安中原　王　正　趙　越

(廣東藥學(xué)院 中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)お

摘 要：斑蝥素是從斑蝥體內(nèi)提取的抗癌有效成分，由于其毒性強(qiáng)烈，臨床應(yīng)用受到限制，因此人們合成了斑蝥素一系列衍生物，如斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺及羥基斑蝥胺等，其毒性較斑蝥素低，療效更加明確。就斑蝥素及其衍生物在實(shí)驗(yàn)研究和臨床運(yùn)用方面的研究做一綜述。

關(guān)鍵詞： 斑蝥素；斑蝥素衍生物；抗腫瘤

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1673-2197（2009）01-0128-03オ

斑蝥屬昆蟲綱，鞘翅目，為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥全蟲。斑蝥性味辛寒，有毒,具有攻毒蝕瘡、破血散結(jié)等功效。斑蝥素是斑蝥體內(nèi)提取的一種倍半萜類衍生物,它通過減少癌細(xì)胞對氨基酸的攝取,抑制蛋白質(zhì)合成,刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多形核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素,從而提高機(jī)體免疫力,增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用達(dá)到治療目的；對一些疑難雜癥有特殊療效，但是由于斑蝥素的劇烈毒性以及對泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重刺激性，限制了其在臨床的應(yīng)用。近年來己陸續(xù)合成了毒副作用小的同類藥物，如斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素，甲基斑蝥胺及羥基斑蝥胺等。隨著中藥抗腫瘤優(yōu)勢的凸顯，人們對斑蝥素及其衍生物的研究更加重視，其中關(guān)于斑蝥素，去甲斑蝥素，斑蝥酸鈉的研究最多，甲基斑蝥胺,羥基斑蝥胺研究報道較少,現(xiàn)綜述如下。

1 斑蝥素(cantharidin，CA)

1.1 實(shí)驗(yàn)研究

研究表明斑蝥素是斑蝥抗癌的有效成分，也是毒性的主要成分。斑蝥素為無色無味發(fā)亮結(jié)晶，是斑蝥酸的內(nèi)酐，斑蝥素毒性極強(qiáng)（斑蝥素小鼠腹腔注射的LD50為1.25~1.7mg/kg；斑蝥酸鈉小鼠腹腔注射LD50為3.4±0.26mg/kg；去甲斑蝥素腹腔注射 LD50為 25.4±1.9mg/kg）。斑蝥素能引起小鼠腹腔積液肝癌細(xì)胞明顯萎縮、退化，胞質(zhì)多空泡等形態(tài)學(xué)改變；抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成,繼而影響RNA和DNA的合成及細(xì)胞周期的進(jìn)程,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖。 據(jù)王曉華^[1]報道斑蝥素對人宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖有明顯抑制作用，這種抑制作用呈明顯的時間依賴性，流式細(xì)胞儀顯示細(xì)胞周期出現(xiàn)明顯的G2/M期阻滯。另外張衛(wèi)東等^[2]研究，斑蝥素對人肺癌A549細(xì)胞的增殖有抑制作用，發(fā)現(xiàn)MAPK信號傳導(dǎo)途徑參與了斑蝥素對人肺癌A549細(xì)胞的增殖抑制作用。

1.2 臨床運(yùn)用

斑蝥素毒性強(qiáng)烈,內(nèi)服斑蝥可引起胃腸炎癥，黏膜壞死，可使腎小球上皮細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重濁腫,出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、血尿及血清非蛋白氮升高。中毒的動物還可發(fā)生肝細(xì)胞腫脹，肝淋巴細(xì)胞纖維性損傷和肝細(xì)胞壞死，心肌腫脹、出血，肺淤血，并可引起毛細(xì)血管和神經(jīng)系統(tǒng)的損害。有鑒于此，限制了斑蝥素在臨床上的應(yīng)用，目前臨床上僅限于外用治療各種疑難雜癥。

臨床上用斑蝥復(fù)方及斑蝥素發(fā)泡治療神經(jīng)性皮炎、顏面神經(jīng)麻痹、斑禿、頑癬、過敏性鼻炎等癥,具有良好的功效。方劍喬等^[3]采用與人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 特征相似的小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA) 作為實(shí)驗(yàn)動物模型,并觀察斑蝥膏穴位貼敷(發(fā)泡) 治療,初步證明了斑蝥穴貼對治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也有功效；另外如在抗皮膚真菌性和病毒性疣、瘤等方面有較突出的作用^[4]，臨床報道,其對由人乳頭狀病毒(HPV) 感染所致的性傳播性疾病尖銳濕疣,有很好的療效,總有效率可達(dá)100%^[5]，同時,斑蝥素對兒童軟疣也有很好的療效, 治愈率可達(dá)90%，無副作用, 無二次感染,是一種安全、有效的治療方法^[6]。

2 斑蝥酸鈉

2.1 實(shí)驗(yàn)研究

斑蝥酸鈉 (sodium cantharidate, SCA)是斑蝥素與氫氧化鈉共熱時水解生成, 與斑蝥素相比，其毒性、刺激性較小，尤其明顯降低了泌尿系統(tǒng)的毒副作用。它是通過降低腫瘤細(xì)胞cAMP磷酸二酯酶活性,提高過氧化氫酶活力,改善細(xì)胞能量代謝,同時降低癌毒素水平,直接抑制癌細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA合成及前體的滲入,殺死腫瘤細(xì)胞。桂尤勝等^[7]用斑蝥酸鈉體外作用于人肝癌細(xì)胞系Bel-7402，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，斑蝥酸鈉作用48 h致使肝癌細(xì)胞出現(xiàn)明顯的生長抑制現(xiàn)象；可見凋亡峰，凋亡百分率明顯增加(40.02%±2.O5% ),且細(xì)胞生長阻斷在G0+M 期；透射電鏡下有癌細(xì)胞染色質(zhì)的凝集和邊集現(xiàn)象；瓊脂糖凝膠電泳呈現(xiàn)出凋亡特有的“梯子”狀條帶。梁楓等^[8]報道用斑蝥酸鈉對人外對人胃癌BGC823，發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉作用24 h致胃癌細(xì)胞出現(xiàn)明顯生長抑制現(xiàn)象，可見凋亡峰，凋亡率明顯增加，與細(xì)胞對照組相比有顯著差異性，細(xì)胞生長阻斷在G1 期。據(jù)連幕蘭等^[9]報導(dǎo)，斑蝥酸鈉可刺激機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和多核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素，從而提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

2.2 臨床運(yùn)用

據(jù)陳武進(jìn)等^[10]報導(dǎo)，應(yīng)用斑蝥酸鈉靜脈注射與化療藥聯(lián)合經(jīng)肝動脈介入治療中晚期肝癌,表明它對化療栓塞能明顯起到增效作用，同時可減輕化療藥對白細(xì)胞抑制作用。邢建華等^[11]用斑蝥酸鈉注射液治療晚期惡性腫瘤56例，結(jié)果證明，斑蝥酸鈉是一種有效的抗癌藥物，在化療的同時輔助應(yīng)用，對胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤總緩解率較高,尤其對肝癌、乳腺癌效果顯著，并提高免疫力。

史進(jìn)等^[12]用斑蝥酸鈉注射液治療癌癥患者胸腔積液,顯示斑蝥酸鈉注射液對癌癥患者胸腔積液有一定的療效,能夠改善生存質(zhì)量,提高機(jī)體免疫功能。陳昱明等^[13]也報導(dǎo)，斑蝥酸鈉注射液配合放療治療中晚期惡性腫瘤（肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌等），能提高治療效果，降低放療毒副作用，改善患者生活質(zhì)量，具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)雙重作用。據(jù)張鳳瑞等^[14]報道，用奇寧注射液（斑蝥酸鈉注射液）治療晚期原發(fā)性肝癌，結(jié)果患者臨床癥狀明顯改善,生活質(zhì)量明顯提高,血清AFP明顯降低(P<0.05)。表明奇寧注射液是治療晚期肝癌安全有效的藥物。

3 去甲斑蝥素

3.1 實(shí)驗(yàn)研究

去甲斑蝥素(noncantharidin, NCTD)為斑蝥素的衍生物,是我國首先合成的具有較強(qiáng)抗腫瘤活性和獨(dú)特升高白細(xì)胞作用的新型抗腫瘤藥物。由呋喃與馬來酸酐按Diels-Alder加成反應(yīng)后催化氫化制得的人工全合成的一種新化合物，比斑蝥素少了兩個甲基，其毒性比斑蝥素明顯降低。它是通過抑制癌細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成，影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，破壞腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞周期而發(fā)生抗癌作用。據(jù)Peng F等^[15]研究發(fā)現(xiàn)，NCTD不但可以抑制人腸癌細(xì)胞增殖，而且還能誘導(dǎo)人腸癌細(xì)胞凋亡。NCTD誘導(dǎo)人腸癌細(xì)胞凋亡的過程主要分為2個時期：S期細(xì)胞凋亡迅速，G2／M 期細(xì)胞阻滯，細(xì)胞凋亡延緩，該作用機(jī)制是通過CD95受體及其配體系統(tǒng)來完成的。在人肝癌細(xì)胞BEL-7402凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，NCTD誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞M期密切相關(guān)^[16]。郭建芬等^[17]報道,去甲斑蝥素對人早幼粒白血病HL60 細(xì)胞株DNA合成有明顯抑制作用,且抑制作用隨藥物濃度的增加和作用時間的延長而增強(qiáng)。安巍巍等^[18]采用MTT法、形態(tài)學(xué)觀察、DNA凝膠電泳、乳酸脫氧酶(LDH)檢測及免疫印記法，研究去甲斑蝥素通過半胱氨酸天冬氨酸酶途徑誘導(dǎo)人宮頸癌細(xì)胞(Hela)凋亡的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素能顯著誘導(dǎo)Hela細(xì)胞發(fā)生凋亡。劉曉蘭等^[19]用流式細(xì)胞儀測定去甲斑蝥素對人早幼粒白血病細(xì)胞株HL6O細(xì)胞體外培養(yǎng)過程中細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素作用48h對HL60細(xì)胞有較強(qiáng)的生長抑制作用，作用24h后達(dá)到凋亡高峰。

3.2 臨床運(yùn)用

劉安等^[20]將中成藥肝復(fù)樂與去甲基斑蝥素片聯(lián)合用于治療不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌，結(jié)果表明聯(lián)合用藥后癥狀明顯改善，瘤體穩(wěn)定，減輕肝區(qū)疼痛和腹脹，1年生存率分別比單獨(dú)肝復(fù)樂組和去甲斑蝥組提高了14%和29%，有效率分別提高17.8% 和31%。

鄭蘭英等^[21]用去甲斑蝥素片治療原發(fā)性肝癌患者，結(jié)果顯示，治療組病人白細(xì)胞計數(shù)明顯高于對照組（P<0.05）,而且實(shí)驗(yàn)組的白細(xì)胞總數(shù)有逐漸增多的趨勢，符合NCTD 有升高白細(xì)胞作用的這一特點(diǎn)。此外,實(shí)驗(yàn)組腫瘤直徑減小、AFP數(shù)值降低；肝功能受損程度明顯好于對照組，并且持續(xù)發(fā)熱患者明顯小于對照組，表明NCTD有獨(dú)特的升高白細(xì)胞和抗癌作用，能提高介入治療的耐受性。

4 其它衍生物

甲基斑蝥胺系斑蝥素亞胺類的衍生物，對動物實(shí)體瘤作用優(yōu)于斑蝥素，毒性則較低，對肝臟毒性小，但對腎臟仍有一定毒性。對肝癌細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成有干擾作用，且能增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬作用，對腫瘤細(xì)胞有抑制和殺傷作用,目前臨床上主要有片劑和針劑兩種，用來治療原發(fā)性肝癌。羥基斑蝥胺臨床應(yīng)用上也是以片劑和針劑的形式存在，目前主要試用于原發(fā)性肝癌，能使患者癥狀減輕，體征改善。

5 展望

斑蝥素對肝癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、食道癌等具有良好的療效,據(jù)實(shí)驗(yàn)表明,斑蝥素可以通過改變多種蛋白質(zhì)的表達(dá)或活性, 抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移, 并能引起細(xì)胞周期阻滯,抑制腫瘤生長增殖,從而促進(jìn)其凋亡或死亡。其優(yōu)勢主要在于斑蝥素在抑制腫瘤細(xì)胞的同時，不降低周圍血中的白細(xì)胞數(shù)量,而且對機(jī)體沒有明顯的免疫抑制作用,這在抗癌藥物中是少見的，因此受到人們的廣泛關(guān)注。由于斑蝥素強(qiáng)烈的毒性，人們對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，相繼合成了去甲斑蝥素等一系列衍生物，他們具有療效顯著、毒性低的的特點(diǎn)，但是當(dāng)劑量增大時，仍有一定的臟器毒性，影響了抗癌效果，所以，開發(fā)更新的高效低毒衍生物和研制增效減毒新劑型是一個不錯的研究方向，如研制成斑蝥素衍生物緩控釋制劑，斑蝥素衍生物白蛋白微球以及微乳等，達(dá)到靶向給藥，其選擇性會更強(qiáng)，減少了對其它組織器官的損傷，從而增加了療效，降低了毒性。隨著斑蝥素及其衍生物基礎(chǔ)研究的深入，作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，其在腫瘤的治療中將可能發(fā)揮越來越大的作用。

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（責(zé)任編輯：姜付平）