肖勇輝

[摘要] 目的 研究氟康唑治療新型隱球菌性腦膜炎的療效。方法 9例都給予氟康唑400 mg靜脈滴注,1次/d;其中1例53 d后改為200 mg口服1次/d;另2例120 d后改為200 mg口服1次/d,5例給氟康唑200 mg靜脈滴注,1次/d。 結(jié)果 9例隱球菌腦莫炎患者應(yīng)用氟康唑治療,除1例死亡,其余8例都取得良好效果,無(wú)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 結(jié)論 兩性霉素B是系統(tǒng)性抗真菌治療的金標(biāo)準(zhǔn),對(duì)隱球菌腦膜炎首選,但由于肝、腎毒性大,很多患者不能耐受;氟康唑作為補(bǔ)救治療首選方案,早期足量長(zhǎng)療程應(yīng)用氟康唑可以用于治療絕大多數(shù)新型隱球菌腦膜炎患者。

[關(guān)鍵詞] 隱球菌; 腦膜炎;氟康唑;兩性霉素B

隱球菌性腦膜炎是一種嚴(yán)重危害人類健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,由于早期診斷比較困難,晚期又缺乏強(qiáng)有力的藥物治療,死亡率很高。新型抗真菌類藥物氟康唑由于毒副作用小、吸收完全、血腦透過(guò)率高,因而被日益廣泛用于防治新型隱球菌性腦膜炎。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)報(bào)道較少,因此對(duì)于氟康唑在新型隱球菌性腦膜炎治療中的用法、用量、療程、療效尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。筆者對(duì)1997年1月至2007年12月10年間確診為隱球菌性腦膜炎的9例患者進(jìn)行總結(jié),以期為提高對(duì)該病的診治水平、改善患者的預(yù)后提供一定的幫助。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

2005年1月至2008年12月這3年間,本院共確診隱球菌性腦膜炎9例,其中男6例,女3例,男女之比2C∶C1;年齡21～72歲,入院時(shí)發(fā)病最短12 d,最長(zhǎng)4個(gè)多月,平均42 d,在我院從入院到確診所需時(shí)間7 d～14周,平均2周。這9例患者中,6例均是惡性腫瘤手術(shù)切除及化療、化療患者,2例大劑量糖皮質(zhì)激素治療后,1例有接觸鴿子史者。這些病例的臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)者為發(fā)熱,體溫在37.2～41.5℃,不規(guī)則熱。腦脊液檢查:①常規(guī):9例均有壓力增高,最高 >500 mm H2O,平均260 mm H2O,> 300 mmH2O者3例;外觀多為無(wú)色透明,微黃稍混濁者3例;白細(xì)胞計(jì)數(shù)2～890/μl,平均(102.48±56.23)μl,分類以單核為主者7例(0.6～1.0);②生化檢查:糖定量0.10～0.72 g/L,平均0.30 g/L,明顯低于血糖的60%者6例;蛋白定量0.23～6.51 g/L,平均1.65 g/L,只有2例蛋白增高不明顯;氯化物定量95～128 mmol/L,平均113.5 mmol/L,9例患者均降低;③新型隱球菌檢查:涂片墨汁染色陽(yáng)性者5例(5/9,55.56%)。影像學(xué)檢查:有9例患者行頭顱CT或MRI檢查,有腦室擴(kuò)張者6例,3例未見(jiàn)明顯異常。

1.2 治療方法 9例都給予氟康唑(大連輝瑞制藥)400 mg靜脈滴注,1次/d;3例顱內(nèi)壓> 300 mm H2O患者1次/d腰穿放腦脊液、脫水治療,直至顱內(nèi)壓<300 mmH2O。9例患者中1例靜注氟康唑53 d后改為200 mg口服1次/d,另2例120 d后改為200 mg口服1次/d,其余5例給氟康唑200 mg靜脈滴注,1次/d。對(duì)于頭顱CT或MRI有明顯擴(kuò)張的6例患者,均給予常規(guī)甘露醇脫水。9例中用藥時(shí)間最短9周,最長(zhǎng)2年多,平均130 d。

1.3 療效觀察 于治療前及用藥后每周或2~4周動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液生化、常規(guī)、涂片、培養(yǎng),10周內(nèi)總結(jié)患者整體療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)真菌學(xué)療效,根據(jù)真菌清除情況分為①真菌清除:真菌涂片和培養(yǎng)陰性;②真菌部分清除:真菌培養(yǎng)陰性,但涂片仍維持陽(yáng)性;③真菌未清除:真菌涂片、培養(yǎng)均陽(yáng)性;④真菌再感染:真菌涂片、培養(yǎng)連續(xù)3次均陰性后,再次出現(xiàn)培養(yǎng)陽(yáng)性;(2)臨床治愈停藥指征:臨床癥狀好轉(zhuǎn),無(wú)頭痛、發(fā)熱癥狀,腦脊液壓力在正常范圍;生化及常規(guī)正常;2次腦脊液未找到隱球菌,腦脊液培養(yǎng)陰性。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察患者在治療期間出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。不良反應(yīng)按照其與藥物的關(guān)系判斷為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)。前三者視為試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng),據(jù)此計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

9例中1例因病情嚴(yán)重,治療第12天腦疝死亡,其余8例治療后體溫恢復(fù)正常,頭痛消失,腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng),細(xì)胞數(shù)明顯改善,真菌培養(yǎng)陰性。經(jīng)真菌學(xué)療效評(píng)定:5例為真菌清除,3例為真菌部份清除。8例病例中,2例在治療過(guò)程中出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)輕度升高,ALT波動(dòng)在56～76 U/L,應(yīng)用還原型谷胱甘肽保肝治療后,肝功能好轉(zhuǎn)。1例患者在治療結(jié)束后出現(xiàn)低血鉀癥,經(jīng)補(bǔ)鉀后恢復(fù)正常。

3 討論

氟康唑?qū)偃蚩拐婢?該類藥物作用的主要靶酶是14a去甲基酶(14DM),利用三唑環(huán)上的第三位或第四位上氮原子鑲嵌在該酶的細(xì)胞色素P450蛋白的鐵原子上,抑制14DM的崔化活性,使羊毛甾醇不能轉(zhuǎn)化成14去甲基羊毛甾醇,進(jìn)而阻止麥角甾醇合成,使真菌的細(xì)胞膜合成受阻,導(dǎo)致真菌細(xì)胞破裂死亡。氟康唑抗菌譜廣,對(duì)念珠菌、新型隱球菌都有效,安全性相對(duì)好[1]。氟康唑是唯一水溶性抗真菌藥,能較好地透過(guò)血腦屏障,腦脊液中的濃度高達(dá)血漿濃度的80%。

目前臨床用于治療隱球球腦膜炎的藥物主要有三類:多烯類抗菌藥包括兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體;三唑類及其衍生物,包括氟康唑、伊曲康唑;丙烯類氟胞嘧啶。兩性霉素B是系統(tǒng)性抗真菌治療的金標(biāo)準(zhǔn),大部分主張聯(lián)合用藥。黃良彬等[2]對(duì)32例隱球菌性腦膜炎臨床分析,總結(jié)兩性霉素B+氟胞嘧啶療效最好。劉正印等[3]對(duì)26例隱球菌性腦膜炎26例臨床分析也確認(rèn)治療首選兩性霉素B+氟胞嘧啶的結(jié)論。但是兩性霉素B對(duì)肝、腎毒副作用大,許多患者不能耐受治療,尤其是長(zhǎng)期治療,肝、腎、心臟功能損害嚴(yán)重。國(guó)外有報(bào)導(dǎo)隱球菌腦膜炎的患者靜脈注射兩性霉素B脂質(zhì)體后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、呼吸窘迫、呼吸衰竭,尸檢發(fā)現(xiàn)心、肺、腎和腦脂肪栓塞[4]。氟康唑毒副作用小、腦脊液中濃度高,因此首選為兩性霉素B補(bǔ)救治療方案。Saag等主持的多中心隨機(jī)研究比較兩性霉素B單獨(dú)或聯(lián)合氟胞嘧啶與單用氟康唑治療10周的結(jié)果,兩組治療成功率無(wú)顯著差異,認(rèn)為可作為兩性霉素B的有效替代治療[5]。由于隱球菌感染治療時(shí)間長(zhǎng),隨著抗真菌藥應(yīng)用增加,耐藥現(xiàn)象也隨之增多,有報(bào)道氟康唑藥物敏感性下降[6]。目前處于研發(fā)階段的三唑類沙康唑(Saperconazole)、SCH39304(SM8668)、SDZ89485,均可用于深部真菌感染,能否替代現(xiàn)有抗真菌藥,為隱球菌性感染治療帶來(lái)生機(jī),值得期待。

參考文獻(xiàn)

[1] 李家泰.臨床藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社:11011105.

[2] 黃良彬,張志堅(jiān),慕容慎行,等.32例隱球菌性腦膜炎臨床分析.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2002,15(6):371372.

[3] 劉正印,王愛(ài)霞,李大生,等.隱球菌性腦膜炎26例臨床分析.中華內(nèi)科雜志,2002,8(41):541543.

[4] Tolentin LF,Tsaisf,Witt MD,et al Fatal Fat Embolism.FollowingAmphotericin B Lipid Complex Intection.Exp Mol pathol(S00144800),2004,77(3):246248.

[5] Saag MS,Cloud GA,Graybill JR,et al A Comparison of itraconazole versas fluconazole as maintenance therapy for AIDSassociated cryptococealmeningitis clin Infect Dis,1999,28(2):291296.

[6] Sar B,Monchyd,Vann M,et al.Incerasing in Vitro Resistance to Fluconazole in Cryptococcus Neoformans.Cambodian Isolates:April 2000 to March 2002.J.Anlimicrob Chemother(S0305~7453),2004,54(2):563565.