孫紅花

【關(guān)鍵詞】 肺癌;生物治療;現(xiàn)狀;研究進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R734.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 B【文章編號(hào)】 1007-8517(2009)24-0100-01

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,目前治療是以手術(shù)、化療、放療為主,聯(lián)合生物治療、中醫(yī)中藥治療等的綜合治療模式,但隨著腫瘤分子生物學(xué)、免疫學(xué)以及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,肺癌生物治療不斷被賦予新的內(nèi)容,治療方法逐漸擴(kuò)展到基因治療、免疫治療以及近年來(lái)興起的分子靶向治療[1],為肺癌治療開(kāi)辟了更為廣闊的前景。本文就肺癌生物治療的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展綜述如下。

1 肺癌生物治療現(xiàn)狀

生物治療的原理是通過(guò)為腫瘤患者補(bǔ)充具有殺死、抑制腫瘤能力的免疫細(xì)胞和能力,調(diào)節(jié)患者自身免疫功能,達(dá)到控制和清除腫瘤細(xì)胞的目的,主要包括細(xì)胞因子技術(shù)、基因治療技術(shù)、腫瘤疫苗技術(shù)、免疫活性細(xì)胞繼承性輸注技術(shù)、單克隆抗體及其耦聯(lián)物技術(shù)等[2],彼此之間并沒(méi)有明確的界限,它們的出現(xiàn)標(biāo)志著腫瘤生物治療體系的基本形成,雖然途徑與方法各異,但目的都是通過(guò)最大限度的利用人體自身所具有的抗腫瘤能力來(lái)治療惡性腫瘤。生物治療有自己獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn),毒副反應(yīng)較低.僅在高劑量時(shí)有低血壓、發(fā)熱皮疹、抗原抗體反應(yīng)等,發(fā)生率較低[3],臨床上治療肺癌應(yīng)用最多的為細(xì)胞因子,免疫調(diào)節(jié)劑、基因治療和分子靶向治療藥物也已應(yīng)用于臨床,過(guò)繼免疫細(xì)胞中淋巴活化殺傷細(xì)胞(LAK)已見(jiàn)報(bào)告,為今后生物治療的發(fā)展研究提供了豐富的內(nèi)容。

2 肺癌生物治療研究進(jìn)展

2.1 分子靶向治療腫瘤分子靶向治療是利用分子靶向藥物特異性,以腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞中所具有的特異性分子為靶點(diǎn),阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能,或選擇性從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為,從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)甚至腫瘤消退的目的[4]。其中以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和腫瘤血管生成作為靶點(diǎn)的藥物占60%,以表皮生長(zhǎng)因子受體作為靶點(diǎn)的治療藥物包括吉非替尼、埃羅替尼、西妥昔單抗等,以腫瘤血管生成作為靶點(diǎn)的治療藥物包括貝伐單抗、ZD647、內(nèi)皮抑素、基質(zhì)金屬蛋白酶等,其它靶向治療藥物如基質(zhì)金屬蛋白激酶(MMPs)抑制劑、血管生成因子抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)化酶抑制劑(FTIs)、環(huán)氧化酶抑制劑、組氨酸脫乙酰化酶抑制劑等分子靶向性藥物正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗(yàn)研究中[5]。

2.2 細(xì)胞因子治療 常用于肺癌的細(xì)胞因子有干擾素(IFN)、白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、紅細(xì)胞生成素(EPO)和集落刺激因子(CSF)等。細(xì)胞因子的應(yīng)用是目前最成熟的生物治療方法,尤其是IFN和IL,目前已經(jīng)在肺癌治療中應(yīng)用非常成熟,CSF、TNF、EPO等也逐漸被廣泛應(yīng)用,在腫瘤的治療中起到了重要作用。IFN是最早發(fā)現(xiàn)具有抗癌效應(yīng)的細(xì)胞因子,早在1980年第一次用于小細(xì)胞肺癌(SCLC)的實(shí)驗(yàn)中就顯示出了良好的前景。IL一24是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新白介素,利用腺病毒轉(zhuǎn)染的方法發(fā)現(xiàn)其可以抑制肺癌細(xì)胞的增殖并可以增強(qiáng)肺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。CSF及EPO的應(yīng)用對(duì)于克服骨髓抑制、預(yù)防傳統(tǒng)放化療所產(chǎn)生的白細(xì)胞下降及紅細(xì)胞減少無(wú)疑起到了保駕護(hù)航的作用,為提高放化療藥物的使用劑量從而達(dá)到更好的治療效果起到了關(guān)鍵作用[6]。

2.3 免疫治療 主要包括腫瘤疫苗、過(guò)繼性免疫治療及補(bǔ)充細(xì)胞因子,其中發(fā)展最快的是腫瘤疫苗。目前應(yīng)用的肺癌疫苗有腫瘤細(xì)胞疫苗、胚胎抗原疫苗、病毒疫苗、癌基因產(chǎn)物疫苗、人工合成多肽疫苗、抗獨(dú)特型疫苗和樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗等,樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗能形成強(qiáng)有力的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答,有效地清除血源性播散的肺癌細(xì)胞,發(fā)展最為矚目[7],Ueda等應(yīng)用CEA652體外沖擊致敏樹(shù)突細(xì)胞,治療CEA陽(yáng)性的肺腺癌患者,發(fā)現(xiàn)治療后患者病情穩(wěn)定,血清中CEA水平明顯降低。受到重視的還有第3代疫苗:核酸疫苗,包括DNA疫苗和RNA疫苗, DNA疫苗在體內(nèi)可持續(xù)高表達(dá)相應(yīng)抗原,被樹(shù)突細(xì)胞攝取并致敏后,激發(fā)高效的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng),是最有潛力的腫瘤疫苗發(fā)展方向。

2.4 基因治療

2.4.1p53基因治療 在基因治療研究中,以腺病毒轉(zhuǎn)染抑癌基因p53的表達(dá)研究較為成功。國(guó)外對(duì)重組腺病毒介導(dǎo)的p53基因治療NSCLC的臨床研究已基本完成,結(jié)果顯示腺病毒p53注射液在NSCLC中有抗瘤活性。一項(xiàng)研究中,對(duì)12例氣道阻塞且無(wú)法手術(shù)的肺癌患者瘤內(nèi)注射重組腺病毒p53注射液106—1011pfu,28天重復(fù)一次,其中6例患者癥狀得到緩解。然而也有研究者將重組腺病毒p53注射液聯(lián)合化療治療NSClC,發(fā)現(xiàn)兩組療效和生存期無(wú)顯著差異。

2.4.2 殺傷基因?qū)⒕哂袣饔玫幕蚱螌?dǎo)入細(xì)胞復(fù)制的DNA序列中,從而打斷細(xì)胞基因的連續(xù)性,抑制基因的過(guò)量表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的增殖。自殺基因和凋亡基因通過(guò)引發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。TK基因-GCV系統(tǒng)是最有希望在臨床上用于腫瘤基因治療的方法之一,在肺癌基因治療中具有顯著作用。

2.4.3 RNAi技術(shù) 在針對(duì)腫瘤的基因治療策略中,RNAi技術(shù)以其自身的諸多優(yōu)勢(shì),在不影響正常基因功能的前提下,可以針對(duì)在細(xì)胞癌變過(guò)程中發(fā)揮重要作用的原癌基因、抑癌基因、凋亡相關(guān)基因、血管生成因子及其受體以及部分關(guān)鍵酶等,抑制突變基因表達(dá)或基因的過(guò)量表達(dá)。如Zhang等用HER-1 siRNA抑制了肺癌細(xì)胞A549的EGFR的表達(dá),使肺癌細(xì)胞比對(duì)照組細(xì)胞數(shù)減少了85%,EGFR蛋白表達(dá)下降了70%以上,對(duì)順鉑的敏感性增加了4倍。

3 展望

作為一種新的治療模式,生物治療目前還存在很多問(wèn)題,如各種治療藥物的有效性、安全性還有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià),是否有必要采用特異性檢測(cè)手段篩選分子靶向藥物的適應(yīng)人群來(lái)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥,及建立這類(lèi)藥物與手術(shù)、放化療之間的最佳聯(lián)合方案還需不斷摸索。但我們深信在不久的將來(lái),隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)特性和行為了解的不斷加深、分子藥物研究的不斷發(fā)展,將會(huì)出現(xiàn)一批新型的低毒、高效靶向治療藥物,為肺癌乃至其他所有腫瘤患者帶來(lái)福音。

參考文獻(xiàn)

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