李紹奉

2007年11月20日，注定是一個(gè)被生物學(xué)界記住的特殊日子，來自美國(guó)威斯康星大學(xué)詹姆斯·湯姆森實(shí)驗(yàn)室和日本京都大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究所的2個(gè)獨(dú)立研究小組在這一天分別在美國(guó)《科學(xué)》雜志和《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了論文，宣布已成功地把普通的人體皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為了具備胚胎干細(xì)胞功能的新型“萬能細(xì)胞”。由于這一細(xì)胞實(shí)質(zhì)上就是借助基因工程將一些特殊的基因重新編排進(jìn)人體皮膚細(xì)胞，誘導(dǎo)該細(xì)胞成為類似于胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞，所以又將這些細(xì)胞稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞——簡(jiǎn)稱iPS細(xì)胞。這一被學(xué)界稱為生物科學(xué)“里程碑”的重大突破，有望幫助各國(guó)的科學(xué)家繞過克隆技術(shù)的倫理、道德分爭(zhēng)，為醫(yī)學(xué)應(yīng)用打開大門。

1萬能細(xì)胞的研究歷史

1997年，世界上第一個(gè)從成年細(xì)胞克隆而來的哺乳動(dòng)物多莉羊的誕生展示了卵母細(xì)胞能讓已分化細(xì)胞的“生物鐘”倒轉(zhuǎn)，讓已分化細(xì)胞的細(xì)胞核“返老還童”，令基因組重新回到胚胎狀態(tài)。這讓人類看見了研究萬能細(xì)胞的曙光。

1998年11月，美國(guó)威斯康辛州的科學(xué)家們宣布他們培育出了人體胚胎干細(xì)胞，這種細(xì)胞有潛力在體內(nèi)發(fā)育成任何細(xì)胞類型。胚胎干細(xì)胞的這種多能性為發(fā)育生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究提供了很多可能的應(yīng)用，但也帶來一些問題。因?yàn)樘崛「杉?xì)胞通常會(huì)毀壞胚胎，因此這項(xiàng)研究引發(fā)了生物倫理的激烈討論，包括美國(guó)在內(nèi)的很多國(guó)家都頒布了政治決策限制科學(xué)家對(duì)人體胚胎干細(xì)胞的研究。

2006年，日本研究人員報(bào)告說他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能避開人體胚胎干細(xì)胞實(shí)際與倫理問題的可能方法。他們將4個(gè)基因?qū)朐谂囵B(yǎng)皿中生長(zhǎng)的小鼠尾部細(xì)胞，得到了形態(tài)和功能與胚胎干細(xì)胞極其相似的新細(xì)胞。他們把這些新細(xì)胞稱作誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。2007年，這個(gè)日本研究小組和兩個(gè)美國(guó)研究小組把細(xì)胞再編程技術(shù)應(yīng)用到了人體細(xì)胞上，被選為《科學(xué)》“2007年十大科學(xué)進(jìn)展”第二名。

2008年，科學(xué)家們實(shí)現(xiàn)了一個(gè)長(zhǎng)期尋求的細(xì)胞“煉金術(shù)”壯舉。他們從不同疾病的患者身上提取皮膚細(xì)胞，將其再編程為干細(xì)胞。改造后的干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室里生長(zhǎng)并分裂，為研究人員研究構(gòu)成疾病基礎(chǔ)的細(xì)胞過程提供了新工具。

2008年，研究人員在細(xì)胞再編程方面取得了又一個(gè)里程碑式的進(jìn)展。在用活鼠做的一項(xiàng)研究中，他們讓細(xì)胞直接從一種成熟細(xì)胞變成另一種，打破了細(xì)胞單向發(fā)育的規(guī)則。調(diào)整細(xì)胞使其具有新身份的上述進(jìn)展和其他一些進(jìn)展，把細(xì)胞再編程這個(gè)現(xiàn)在蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域推到了《科學(xué)》“2008年十大科學(xué)進(jìn)展”之首。

2新型“萬能細(xì)胞”的構(gòu)建

2，1提取受體細(xì)胞

由于受到不能使用胚胎干細(xì)胞的限制，所以必須從存在的個(gè)體身上獲取普通的體細(xì)胞，所不同的是，詹姆斯·湯姆森實(shí)驗(yàn)室的“纖維原細(xì)胞”來自一名新生兒的陰莖包皮，而由京都大學(xué)教授山中伸彌領(lǐng)導(dǎo)的研究小組則是從一名36歲女性的臉部提取的細(xì)胞。

2，2獲取特定基因

生物的性狀歸根結(jié)底是由基因控制的，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)引起胚胎干細(xì)胞的特性主要是由四種基因決定，不同的是美國(guó)研究人員選擇OCT4、NANOG、SOX2、LIN28基因組合，而日本研究人員選擇OCT3／4、SOX2、C-MYC、KLF4這四種基因。

2，3利用運(yùn)載體將特定基因?qū)胧荏w細(xì)胞

目前所使用的運(yùn)載體還主要是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒。利用這種病毒的特性，可以最終將這四種基因成功導(dǎo)入受體細(xì)胞并且讓其得到表達(dá)，這樣受體細(xì)胞就能夠恢復(fù)到原有胚胎于細(xì)胞的特性，就是所謂的新型“萬能細(xì)胞”，如圖1所示。

3新型“萬能細(xì)胞”的誕生的意義

原始的“萬能細(xì)胞”主要是指胚胎干細(xì)胞，如果與克隆技術(shù)相結(jié)合，胚胎干細(xì)胞便可發(fā)展成遺傳特征與病人完全吻合的細(xì)胞、組織或器官。以前器官移植治療方法中經(jīng)常出現(xiàn)的排異反應(yīng)問題因此得到了徹底解決，血細(xì)胞、腦細(xì)胞、骨骼和內(nèi)臟等都將可以更換，白血病、帕金森氏癥、心臟病等頑疾也有望得到有效的治療與治愈。

但是胚胎干細(xì)胞研究不僅難度極大，而且面臨著太多倫理、法律等方面的爭(zhēng)議。因?yàn)橐恢币詠恚绻胍@得人類胚胎干細(xì)胞，就必須損壞人類胚胎，這一點(diǎn)頗受非議。美國(guó)總統(tǒng)布什曾兩度否決了放寬聯(lián)邦政府資助胚胎干細(xì)胞研究的法案，認(rèn)為美國(guó)納稅人的錢不能用于“故意摧毀人類胚胎”。

而這次人體皮膚細(xì)胞“直接改造”技術(shù)不僅能培育出與胚胎干細(xì)胞功能相似的新型“萬能細(xì)胞”，同時(shí)繞過屏障，跨越了倫理障礙，其高效、便利，也為進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)應(yīng)用打開了大門。致力于人體胚胎克隆技術(shù)研究的美國(guó)細(xì)胞高級(jí)技術(shù)研究所首席科學(xué)家羅伯特·蘭扎也不惜溢美之辭：“這項(xiàng)研究是一個(gè)了不起的科學(xué)里程碑。從生物學(xué)意義上講，相當(dāng)于萊特兄弟制造的首架飛機(jī)。”因此美國(guó)白宮在這一壯舉被報(bào)道后對(duì)美日科學(xué)家的這一新成果表示歡迎，認(rèn)為這才是干細(xì)胞研究的“正道”。

4潛在的風(fēng)險(xiǎn)

4，1副作用風(fēng)險(xiǎn)

這項(xiàng)技術(shù)尚不能完全取代胚胎細(xì)胞克隆技術(shù)，因?yàn)楝F(xiàn)階段的實(shí)驗(yàn)方式存在潛在副作用。美日研究小組利用逆轉(zhuǎn)錄病毒“改造”皮膚細(xì)胞，這種病毒可能使基因產(chǎn)生變異，引發(fā)腫瘤等副作用。因此，在評(píng)估和克服這一潛在風(fēng)險(xiǎn)前，“萬能細(xì)胞”還不能用于器官移植等臨床應(yīng)用。不過在2008年3月1日的《自然》雜志中披露：英國(guó)愛丁堡大學(xué)教授木尾圭介等組成的研究小組及加拿大的研究小組，首度研發(fā)出不使用病毒研制的人類萬能細(xì)胞，使科學(xué)家距離制造更安全的干細(xì)胞又近了一步。

4，2倫理風(fēng)險(xiǎn)

盡管不像人體胚胎細(xì)胞克隆技術(shù)那樣容易引發(fā)爭(zhēng)議，但是倫理風(fēng)險(xiǎn)一直存在。山中伸彌說，應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)，或許能通過皮膚細(xì)胞制造精子和卵子，這能幫助那些有生育問題的患者，“但為避免濫用，有必要在制造和利用人體萬能細(xì)胞方面作出適當(dāng)規(guī)范”。

5結(jié)語

毫無疑問，利用體細(xì)胞培育出新型的“萬能細(xì)胞”是人類在克隆技術(shù)和胚胎干細(xì)胞的研究領(lǐng)域是一個(gè)里程碑，為生物醫(yī)學(xué)研究開辟了新的方向。但是這種技術(shù)手段的利用尚處在初始階段，可能這些仿制的“胚胎干細(xì)胞”還不能完全與胚胎干細(xì)胞等同，還需要深入研究，以比較它們和真正的胚胎干細(xì)胞在臨床應(yīng)用等方面是否有顯著差異。所以現(xiàn)在就停止人類胚胎于細(xì)胞研究還為時(shí)過早，而且“iPS細(xì)胞”離實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路。