冷亞飛 田 霞

【摘要】 本文首先闡述了應(yīng)激反應(yīng)與肝臟疾病的關(guān)系,并通過實(shí)驗(yàn)闡明應(yīng)激反應(yīng)對(duì)于腦功能和肝臟功能的影響之間的關(guān)系以及應(yīng)激對(duì)于肝臟功能影響的分子機(jī)制,最后對(duì)結(jié)果進(jìn)行了分析。

【關(guān)鍵詞】 應(yīng)激;肝臟;機(jī)理

【中圖分類號(hào)】 R975+.5【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 B【文章編號(hào)】 1007-8517(2009)24-0095-01

1 應(yīng)激反應(yīng)與肝臟疾病的關(guān)系

根據(jù)一些早期臨床報(bào)道提示,社會(huì)心理應(yīng)激可以影響肝臟疾病的發(fā)生、病程及結(jié)果。例如,Hirose等發(fā)現(xiàn)情緒應(yīng)激反應(yīng)(如受到催眠暗示的恐懼或焦慮)可以明顯增加肝臟血流量(HBF)。Fukudo等闡明了酒精性肝炎中社會(huì)心理應(yīng)激的嚴(yán)重程度與肝炎惡化及肝臟纖維化變化之間緊密的聯(lián)系。

在應(yīng)用大量動(dòng)物模型的基礎(chǔ)研究中,人們也證明了應(yīng)激與肝臟疾病之間的緊密相互作用。例如,電擊應(yīng)激可以加重用四氯化碳處理過的小鼠肝臟損害。最近,有報(bào)道稱這種應(yīng)激模式可以使由α-半乳糖?；拾贝颊T導(dǎo)的肝炎加重,這種肝炎和瘧疾、沙門氏菌感染誘導(dǎo)的肝損害以及乙型、丙型病毒性肝炎有關(guān)。有意思的是,即使在正常的嚙齒類動(dòng)物中,束縛以及電擊應(yīng)激可以觸發(fā)溫和的肝臟損害,這種肝損害以輕度的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高為特點(diǎn)。此外,社會(huì)隔絕應(yīng)激可以增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α轉(zhuǎn)基因小鼠自發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生率,同時(shí)還可以加速小鼠結(jié)腸腫瘤肝轉(zhuǎn)移進(jìn)程。

至此,不論在人類以及動(dòng)物研究,越來越多的證據(jù)證明了應(yīng)激對(duì)肝臟疾病存在影響。所以,人們的注意力開始轉(zhuǎn)向闡明這種現(xiàn)象內(nèi)在可能的生理學(xué)機(jī)制,尤其是包括應(yīng)激通路上的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。

2 實(shí)驗(yàn)?zāi)康募胺椒?/p>

2.1 目的 本實(shí)驗(yàn)旨在闡明應(yīng)激反應(yīng)對(duì)于腦功能和肝臟功能的影響之間的關(guān)系以及應(yīng)激對(duì)于肝臟功能影響的分子機(jī)制,從而更好地為我們針對(duì)性地處理和治療應(yīng)激所造成的各器官功能損害提供理論依據(jù)。

2.2 方法 在應(yīng)激對(duì)于腦功能和肝臟功能影響關(guān)系研究中,我們?cè)?4天的慢性束縛應(yīng)激實(shí)驗(yàn)(6h/d)模型過程中應(yīng)用經(jīng)典的抗抑郁藥物帕羅西丁(20mg/kg)和被證明可以保護(hù)肝臟功能的中藥四逆散(100mg/kg)觀察其對(duì)腦功能及肝臟功能的保護(hù)作用。我們監(jiān)測(cè)不同處理?xiàng)l件下體重的變化情況,同時(shí)分別監(jiān)測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)以及Morris水迷宮來分別評(píng)價(jià)肝臟功能和腦空間學(xué)習(xí)和記憶功能。

2 結(jié)果

通過體重監(jiān)測(cè)我們發(fā)現(xiàn)慢性束縛應(yīng)激可以明顯使大鼠生長(zhǎng)速度放緩(P<0.05),而帕羅西丁和四逆散預(yù)處理可以逆轉(zhuǎn)慢性束縛應(yīng)激對(duì)體重的影響(P>0.05);慢性束縛應(yīng)激可以造成大鼠血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)水平明顯升高(P<0.05)以及大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力明顯下降(P<0.05);14天帕羅西丁預(yù)處理可以提高大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力(P<0.05),而對(duì)血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)的酶活性沒有影響(P>0.05);另一方面,14天四逆散預(yù)處理對(duì)慢性束縛應(yīng)激大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力沒有影響(P>0.05),而可以逆轉(zhuǎn)慢性束縛應(yīng)激造成的血清GPT和ALP酶活性的下降(P<0.05)。在實(shí)驗(yàn)二中我們發(fā)現(xiàn):急性束縛應(yīng)激刺激后,KDR mRNA的水平明顯(P<0.01)增加,慢性/重復(fù)束縛應(yīng)激后,肝臟內(nèi)BDNF mRNA水平明顯(P<0.01)下降,而Bax無論在急性還是在慢性/重復(fù)束縛應(yīng)激條件下都保持在正常水平(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)論:束縛應(yīng)激造成的肝臟功能損害與腦功能損害是伴隨發(fā)生的,慢性束縛應(yīng)激通過不同的機(jī)制損害肝臟和腦功能。BDNF和KDR分別參與了肝臟急性和慢性束縛應(yīng)激的反應(yīng),出乎我們意料的是,對(duì)于肝臟急性和慢性束縛應(yīng)激的反應(yīng),Bax似乎不起作用。應(yīng)激可以影響如腦、心、肝等不同的目標(biāo)器官當(dāng)前已經(jīng)被人們廣泛接受。研究結(jié)果揭示了14天的慢性束縛應(yīng)激降低了大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力,這說明造成了相關(guān)大腦區(qū)域如海馬等功能損害,慢性束縛應(yīng)激同樣使大鼠血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)的酶活性保持在高水平,表明正像以前研究的結(jié)果那樣,慢性束縛應(yīng)激損害了肝臟的功能。同時(shí),受到慢性束縛應(yīng)激的大鼠生長(zhǎng)速度也明顯小于沒有受到應(yīng)激刺激的大鼠。這同樣與前期應(yīng)激可以造成大鼠體重增加放緩的研究結(jié)果相一致。但在我們的研究中,這種大鼠生長(zhǎng)速度放緩的結(jié)果只有在經(jīng)過14天慢性束縛應(yīng)激后表現(xiàn)比較明顯,這與其他人研究結(jié)果稍有不同,這可能與我們采用的束縛應(yīng)激實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛷?qiáng)度較弱有關(guān)。

帕羅西丁可以恢復(fù)由于慢性束縛應(yīng)激造成的空間學(xué)習(xí)和記憶能力的損害,但對(duì)于束縛應(yīng)激造成的肝臟功能損害沒有效果,相反,四逆散預(yù)處理對(duì)慢性應(yīng)激造成的空間學(xué)習(xí)和記憶能力的損害沒有作用,卻可以逆轉(zhuǎn)束縛應(yīng)激造成的肝臟功能的損害。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果為慢性束縛應(yīng)激造成的肝臟功能損害不是腦功能損害的下游效應(yīng)而可能為伴隨而生的結(jié)果增加了有力的證據(jù)?？偟膩碚f,我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:慢性束縛應(yīng)激可以造成大鼠體重增加明顯減慢,腦空間學(xué)習(xí)和記憶能力以及肝臟功能的嚴(yán)重?fù)p害。無論是帕羅西丁還是中藥四逆散都可以逆轉(zhuǎn)大鼠由于束縛應(yīng)激造成的生長(zhǎng)速度的放緩,而帕羅西丁只能逆轉(zhuǎn)慢性束縛應(yīng)激造成的腦空間學(xué)習(xí)和記憶能力的損害,而對(duì)于其造成的肝臟功能的損害沒有作用,四逆散則相反。

參考文獻(xiàn)

[1] 王曉芹.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與糖尿病[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2002,18(3)

[2] 曲伸,高桂枝.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2002,21(5):256

[3] 周暉,等.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)缺氧胚鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[J].華西醫(yī)大學(xué)報(bào)2002,33(4):573