張英俊 南立巖 王 偉 何文鳳 張恩淑

[摘要] 由于廣譜抗菌藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的濫用和侵襲性操作的大量應(yīng)用,導(dǎo)致菌群失調(diào)和機(jī)體對(duì)真菌的抵抗力降低,致使深部真菌感染的發(fā)病率日趨增高;因此,抗真菌藥物的開發(fā)及臨床應(yīng)用日益受到重視。其中三唑類抗真菌藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛、研究最熱門的一類藥物。由于三唑類藥物對(duì)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)有很強(qiáng)的抑制作用,會(huì)產(chǎn)生肝毒性等不良反應(yīng),臨床應(yīng)用受到限制。本文對(duì)目前臨床用于治療深部真菌感染的三唑類藥物作一綜述,供臨床工作者參考。

[關(guān)鍵詞] 三唑類抗真菌藥; 臨床應(yīng)用; 進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R978.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)33-10-02

近年來,廣譜抗菌藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的濫用和侵襲性操作的大量應(yīng)用,導(dǎo)致菌群失調(diào)和機(jī)體對(duì)真菌的抵抗力降低,深部真菌病的發(fā)病率日趨增高;因此,抗真菌藥物的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用日益受到重視。目前臨床應(yīng)用最廣泛、研究最熱門的一類藥物是三唑類抗真菌藥[1]。其代表藥物有氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)和瑞扶康唑(Ravuconazole)。本文將對(duì)以上幾種藥物的臨床應(yīng)用及進(jìn)展作一介紹,供臨床工作者參考。

1 氟康唑(Fluconazole)[2-4]

1980年由美國輝瑞(Pfizer)公司研制合成,1992年國內(nèi)開始生產(chǎn)并用于臨床;目前該藥既有口服劑型,又有靜脈劑型。口服后血藥濃度可達(dá)靜脈滴注濃度的90%以上,且吸收不受攝食的影響,是臨床應(yīng)用最廣泛的一種抗真菌藥物。在體內(nèi)廣泛分布于皮膚、水皰液、腹腔液、痰液等組織體液中。少量在肝臟代謝,主要自腎排泄,以原形自尿液中排出給藥量的80%以上。

臨床上常用于真菌性疾病特別是白色念珠菌、新型隱球菌等深部真菌性疾病的治療,且療效顯著,如用于治療因念珠菌引起的各種感染,包括念珠菌性陰道炎、口咽部和食管念珠菌感染、深部念珠菌感染(包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等)。腦膜炎癥時(shí)腦脊液中氟康唑的濃度可達(dá)血藥濃度的54%～85%,所以可用其治療隱球菌性腦膜炎及腦膜炎以外的新型隱球菌病。另有報(bào)道用其治療孢子絲菌病共30例,其中14例為皮膚淋巴管型孢子絲菌病,16例為骨關(guān)節(jié)炎囊內(nèi)孢子絲菌病,口服氟康唑200～800mg/d,結(jié)果14例皮膚淋巴管型孢子絲菌病中有10例(71%)治愈,而16例骨關(guān)節(jié)囊內(nèi)孢子絲病中僅5例(31%)治療有效。還可用其預(yù)防或治療因接受化療、放療及免疫抑制治療的患者,包括腫瘤患者、器官移植患者、AIDS患者、其他慢性病患者及老年人并發(fā)真菌感染者。氟康唑?qū)λ蓄愋偷恼婢越悄ぱ拙携熜?對(duì)深層角膜真菌感染及頑固重癥的角膜潰瘍治愈率高,可作為真菌性角膜病的首選藥物。在治療皮膚黏膜真菌感染方面,有學(xué)者報(bào)道治療108例皮膚指甲癬及口腔念珠菌,治愈98例,顯效7例,好轉(zhuǎn)3例,無效0例,治愈率為90.73%,有效率100%。用于治療芽生菌病和組織胞漿菌病氟康唑效果優(yōu)于伊曲康唑。

但氟康唑?qū)η咕日婢闹委熜Ч幻黠@,并且隨著該藥的大量應(yīng)用,其耐藥性問題也日益受到臨床的關(guān)注,已證實(shí)兩種念珠菌如克柔念珠菌和光滑念珠菌對(duì)氟康唑天然耐藥,而且耐藥菌株在致病菌株中所占的比例也在逐漸增高。

2 伊曲康唑(Itraconazole)[5-10]

由美國強(qiáng)生公司研制,1993年伊曲康唑膠囊在我國上市,口服液、注射液于2003～2004年進(jìn)入中國。該藥具有較高的組織親和力,半衰期較長(zhǎng),口服吸收受進(jìn)食狀況影響,與酸性食物同服可以提高其吸收,能在大多數(shù)組織和體液中達(dá)到有效治療濃度,在脂肪組織、網(wǎng)膜、皮膚、指、趾甲及子宮內(nèi)膜、宮頸與陰道黏膜濃度高,幾乎不能滲透到腦脊液中。其抗真菌活性比酮康唑高5～100倍。

該藥目前臨床上廣泛用于治療淺表真菌及深部真菌引起的系統(tǒng)感染,包括皮膚癬菌、念珠菌、曲霉菌、組織胞漿菌、著色真菌、芽生菌、球孢子菌等引起的感染。該藥是第一個(gè)對(duì)曲霉病有良好作用的三唑類藥物,與兩性霉素B對(duì)照研究證實(shí),兩藥的有效率相等;但當(dāng)曲霉病急性發(fā)作時(shí),還需先用兩性霉素B,然后改用伊曲康唑維持治療,非急性曲霉病可開始即用伊曲康唑。對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏的曲霉病患者的預(yù)防和治療也有效。該藥為不危及生命的組織胞漿菌病和芽生菌病的首選藥,對(duì)輕、中度的組織胞漿菌病可作為長(zhǎng)期支持療法的輔助治療。也可用于艾滋病患者隱球菌病的初治和長(zhǎng)期維持治療。在一項(xiàng)伊曲康唑在多器官功能障礙綜合征患者侵襲性真菌感染中的應(yīng)用研究報(bào)道中,15例患者共培養(yǎng)出真菌15株,經(jīng)伊曲康唑治療后清除13株,包括白色假絲酵母菌5株,清除4株,未消1株;熱帶假絲酵母菌3株,光滑擬球酵母菌4株,均清除;曲霉菌3株,清除2株,未消1株。在接受治療的15例患者中,痊愈12例,顯效1例,好轉(zhuǎn)1例。

伊曲康唑是目前治療淺部真菌感染較理想的藥物。淺部真菌病包括皮膚癬菌、花斑癬、手足癬、頭癬、糠秕孢子菌毛囊炎等,用沖擊療法治療甲真菌病,服1周、停3周為一療程,連續(xù)3～4個(gè)療程或常規(guī)療法均可收到較好療效。

3 伏立康唑(Voriconazole)[11-14]

2002年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。是氟康唑的合成衍生物,比氟康唑的抗真菌活性更強(qiáng)。該藥在體內(nèi)分布廣,組織內(nèi)藥物濃度高于血藥濃度,在腦組織中也可達(dá)到有效濃度。目前該藥既有靜脈注射劑型(規(guī)格20mg)又有口服劑型(50mg和200mg薄膜衣片劑)。

該藥對(duì)多種曲霉菌和所有念珠菌,包括克魯斯念珠菌、光滑念珠菌和耐氟康唑白色念珠菌等均具有較強(qiáng)的活性,其濃度在(0.125～0.5)mg/L時(shí)對(duì)煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉和構(gòu)巢曲霉也具有抑制作用。在過去的40年中,兩性霉素B被認(rèn)為是治療侵襲性曲霉病的標(biāo)準(zhǔn)藥物,伊曲康唑和特比萘芬也可用于該病的治療,但這兩種藥物臨床療效有限或出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。一項(xiàng)針對(duì)伏立康唑和兩性霉素B在殺滅煙曲霉菌絲體的比較試驗(yàn)表明,前者的殺菌活性高于后者,伏立康唑(1mg/L)作用于生長(zhǎng)在蛋白胨酵母提取物葡萄糖肉湯中的菌絲體,48h后獲得的殺死率約為99%,而兩性霉素B在同等作用濃度下獲得的殺死率為82%。伏立康唑與卡泊芬凈聯(lián)用可代替兩性霉素B治療侵入性曲霉菌所致的肺部曲霉菌病。對(duì)念珠菌屬包括對(duì)氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有殺菌活性。對(duì)皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及莢膜組織胞漿菌亦具抗菌活性。體外試驗(yàn)還觀察到臨床標(biāo)本中分離出的頂孢霉、鏈格孢菌屬、雙極霉屬、莢膜組織胞漿菌中大部分菌株在伏立康唑血藥濃度為(0.05～2)μg/mL時(shí)即可被抑制。另外對(duì)治療患有侵入性真菌感染的免疫受損兒童也是安全有效的。對(duì)艾滋病患者和急性曲霉菌感染的免疫

功能低下的患者均有很好的療效。

4 泊沙康唑(Posaconazole)[15,16]

泊沙康唑是從伊曲康唑衍生而來的難溶于水的新型三唑類抗真菌藥物,目前只有口服劑型,為口服懸浮液。該藥能透過血腦屏障,安全性、耐受性好,半衰期長(zhǎng)。推薦劑量為4次/d,每次200mg,5～7d達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在兒童和成人體內(nèi)血藥濃度相近。

該藥對(duì)引起侵入性真菌感染的病原菌(如念珠菌屬、曲霉菌屬、非曲霉透明絲孢菌、暗色絲孢菌、接合菌和地方流行性真菌)具有較強(qiáng)的活性。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)泊沙康唑用于骨髓移植患者真菌(包括曲霉菌和念珠菌)感染的治療。在患者接受泊沙康唑預(yù)防性治療的觀察中,對(duì)照藥物為氟康唑,試驗(yàn)結(jié)果表明,泊沙康唑(200mg,q8h)對(duì)曲霉病的預(yù)防作用明顯優(yōu)于氟康唑(400mg/d)。該藥對(duì)耐受傳統(tǒng)抗真菌藥的幾種真菌均具有體內(nèi)外活性,是對(duì)絲狀真菌作用最強(qiáng)的三唑類藥物。對(duì)兩性霉素B、伊曲康唑或伏立康唑耐藥的曲霉菌病仍有效,但對(duì)光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用較差。國外報(bào)道:泊沙康唑?qū)︻B固性侵襲性真菌感染包括口咽部和食管念珠菌病、侵襲性念珠菌病、侵襲性曲霉菌病、鐮刀菌病、接合菌病、地方性真菌病等,總有效率分別為接合菌病54%,鐮刀菌病46%,假性阿利什菌病43%,暗色絲孢霉菌病80%,組織胞漿菌病100%,頑固性念珠菌感染48%,頑固球孢子菌病69%,隱球菌感染48%,黃色釀母菌病和足菌病82%。

5 瑞扶康唑(Ravuconazole)[12,17]

瑞扶康唑是與伏立康唑相關(guān)的抗真菌藥物,目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中。在動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度為48%～74%,與蛋白質(zhì)的結(jié)合性較強(qiáng)。因水溶性差,開發(fā)了一種水溶性前藥BMS-379224,即一種瑞扶康唑的磷羧氧甲基酯衍生物作為其靜脈給藥制劑。該藥清除半衰期長(zhǎng),能達(dá)到的血漿和組織(包括腦部)濃度較高。

該藥對(duì)許多致病菌都具有較高活性,對(duì)念珠菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B及氟胞嘧啶,對(duì)侵入性曲霉菌活性高且安全有效,耐受性良好。對(duì)熱帶、克柔及光滑念珠菌作用稍差,鐮刀菌屬、孢子絲菌屬、波伊德假霉樣真菌則對(duì)之耐藥。

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(收稿日期:2009-05-27)