秦 超， 李 普， 殷長軍

自從1886年Johns Hopkins醫(yī)學院的Halstead[1]提出原發(fā)腫瘤是通過淋巴系統(tǒng)轉移至局部淋巴結以來，局部淋巴結清掃術被視為外科根治性手術的一部分。淋巴結清掃術在生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤手術治療中的作用也越來越被重視。在睪丸、陰莖惡性腫瘤手術治療中局部淋巴結清掃已被包括在標準術式中，而在前列腺癌以及腎癌的治療中也有很多資料顯示出局部淋巴結清掃的重要性。近來，在浸潤性膀胱癌治療中，盆腔淋巴結清掃的作用備受關注，本文就此作一綜述。

1 歷史

1936年Colston和Leadbetter[2]對98例膀胱癌患者行尸檢，發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移多局限于盆腔內，由此提出了膀胱癌患者手術中切除盆腔淋巴結的必要性。1946年Jewett等[3]在另外一份107例的尸檢報告中證實并發(fā)展了該觀點，提出原發(fā)腫瘤浸潤的深度與淋巴結轉移范圍相關，第一次提出了膀胱腫瘤的Jewett-Marshall分期系統(tǒng)。

1950年，Kerr與Colby[4]第一次提出了行盆腔淋巴結清掃可提高膀胱癌患者的生存率。同年，Leadbetter與Cooper[5]發(fā)表文章報道了他們擴大的盆腔淋巴結清掃手術并定義了清掃的范圍：上至腹主動脈遠端，側面到生殖股神經(jīng)，遠端到旋髂靜脈及閉孔淋巴結。提出擴大盆腔淋巴結清掃有可能提高浸潤性膀胱癌患者的生存率。

2 膀胱淋巴系統(tǒng)的解剖

1950年Leadbetter和Cooper提出，膀胱的淋巴引流是由淋巴管和淋巴腺完成的，共分為6個區(qū)域：(1)膀胱壁內的淋巴管網(wǎng)，包括從黏膜下層到肌層；(2) 膀胱周圍前、側、后方脂肪組織中的淋巴結；(3) 盆腔淋巴干，即由中部淋巴結通向髂內或髂外淋巴結的淋巴管系統(tǒng)；(4) 局部盆腔淋巴結，髂內組、髂外組、骶前淋巴結組；(5) 從局部淋巴結通向髂總淋巴結的淋巴管；(6)髂總淋巴結，這些髂血管周圍淋巴組織被認為是膀胱腫瘤轉移的第二站。

目前認為，絕大部分膀胱癌患者的淋巴結轉移部位位于髂內、髂外和閉孔淋巴結。Smith和Whitmore[6]報道在其研究的134例膀胱癌淋巴結轉移病例中74%發(fā)生閉孔或髂內淋巴結轉移，65%出現(xiàn)髂外淋巴結轉移，20%存在髂總淋巴結轉移。并首次報道了膀胱癌轉移的淋巴系統(tǒng)解剖研究。Leissner等[7]對484例接受根治性膀胱切除術患者的臨床及病理資料進行了研究，并對其中321例患者進行了長期隨訪，結果顯示了相似的淋巴結轉移部位，進一步支持了淋巴結清掃術治療膀胱癌的重要性。

3 淋巴結清掃術的范圍

擴大淋巴結清掃范圍包括有腹主動脈分叉和髂總血管周圍；生殖股神經(jīng)內側；旋髂靜脈、閉孔、髂內、骶前淋巴組織[8]。也有學者提出：清掃范圍上至腸系膜下動脈平面[9]。標準淋巴結清掃的范圍則相對局限：在髂總動脈分叉平面以下，側面和遠端與擴大盆腔淋巴結清掃范圍基本一致，但不包括骶前淋巴結。

4 膀胱癌患者預后與淋巴結清掃術的相關性

影響膀胱癌患者預后的因素包括：原發(fā)腫瘤的范圍與分期，淋巴結清掃的范圍，淋巴結清掃的數(shù)量。此外，淋巴結密度(陽性淋巴結的數(shù)量/清掃的淋巴結數(shù)量)也提供了重要的預后信息。

4.1 原發(fā)腫瘤的范圍與分期

Abdel-Latif等[10]報道行根治性全膀胱切除術后發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的陽性率大約為25%。南加州大學的一項研究表明[11]，1 054例患者中有246例(23%)發(fā)生淋巴結轉移。淋巴轉移發(fā)生率與腫瘤分期相關，淺表膀胱腫瘤(pT0，pTa，pTis，pT1)發(fā)生率為5%；淺肌層腫瘤(pT2a)發(fā)生率為18%；深肌層腫瘤(pT2b)發(fā)生率為27%；侵犯膀胱壁外腫瘤(pT3)發(fā)生率為45%，pT4期腫瘤淋巴結轉移發(fā)生率為45%。另一組更新的研究顯示[12]：在其所研究的根治性全膀胱切除病例中，有35.4%發(fā)生淋巴結轉移，其中pT0、pTa、pTis發(fā)生率為0，pT1發(fā)生率為16.7%，pT2、pT3 及pT4發(fā)生率分別為40%、47%及 48%。

目前，關于膀胱淋巴結轉移的分期標準是：N0 未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，N1 單個轉移淋巴結<2 cm，N2 單個轉移淋巴結2～5 cm或多個轉移，N3轉移淋巴結>5 cm。Vieweg等[13]1999年報道膀胱癌淋巴結轉移患者的無復發(fā)生存率與N分期有關，N1、N2、N3分期患者3年無復發(fā)生存率分別為50.6%、34.5%、0。Herr等[14]2003年報道在淋巴結陽性患者中N分期與患者存活率有相關性。Mills等[15]認為那些局限淋巴結轉移、較小淋巴結轉移、無淋巴結包膜穿孔的患者預后相對較好。因此，目前關于N分期對預后的判斷尚存爭議。

4.2 淋巴結清掃的范圍

4.2.1 清掃腹主動脈分叉以上淋巴結的意義 Leadbetter與Cooper[5]當時認為清掃主動脈分叉以上的淋巴結是困難的，而不應作為全膀胱切除手術的一部分。然而， Stein等[11]與Leissner等[9]分別于2001年和2004年報道：包括腸系膜下動脈以下的擴大淋巴結清掃是安全的，并經(jīng)病理證實從腹主動脈分叉的淋巴結轉移至腸系膜下動脈以下淋巴結的可能性。在淋巴結轉移患者中，16%的患者淋巴結轉移包括了腹主動脈分叉以上的淋巴結。因此，他們強調行擴大盆腔淋巴結清掃的必要性。Vazina等[16]的報道也支持了這一觀點。Poulsen等[17]1998年的報道發(fā)現(xiàn)，腫瘤局限于膀胱內并淋巴結陰性患者接受擴大淋巴結清掃術后5年無復發(fā)生存率為85%，而接受標準淋巴結清掃患者的5年無復發(fā)生存率為64%。Ather等[18]對現(xiàn)有臨床資料的回顧分析，進一步支持了上述觀點，擴大的淋巴結清掃不僅有助于腫瘤的分期及預后判斷，更具有潛在的治療作用，能夠顯著增加患者的生存率。Steven等[19]對由同一位醫(yī)師行根治性膀胱切除及淋巴結清掃的336例做出的回顧性分析顯示，19%患者術后檢測出淋巴結轉移，其中又有34%的陽性淋巴結位于標準淋巴結清掃區(qū)域以外，標準淋巴結清掃將無法發(fā)現(xiàn)這部分轉移的淋巴結。目前，對于腸系膜下動脈和腹主動脈分叉之間的淋巴結清掃術較少使用，但是否有必要仍存在爭議。

4.2.2 是否應行雙側淋巴結清掃 Wishnow等[20]于1987年提出單側膀胱腫瘤是否應行雙側淋巴結清掃。Leissner等[21]發(fā)現(xiàn)局限于一側膀胱壁的膀胱癌發(fā)生雙側轉移的可能性很大。2001年，Mills等[15]對83例接受根治性膀胱切除術后患者淋巴結轉移情況進行研究，發(fā)現(xiàn)有41%的單側膀胱癌患者發(fā)生了對側淋巴結轉移。2004年Abol-Enein等[22]對200例接受擴大淋巴結清掃術患者的研究中發(fā)現(xiàn)，24%的患者有淋巴結轉移，其中39%為雙側淋巴結轉移。所以，行雙側淋巴結清掃是必要的。

4.2.3 是否清掃骶前淋巴結 Stein等[11]的研究發(fā)現(xiàn)在有淋巴結轉移的患者中，轉移到骶前淋巴結的可能性僅為1%～3%，似乎可不行骶前淋巴結清掃。但是很快就有研究得出了相反的結論：Leissner等[21]報道8%的患者淋巴結轉移也包含了骶前淋巴結，因此認為手術中不應忽視；Steven等[19]的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生骶前及髂總淋巴結轉移的患者比例甚至達到了34%，進一步支持手術中應行骶前淋巴結清掃。然而到目前為止，尚無關于骶前淋巴結清掃對患者生存率影響的報道。

4.3 淋巴結清掃的數(shù)量

評估切除淋巴結數(shù)量的影響因素有：清掃的范圍(擴大或標準)，病理醫(yī)師對淋巴結的尋找和評估的勤奮性，送檢病理的標本是整塊或分塊。2006年南加州大學證實分塊的淋巴結送檢后檢出淋巴結的數(shù)量明顯增加。淋巴結清掃的范圍對淋巴結檢出的數(shù)量有很大的影響，Bochner等[23]發(fā)現(xiàn)擴大淋巴結清掃和標準淋巴結清掃相比，可以明顯增加淋巴結的數(shù)量。到底應該切除多少淋巴結才是有效的，到目前為止仍不明確。目前看來擴大淋巴結清掃和分塊送檢淋巴結似乎可以增加淋巴結數(shù)量，并改善患者的預后。

Herr等[24]回顧分析了268例接受全膀胱切除術的膀胱癌患者，其中24例未進行淋巴結清掃，98例進行了閉孔淋巴結清掃，146例進行了標準淋巴結清掃，3組患者5年生存率分別為33%、46%、60%。平均清掃淋巴結數(shù)量為10個，清掃<10個的患者5年生存率明顯低于清掃>10個的患者(44%∶61%)。Leissner等[21]報道了清掃大于16個淋巴結的患者局部復發(fā)、遠處轉移及5年生存率分別為17%、10.5%、35%，而少于16個淋巴結的患者分別為27%、17%、23%。Honma等[25]的回顧性分析顯示，在淋巴結清掃中切除≥13個淋巴結的患者遠期存活率顯著高于切除<13個淋巴結的患者。Noguchi等[26]分析了膀胱癌患者生存率影響因素(年齡、性別、腫瘤大小、數(shù)目、病理類型、pT、切除淋巴結數(shù)目)，發(fā)現(xiàn)其中切除淋巴結數(shù)目對于生存率影響最大，且切除超過20個淋巴結的病例生存率顯著高于未達此標準的病例。目前，關于淋巴結清掃的最小數(shù)量尚無定論。

在一項多中心研究中，來自4個醫(yī)療中心的16位有經(jīng)驗(均至少有10年的膀胱切除手術經(jīng)驗)的泌尿外科醫(yī)生，在3年中進行了1 091例全膀胱切除術。研究提出：外科手術中至少應清掃10～14個淋巴結，一般情況下切緣陽性率應低于10%，腫瘤較大的病例陽性率應低于15%，姑息性手術陽性率應低于20%，擴大比標準淋巴結清掃對于降低切緣陽性率及增加清掃淋巴結數(shù)量有利，并建議行全膀胱切除術時應行擴大淋巴結清掃術[27]。

Herr等[14]于2003年的研究顯示，637例患者接受了根治性全膀胱切除術，其中489例(77%)淋巴結陰性，148例(23%)淋巴結陽性。當淋巴結清掃數(shù)量較多時，兩組患者的生存率均得到提高。Leissner等[21]對447例接受根治性全膀胱切除術患者的研究也得到類似結論。而Koppie等[28]對1 121 例全膀胱手術病例的研究發(fā)現(xiàn)，隨切除淋巴結數(shù)目的增加，存活率也持續(xù)上升。以上研究均沒有得到最佳預后的最小淋巴結切除數(shù)目。

Stein等[29]于2003年報道，淋巴結清掃的數(shù)量與預后沒有明確的統(tǒng)計學意義。Weingartner等[30]在1996年報道，在30例尸檢中盆腔淋巴結平均數(shù)目為22.7(8～56)個，存在明顯的個體差異。另外一個對336例淋巴結清掃的膀胱癌患者的研究顯示平均清掃淋巴結數(shù)目為27(7～78)個，作者同樣將之歸因于個體差異[19]。因此，個體差異可能直接導致清掃的淋巴結數(shù)量不同，而淋巴結清掃數(shù)量與預后的關系有待進一步的確認。

4.4 淋巴結密度(陽性淋巴結數(shù)/清掃淋巴結數(shù))

Stein等[29]研究發(fā)現(xiàn)，當淋巴結密度低于20%時，患者10年無復發(fā)生存率為43%，而高于20%時10年存活率僅17%。Herr等[14]對其所研究患者的5年生存率調查亦支持上述觀點。Kassouf等[31]研究證實淋巴結密度在膀胱癌患者腫瘤特異性生存率的預測上顯著優(yōu)于TNM分期，淋巴結密度對生存率的影響更大。

5 盆腔淋巴結清掃術圍手術期的并發(fā)癥發(fā)生率與病死率

Nathanson等[32]于2003年將46例接受擴大淋巴結清掃術患者與另46例接受標準淋巴結清掃術患者進行比較，發(fā)現(xiàn)擴大淋巴結清掃增加手術時間63 min，但是在圍手術期病死率、并發(fā)癥發(fā)生率、失血量等方面無顯著性差異。Braud等[12]的研究也支持此結論。

綜上所述，根治性全膀胱切除加雙側盆腔淋巴結清掃是治療高分期、浸潤性膀胱腫瘤的標準術式。盡管淋巴結清掃范圍仍沒有明確，但越來越多的文獻資料支持在根治性全膀胱切除術中行擴大淋巴結清掃是有意義的。因為目前引用的臨床資料都是回顧性分析，而非隨機雙盲前瞻性的研究，所以其確切的臨床意義尚不能肯定，有待進一步研究。目前資料顯示，擴大淋巴結清掃必須包括髂總淋巴結，盡可能包括骶前淋巴結。盡管有作者提出更大范圍的淋巴結清掃(包括腸系膜下和腹主動脈分叉之間)的觀點，但目前仍存在很多爭議。淋巴結密度對于那些高危、淋巴結陽性患者的預后可能更具意義。

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