方自林　周曉峰　楊志豪　劉乃波

【摘 要】 目的:探討國內(nèi)腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤的發(fā)病現(xiàn)狀和臨床特征,提高對腎移植后尿路惡性腫瘤的的認識及診治水平。 方法:通過中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫及清華同方全文數(shù)據(jù)庫等文獻檢索系統(tǒng)，統(tǒng)計1978年至今國內(nèi)公開報道的腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤共85例，對上述患者的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果：腎移植術(shù)后至診斷腫瘤有時間報告的73例中＞12個月65例（占89.1%）。腫瘤發(fā)生部位以膀胱最多，占腎移植術(shù)后尿路惡性腫瘤的59.0%。腫瘤病理類型以移行細胞癌最多，與一般泌尿系統(tǒng)腫瘤相比惡性程度高、分化差的病理類型所占的比例高為10.9%。臨床表現(xiàn)以血尿最多見占81.8%。治療以根治性手術(shù)為主的綜合治療，并調(diào)整免疫抑制劑用量一般減少1/2～1/4。腫瘤的地域分布北方發(fā)生率（占65.9%）明顯高于南方。結(jié)論:腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤是腎移植術(shù)后一種嚴重的并發(fā)癥,應(yīng)予以重視,爭取早期診斷，治療應(yīng)以根治性手術(shù)為主綜合治療，同時減少免疫抑制劑用量。

【關(guān)鍵詞】 腎移植； 尿路惡性腫瘤； 文獻分析

腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤是腎移植術(shù)后一種嚴重的并發(fā)癥,影響腎移植患者的長期生存，目前國內(nèi)對此尚認識不足。為了解國內(nèi)腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤的發(fā)病現(xiàn)狀和臨床特征,提高對腎移植后尿路惡性腫瘤的認識及診治水平，我們對1978年起至今國內(nèi)公開發(fā)表的相關(guān)文獻中的85例腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤的臨床資料進行總結(jié)分析,現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索及方法

選用當今國內(nèi)權(quán)威數(shù)據(jù)庫，包括中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫CBMDISC(1978～至今)、清華同方全文數(shù)據(jù)庫(1994～至今)、萬方期刊全文數(shù)據(jù)庫(1998～至今)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994～至今)。為防止遺漏相關(guān)文獻，適當擴大檢索范圍，以“腎移植”及“腫瘤”為主題詞進行檢索。

1.2 資料處理

對文獻的真實性和有效性進行評價后，去除無關(guān)文獻,去除綜述性文獻,去除綜合總結(jié)文獻，去除病例未在報告者醫(yī)院手術(shù)的文獻;同一醫(yī)院不同時期的病例報告,無重疊病例者全部選用;重疊病例選用時間跨度最長,病例數(shù)最多的文獻。最后共得到有效統(tǒng)計文獻25篇,全部得到原文。統(tǒng)計1978年至今國內(nèi)公開報道的腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤共85例，并對資料中患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、治療方法及結(jié)果等按照嚴格的統(tǒng)計學(xué)方法進行合并與歸類。對原始文獻中無準確記錄所需信息的,未進行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況性別:有明確性別報告的46例中,男20例,女26例,男女比例無明顯差別,Ｐ<0.05。年齡:有年齡報告的46例中,年齡為29～72歲。其中＞60歲的有6例占13.1%。原發(fā)病有明確報告的50例中,慢性腎小球腎炎尿毒癥44例,慢性腎盂腎炎為6例。術(shù)后免疫抑制劑治療方案：明確報告方案的51例中,使用環(huán)孢素A(CsA)、硫唑嘌呤(Aza)和潑尼松(Pred)免疫抑制治療42例，環(huán)孢素A(CsA)、驍悉(ＭＭＦ)和潑尼松(Pred)治療5例，環(huán)孢素A(CsA)、雷公藤多甙和潑尼松(Pred)治療4例，術(shù)后應(yīng)用okt3治療3例。有時間報告的73例中腎移植術(shù)后至腫瘤診斷的時間為1～120個月，其中＜12個月8例，＞12個月65例占89.1%。

2.2 腫瘤的類型

發(fā)生部位:共有100例次報告腫瘤發(fā)生部位,其中腫瘤發(fā)生在自體腎盂21例次、發(fā)生在輸尿管20例次、發(fā)生在膀胱59例次。膀胱腫瘤占腎移植術(shù)后尿路惡性腫瘤的59.0%。腫瘤單多發(fā)報告：尿路腫瘤多發(fā)者17例,占20.0%（17/85）。腫瘤病理類型：共報告病理類型92例次,其中自體腎盂移行細胞癌14例次，輸尿管移行細胞癌20例次，膀胱腫瘤中膀胱移行細胞癌48例、鱗狀細胞癌3例、膀胱腺癌1例、膀胱肉瘤6例。病理類型以移行細胞癌最為多見占89.1%（82/92）。惡性程度較高、分化差的病理類型10例占10.9%。

2.3 腫瘤的地域分布

以河南以北（包括河南）為北方，共報告腎移植術(shù)后尿路惡性腫瘤56例，在總數(shù)為85例的泌尿系統(tǒng)腫瘤中占65.9%，以江蘇以南（包括江蘇）為南方，共報告29例占34.1%。北方腎移植術(shù)后尿路惡性腫瘤的發(fā)生明顯多于南方。

2.4 臨床表現(xiàn)33例有癥狀描述病例的主要臨床表現(xiàn)為:血尿27例(81.8%),貧血3例,發(fā)熱1例,腰部不適1例,下腹部疼痛1例。

2.5 治療方案

當惡性腫瘤診斷明確后,應(yīng)積極爭取將腫瘤病灶切除,并調(diào)整免疫抑制劑用量適當減少之,輔以全身或膀胱灌注化療。手術(shù)首選根治性手術(shù),切除腫瘤;有描述手術(shù)方式的病例中，腎盂腫瘤患者行腎、輸尿管切除術(shù)共報告19例，其中2例雙側(cè)腎盂癌患者同時行雙側(cè)腎、輸尿管切除術(shù)；輸尿管腫瘤患者行患側(cè)腎、輸尿管及膀胱袖狀切除術(shù)共報告14例,未行手術(shù)1例；膀胱腫瘤行部分切除或電切術(shù)48例,全切1例。膀胱腫瘤術(shù)后絲裂霉素或噻替哌膀胱灌注化療共報告32例。

3 討論

腎移植術(shù)后并發(fā)尿路惡性腫瘤是腎移植術(shù)后一種嚴重的并發(fā)癥,影響腎移植患者的長期生存。與國外報道相比，我國泌尿系腫瘤尤其尿路惡性腫瘤的發(fā)病率明顯高于國外，楊志豪等[1]最近統(tǒng)計國內(nèi)泌尿系腫瘤約占腎移植后惡性腫瘤的30.48%，這種差異可能與地域或種族的不同、免疫抑制劑用量及種類的不同有關(guān)，也可能與國內(nèi)普遍應(yīng)用馬兜鈴酸和馬兜鈴酸腎病的影響有關(guān)。在我國的終末期腎病中，馬兜鈐酸腎病占相當?shù)谋壤?并且腎病病人即使不是治療腎病也大多有應(yīng)用中藥的經(jīng)歷。研究顯示馬兜鈴酸和馬兜鈴酸腎病與泌尿系腫瘤密切相關(guān)。1994年Cosyns等[2]就首先報告了“中草藥腎病”伴泌尿系統(tǒng)腫瘤。Nortier等[3]在39例中草藥腎病（CHN）患者的手術(shù)切除標本中，發(fā)現(xiàn)18例有尿路上皮細胞癌。最近Cosyns[4]提出在中草藥腎?。–HN）患者中大約有一半會逐漸發(fā)展出現(xiàn)尿路惡性腫瘤。而其機理Lord[5]認為可能與馬兜鈴酸導(dǎo)致P53基因A到T的突變有關(guān)。Stiborova[6]認為馬兜鈴酸通過激活細胞色素P450還原酶在DNA上形成加合物誘導(dǎo)突變形成腫瘤。

我們分析國內(nèi)幾組資料顯示,腎移植術(shù)后尿路惡性腫瘤中最常見的為膀胱腫瘤，占腎移植術(shù)后尿路惡性腫瘤的59.0%。尿路腫瘤可以發(fā)生在原腎、輸尿管、膀胱，也可發(fā)生在移植腎。本組資料統(tǒng)計移植后尿路惡性腫瘤全部發(fā)生于原腎、輸尿管、膀胱,而未見發(fā)生在移植腎上。病理類型以移行細胞癌最為多見占89.1%，惡性程度較高、分化差的病理類型10例占10.9%，較一般尿路惡性腫瘤中比例為高。尿路腫瘤同時或先后發(fā)生在2處或2處以上部位者我們統(tǒng)計有17例,占20.0%（17/85）。腎移植術(shù)后發(fā)生尿路惡性腫瘤惡性程度較高、病理類型分化差、腫瘤易多發(fā)，其原因可能與腎移植術(shù)后長期應(yīng)用免疫抑制劑有密切關(guān)系，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等均能直接激活癌基因 [7]。也有資料表明,CsA使用后,有的癌如惡性淋巴瘤、肉瘤在增加，當然這些原因有待進一步探討[8]。腫瘤的地域分布北方腎移植術(shù)后尿路惡性腫瘤的發(fā)生明顯多于南方，楊志豪等[1]認為可能與北方地區(qū)服用龍膽瀉肝丸等含馬兜鈴酸的中成藥及服用鎮(zhèn)痛藥較南方普遍有關(guān)，鎮(zhèn)痛藥導(dǎo)致終末期腎病可以比其它腎病病人腎移植后更容易患分化差、惡性程度高的上尿路的移行細胞癌。

臨床表現(xiàn)以血尿最多見。本組資料33例有癥狀描述病例中27例表現(xiàn)為血尿占81.8%，因此對于腎移植術(shù)后發(fā)生肉眼血尿的患者,在排除排斥反應(yīng)等常見并發(fā)癥以后，我們應(yīng)考慮尿路惡性腫瘤的可能，同時進行相應(yīng)的檢查。治療原則首先就是大幅度減少或停用部分免疫抑制劑，其他治療措施與普通人群相同，手術(shù)切除腫瘤仍為主要的治療手段,應(yīng)首選根治性手術(shù)切除?？傊畱?yīng)予以重視,爭取早期診斷，早期治療，以有效提高腎移植患者的生存率。

參考文獻

1 彭明強，楊志豪，方自林.國內(nèi)公開報道的腎移植后并發(fā)惡性腫瘤病例的總結(jié)分析[J].中華器官移植雜志,2005,26:269-271.

2 Cosyns,-J-P,Jadoul M,Squifflet JP,et al.Urothelial m alignancy in nephropathy due to Chiese herbs[J]. Lancet,1994,344:188.

3 Nortier JL,Martinez MCM,Schmeiser HH,et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chiese herb(Aristolochia fangchi)[J].N Engl J Med,2000,342:1686-1692.

4 Cosyns,-J-P. Aristolochic acid and ‘Chinese herbs nephropathy: a review of the evidence to date[J]. Drug-Saf. 2003; 26: 33-48.

5 Lord,-G-M; Hollstein,-M; Arlt,-V-M;et,al.DNA adducts and p53 mutations in a patient with aristolochic acid-associated nephropathy[J]. Am-J-Kidney-Dis. 2004; 43: 1-7.

6 Stiborova,-M; Hajek,-M; Frei,-E;et,al.Carcinogenic and nephrotoxic alkaloids aristolochic acids upon activation by NADPH : cytochrome P450 reductase form adducts found in DNA of patients with Chinese herbs nephropathy[J].Gen-Physiol-Biophys. 2001; 20: 375-392.

7 Birkeland SA,Storm HH,Lamn LU,et al.Cancer risk after vewal trans-plantation in the nordic countries[J].Int J Cancer,1995,60:183-189.

8 Mehls,-O,Wilton,-P,Lilien,-M,et al. Does growth hormone treatment affect the risk of post-transplant renal cancer[J]. Pediatr-Nephrol,2002 ,17: 984-989.

［收稿日期：2008-09-10］