賈林 尚鴛鴛

·論著·

抗抑郁藥米氮平對吉西他濱治療胰腺癌模型的輔助作用

賈林 尚鴛鴛

目的探討抗抑郁藥米氮平對吉西他濱治療的胰腺癌移植瘤裸鼠進食量、體重和腫瘤生長的影響。方法24只胰腺癌裸鼠皮下移植瘤模型隨機分為對照組、吉西他濱組(術后第1、4、7、10天腹腔注射吉西他濱100 mg/kg體重)和聯(lián)用組(吉西他濱組+米氮平10 mg·kg-1·d-1灌胃，持續(xù)21 d)，每組8只。術后21 d處死裸鼠，比較3組動物體重、進食量、腫瘤體積的變化。結果吉西他濱組具有顯著的抗腫瘤生長作用，但存在顯著的胃納減少和體重降低等不良反應。術后第21天，聯(lián)用組和吉西他濱組胰腺癌移植瘤體積無明顯差異，抑瘤率分別為69.13%和71.60%(Pgt;0.05)；聯(lián)用組進食量(3.12±0.11)g、體重(14.68±0.42)g，稍高于吉西他濱組的(2.96±0.14)g和(14.38±0.61)g(P值均gt;0.05)，但顯著低于對照組的(4.65±0.13)g和(17.46±0.52)g(P值均lt;0.05)。結論吉西他濱化療具有顯著的抗胰腺癌作用，米氮平雖無顯著增效作用，但可在一定程度上減輕大劑量吉西他濱化療的不良反應。

胰腺腫瘤； 抗抑郁藥； 藥物療法，聯(lián)合； 米氮平； 吉西他濱

吉西他濱(gemcitabine)已被證實能顯著延長胰腺癌患者生存期和提高臨床受益率，但也可導致疲倦乏力、惡心嘔吐、食欲下降、體重降低、營養(yǎng)不良和血液系統(tǒng)毒性反應等不良反應。我們前期研究顯示，胰腺癌相關抑郁伴發(fā)率為78.0%，化療患者的抑郁癥更高達92.3%，嚴重影響患者的生存質量[1]；米氮平(去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑，NaSSA)可顯著改善實驗性胰腺癌動物的進食量、增加體重和改善營養(yǎng)狀況以及生物學行為[2]。在此基礎上，本文進一步研究米氮平對吉西他濱治療實驗性胰腺癌動物的進食量、體重和腫瘤生長的影響，旨在初步探討米氮平對吉西他濱化療的輔助作用。

材料與方法

一、實驗動物、細胞株和藥物

24只裸鼠BALB/C nu-nu，4～6周齡，16～20 g，SPF級，廣州中醫(yī)藥大學動物中心提供，在中山大學動物實驗中心飼養(yǎng)和實驗。米氮平(mirtazapine)由荷蘭歐加農公司提供，吉西他濱購于美國禮來公司，高轉移人胰腺癌細胞株SW1990從美國引進。

二、胰腺癌皮下移植瘤動物模型建立與分組

先將0.2 ml的SW1990細胞懸液(2～3×106/ml)接種于裸小鼠右側近前腋的背部皮下，待長至1 cm3時，取出并剪成1 mm3的均勻組織塊，轉種于24只裸鼠右側頸背部皮下，隨機分為對照組、吉西他濱組和吉西他濱+米氮平(聯(lián)用)組，每組8只。

聯(lián)用組于制模后第1天開始以米氮平10 mg·kg-1·d-1灌胃，每天1次，持續(xù)21 d；吉西他濱組和對照組以等量生理鹽水灌胃。聯(lián)用組和吉西他濱組在制模后第1、4、7、10天分別腹腔注射吉西他濱100 mg/kg體重；對照組同時點腹腔注射等量生理鹽水。術后第21天頸椎脫位處死裸鼠，取出瘤體。

三、觀察指標

記錄實驗前及制模后每周1次的日均進食量和體重；每隔2 d用游標卡尺測量腫瘤的最大長徑A和最小短徑B，按V=0.5×A×B2計算體積及瘤重；處死動物去瘤后稱鼠重及瘤重。抑瘤率=[1-(治療組平均瘤重/對照組平均瘤重)]×100%。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、胰腺癌移植瘤體積和瘤重的變化

對照組腫瘤體積隨實驗時間延長迅速增大，吉西他濱組和聯(lián)用組的移植瘤體積增長緩慢。從第3天開始，吉西他濱組和聯(lián)用組腫瘤體積顯著小于對照組(Plt;0.01)，但吉西他濱組和聯(lián)用組的腫瘤體積在各時間段均無明顯差異(Pgt;0.05，表1)。

實驗結束時對照組的瘤重為(0.81±0.15)g，顯著高于吉西他濱組的(0.23±0.08)g和聯(lián)用組(0.25±0.06)g(Plt;0.05)；吉西他濱組和聯(lián)用組的瘤重無顯著性差異；抑瘤率(71.60%對69.13%)也無顯著性差異(Pgt;0.05)。

二、荷瘤裸鼠日均進食量的變化

吉西他濱組大鼠1周后進食量明顯下降，聯(lián)用組進食量稍高于吉西他濱組，但兩組無顯著差異(Pgt;0.05)。兩組較對照組均顯著下降(Plt;0.01,表2)。

三、荷瘤裸鼠體重的變化

吉西他濱組大鼠體重1周后顯著下降，聯(lián)用組的體重下降速度稍慢，兩組之間無明顯差異(Pgt;0.05)，但均明顯低于對照組(Plt;0.05，表2)。

表1 各組裸鼠移植瘤體積的比較

注：與對照組比較，aPlt;0.01

表2 各組裸鼠日均進食量的變化

注：與對照組比較，aPlt;0.01

表3 各組裸鼠體重的變化

注：與對照組比較，aPlt;0.01

討 論

幾乎所有癌癥患者的發(fā)病都涉及抑郁等心理因素，抑郁癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關，胰腺癌相關抑郁癥發(fā)生率更高達78.0%[1]。多數(shù)胰腺癌患者初診時已處于中晚期，多有納差、食欲下降、體重減輕等營養(yǎng)不良癥狀，甚至腫瘤相關惡液質；伴發(fā)抑郁可加重機體神經(jīng)內分泌的紊亂和食欲下降，加上化療又可引起化療相關嘔吐和納差等不良反應，進一步惡化患者的營養(yǎng)狀況和降低生存質量。因此被列為晚期胰腺癌的常見癥狀和主要姑息治療目標[3]，采用抗抑郁藥治療晚期癌癥相關抑郁及其嘔吐和營養(yǎng)不良并發(fā)癥于近年成為研究熱點。

Kim等[4]和Kast等[5]學者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，米氮平起效相對快，除能顯著改善患者抑郁癥狀、疼痛和睡眠障礙外，尚具有明顯的止吐、促進食欲和增加體重作用，并有助于緩解化療引起的惡心、嘔吐、食欲下降等并發(fā)癥，增強患者對腫瘤治療的耐受力和改善生存質量，尤其適用于消瘦、營養(yǎng)狀況較差的伴發(fā)抑郁患者的治療[6-7]。但Cankurtaran等[8]的研究結果持不同意見，認為米氮平確能顯著改善癌癥患者的失眠和抑郁焦慮情緒，但無助于改善患者疼痛、嘔吐和食欲不振等癥狀。

迄今為止，吉西他濱仍作為晚期胰腺癌化療的“金標準”和一線化療方案而廣泛應用于臨床，但尚未見抗抑郁藥干預吉西他濱化療不良反應的臨床和實驗研究報告。2008年，我們的實驗研究結果顯示，米氮平能明顯增加胰腺癌移植瘤動物的進食量和緩解荷瘤鼠體重下降的速度，顯著改善生物學行為、營養(yǎng)狀況和生存質量，有助于提高對胰腺癌放化療的耐受力，顯著優(yōu)于氟西汀(5-羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥，SSRIs)[2]。在此基礎上，本研究進一步發(fā)現(xiàn)吉西他濱大劑量化療具有顯著抗胰腺癌生長作用，但裸鼠均出現(xiàn)不同程度的脫水和腹瀉，進食和體重明顯下降；米氮平雖無顯著的抗腫瘤增效作用，但可在一定程度上減緩吉西他濱引起的動物進食量減少和體重下降的趨勢，對胰腺癌化療具有一定的輔助治療價值。而這種受益作用未獲統(tǒng)計學差異，估計與吉西他濱使用劑量過大(體內最大耐受量100 mg/kg體重)引起裸鼠全身不良反應及消化道功能嚴重紊亂有關。至于米氮平對吉西他濱化療引起的嘔吐、食欲下降、體重減輕等不良反應的確切作用及其臨床應用前景，尚需多劑量吉西他濱的實驗研究以及大樣本、多中心的臨床試驗進一步驗證。

[1] 賈林，尚鴛鴛，江舒曼，等.胰腺癌患者抑郁癥狀與生存質量的關系.中華醫(yī)學雜志，2009，89：1847-1849.

[2] Jia L,Shang YY,Li YY.Effect of antidepressants on body weight,ethology and tumor growth of human pancreatic carcinoma xenografts in nude mice.World J Gastroenterol,2008,14:4377-4382.

[3] Fazal S，Saif MW．Supportive and palliative care of pancreatic Cancer．JOP，2007，8：240-253.

[4] Kim SW,Shin IS,Kim JM,et al.Effectiveness of mirtazapine for nausea and insomnia in cancer patients with depression.Psychiatry Clin Neurosci,2008，62：75-83.

[5] Kast RE,Foley KF.Cancer chemotherapy and cachexia:mirtazapine and olanzapine are 5-HT3 antagonists with good antinausea effects. Eur J Cancer Care (Engl),2007,16: 351-354.

[6] Mattox TW.Treatment of unintentional weight loss in patients with cancer.Nutr Clin Pract，2005，20：400-410.

[7] Kast RE.Mirtazapine may be useful in treating nausea and insomnia of cancer chemotherapy.Support Care Cancer，2001，9：469-470.

[8] Cankurtaran ES，Ozalp E，Soygur H，et al.Mirtazapine improves sleep and lowers anxiety and depression in cancer patients:superiority over imipramine.Support Care Cancer，2008，16：1291-1298.

2009-09-08)

(本文編輯：屠振興)

AdjunctiveeffectsofMirtazapineinnudemicewithpancreaticcancerxenograftstreatedwithGemcitabine

JIALin，SHANGYuan-Yuan.

DepartmentofDigestiveDiseases,FirstPeople′sMunicipalHospitalofGuangzhou,GuangzhouMedicalCollege,Guangzhou510180,China

JIALin,Email:jialin@medmail.com.cn

ObjectiveTo investigate the effects of mirtazapine in combination with gemcitabine on food intake, body weight and tumor growth of human pancreatic carcinoma xenografts in nude mice.Methods24 subcutaneous pancreatic cancer xenograft nude mice were randomly divided into control group, gemcitabine group (receiving 100 mg/kg gemcitabine i.p. on days 1, 4, 7 and 10 after operation) and combination group (gemcitabine as above and mirtazapine, 10 mg·kg-1·d-1, orally feeding for 21 days), with 8 mice in each group. All mice were sacrificed at day 21. Food intake, body weight and tumor size were compared among three groups.ResultsGemcitabine group showed significant anti-tumor effects, but adverse effects such as decreasing food intake and body weight was also noted. On days 21, there was no significant difference in tumor size between combination group and gemcitabine group. The tumor inhibition rates of the two groups were 69.13% and 71.60% respectively (Pgt;0.05). The food intake of mice and body weight [(3.12±0.11)g and (14.68±0.42)g] in combination group were slightly greater than these of gemcitabine group[(2.96±0.14)g and (14.38±0.61)g,Pgt;0.05], but these parameters were significantly lower than those of control group [(4.65±0.13)g and (17.46±0.52)g,Plt;0.05].ConclusionsGemcitabine chemotherapy showed significant anti-tumor effects. Mirtazapine cannot significantly enhance the anti-tumor effect of gemcitabine. However, mirtazapine could alleviate adverse events of gemcitabine to some extent.

Pancreatic neoplasms; Antidepressive agents; Drug therapy, combination; Mirtazapine; Gemcitabine

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.06.006

2006年廣東省社會發(fā)展領域科技計劃項目(63082)

510180 廣州，廣州醫(yī)學院附屬廣州市第一人民醫(yī)院消化內科

賈林，Email：jialin@medmail.com.cn