王建軍 孫 煒 于春江

[關(guān)鍵詞] 大腦膠質(zhì)瘤病; 單純皰疹病毒性腦炎; 診治流程

[中圖分類號] R739.4 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)33-08-03

大腦膠質(zhì)瘤病(gliomatosis cerebri,GC)是一種少見的以神經(jīng)膠質(zhì)細胞彌漫性瘤樣增生為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤性疾病,屬于神經(jīng)上皮腫瘤的一種特殊類型,由Nevin[1]于1938年首先報道,由于其發(fā)病率較低,占同期神經(jīng)上皮腫瘤的0.66%,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,常導(dǎo)致誤診及延誤診斷。由于影像學(xué)表現(xiàn)與病毒性腦炎極相似,且單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephslitis HSE)的散發(fā)性,無季節(jié)性,無地區(qū)性,發(fā)病年齡與性別比與GC有時十分相似,被診斷為HSE較為多見。Ginsberg L[2]等報道1.5%的病毒性腦炎活檢診斷為腦膠質(zhì)瘤。但治療上差別較大,所以鑒別殊為重要,隨著GC的逐漸被認識、發(fā)病率的增加及醫(yī)學(xué)知識的豐富和發(fā)展,通過文獻的學(xué)習(xí),將從以下方面來比較兩病的異同點。

1 流行病學(xué)及發(fā)病機制

GC:WHO定義為侵犯2個或2個以上腦葉的膠質(zhì)細胞腫瘤。常侵及雙側(cè)大腦半球,亦可累及幕下甚至脊髓,歸類為不明來源的神經(jīng)上皮腫瘤,占同期神經(jīng)外胚層腫瘤0.66%,WHO分類Ⅲ級,文獻以彌漫性膠質(zhì)瘤(diffuse glioma)及彌漫性膠質(zhì)母細胞瘤(diffuse cerebral glioblastosis)等命名,近年該病統(tǒng)一命名為“GC”。發(fā)病平均年齡為45歲,男女比例為1.34︰1[3],也有文獻報道為10︰1[4],平均病程為13個月。分型:目前認為有兩種類型的GC。一型有典型表現(xiàn),新生物浸潤性生長,且受累的結(jié)構(gòu)呈彌漫性腫脹,沒有明顯的腫瘤腫塊形成;二型可能是由一型發(fā)展而來,除了彌漫性浸潤外,還有明顯的腫塊,表現(xiàn)為惡性腫瘤的特征。起源:GC的起源有許多爭議,有些形態(tài)特征與星形細胞瘤相似,但也有一些表現(xiàn)不支持這些觀點。關(guān)于其病理起源有許多假說,如膠質(zhì)細胞胚胎時發(fā)育障礙、彌漫性浸潤、多中心起源、原位增殖以及所謂的區(qū)域性轉(zhuǎn)化等。因此,可以認為GC 為組織起源仍不明確,結(jié)合文獻復(fù)習(xí),認為該病以彌漫性白質(zhì)浸潤及多部位發(fā)生為特點[3,4]。HSE是由單純皰疹病毒侵入腦內(nèi)所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。呈散發(fā)性、無季節(jié)性和地區(qū)性,各年齡段均有發(fā)病,發(fā)病年齡統(tǒng)計約為3個月～68歲,成年人多見,男女比例無明顯差異,約1.45︰1,平均病程為10.3個月[5]。發(fā)病率為1/250000～1/500000[6],據(jù)統(tǒng)計其約占已知的病毒性腦炎的20%～68%,占全部腦炎的5%～20%[7]。單純皰疹病毒是1941年從腦炎患者腦組織中分離出來的,屬DNA皰疹病毒,分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型病毒主要通過三叉神經(jīng)和嗅神經(jīng)侵入腦組織,常選擇性損害額葉基底部和顳葉,以成人及少年兒童感染為多。Ⅱ型病毒感染主要見于新生兒,與生殖道的感染有關(guān)。病理改變?yōu)閺浡噪p側(cè)腦實質(zhì)內(nèi)(以額葉、顳葉為主)出血、壞死,神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)有包涵體存在。并可伴有全身的如肝、肺、腎等多臟器的感染。

2 臨床表現(xiàn)

GC起病隱匿,病程長短不一,呈進行性發(fā)展,任何年齡均可發(fā)病,發(fā)病初期可無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,缺乏局部病變體征,主要特點有:癲癇,為主要早期臨床表現(xiàn),出現(xiàn)局灶性或全身性癲癇發(fā)作,明顯的精神與智能障礙;也可有高顱壓癥群,意識障礙及局灶神經(jīng)功能障礙[3,4]。HSE發(fā)病時25%的病人有口唇皰疹史,呈急性或亞急性起病?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱、頭痛、全身不適,流鼻涕等前驅(qū)癥狀,約2/3的病人以精神異常為首發(fā)癥狀,表現(xiàn)為表情淡漠,呆滯,言語減少,或欣快,注意力不集中;記憶力減低,行為異常,生活懶散,可出現(xiàn)幻覺、錯覺、虛構(gòu)、定向力及認知障礙等,早期可誤診為精神病或癔病而送到精神病院。約1/4病人以癲癇為首發(fā)癥狀,出現(xiàn)局灶性或全身性癲癇發(fā)作,并有意識障礙及局灶神經(jīng)功能障礙,如:嗜睡、昏睡、嚴(yán)重者昏迷或去大腦強直?？沙霈F(xiàn)偏癱,偏身感覺障礙、失語、共濟失調(diào)、眼球運動障礙,復(fù)視、吞咽困難,腦膜刺激征及顱高壓,癥狀體征多樣[8-12]。

3 實驗室檢查

GC血清HSV-Ⅰ型及HSV-Ⅱ型抗原檢測陰性,腦脊液檢查:細胞數(shù)正常,無出血,壓力稍高,25%患者蛋白質(zhì)輕度增高,糖,氯化物正常[3]。PCR檢測CSF中HSV-Ⅰ、Ⅱ陰性。

HSE血清HSV-Ⅰ型及HSV-Ⅱ型抗原檢測陽性,HSV抗體測定滴度增高。檢查陽性率為76%,腦脊液檢查:壓力增高,細胞數(shù)輕度或中度增加,以淋巴細胞或單核細胞為主,有紅細胞的出現(xiàn),發(fā)現(xiàn)紅細胞是診斷HSE的一個特征性指數(shù),蛋白質(zhì)輕度或中度增高,糖,氯化物正常[10,3]。PCR檢測CSF中HSV-Ⅰ、Ⅱ診斷HSE 的靈敏度為77.3%,特異度為94.4%[11]。近年來,國外已有較多有關(guān)PCR技術(shù)用于單純皰疹病毒性腦炎的早期診斷報道,國外權(quán)威雜志推薦PCR技術(shù)應(yīng)成為病毒性腦炎的常規(guī)檢查項目[7 ,13]。Read SJ等已推薦將其做為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的金標(biāo)準(zhǔn)試驗[14]。

4 影像學(xué)檢查

GC頭顱CT表現(xiàn)病灶低密度區(qū),通常以顱內(nèi)中線結(jié)構(gòu)組織起病,多侵犯雙側(cè)顳葉及額葉底面,并向周圍白質(zhì)內(nèi)彌漫性生長;頭顱MRI:腦內(nèi)彌漫性多發(fā)性異常影像信號,受累處灰白質(zhì)分界不清,腫瘤細胞浸潤所致的少細胞區(qū)T1WI示彌漫性低等信號改變,T2WI軸位及T2Flair示病灶呈彌漫性均勻高信號,界不清,均伴有周圍腦組織腫脹,腦溝變淺變平,腦室變窄,但占位效應(yīng)不明顯,未見中線結(jié)構(gòu)移位,周圍正常腦組織結(jié)構(gòu)仍可辨識,無明顯壞死、鈣化,軟腦膜下高信號也較多見,后者可能系腫瘤細胞沿軟腦膜地毯樣浸潤所致,病變范圍較T1WI廣,近室管膜處少量點狀強化;MRS示腫瘤區(qū)域呈現(xiàn)典型的病變區(qū)膽堿(Cho)峰升高,N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰下降,膽堿(Cho)/肌酸(Cr)、膽堿(Cho)/NAA升高,NAA/肌酸(Cr)下降,腦電圖可出現(xiàn)廣泛的棘慢波,無特異性[3,15-17]。HSE頭顱CT:額葉、顳葉局灶性低密度區(qū),界不清,形狀不規(guī)則,可見不規(guī)則高密度影像及片狀出血灶,有占位效應(yīng),頭顱MRI:陽性率較高,文獻統(tǒng)計數(shù)據(jù)約為95%,病灶呈現(xiàn)長T1WI和長T2WI信號,Flair像上可見病灶為雙側(cè)腦葉,多發(fā),皮髓質(zhì)同時受累,面積較大,病變多伴出血表現(xiàn),無強化,可有一定占位效應(yīng),文獻報道,豆?fàn)詈瞬皇芾蹫镠SE的特征性MRI表現(xiàn)[15]。腦電圖檢查示:病變區(qū)雙側(cè)不對稱高波,局灶性的棘慢波,可有80%呈現(xiàn)陽性,特異性為32.5%[9,14]。

5 神經(jīng)病理學(xué)

GC大體肉眼見腦回腫脹變寬,腦溝變平,病變范圍廣泛,灰白質(zhì)均受累,并分界不清,病變部位灰質(zhì)堅硬,粗糙呈顆粒狀,白質(zhì)水腫增厚,病灶內(nèi)未見出血及囊變。顯微鏡下所見,膠質(zhì)細胞大量增殖,主要位于血管,神經(jīng)元周圍及軟腦膜下浸潤性生長,無局部瘤團形成,腦組織基本保持原有的組織解剖結(jié)構(gòu),無破壞。腫瘤細胞偏小,胞漿量少,細胞核形態(tài)多樣,呈多形性,核內(nèi)無有絲分裂活動。HSE大體肉眼所見,局部組織充血和出血性改變,特別是在顳葉及額葉底面,而在新生兒是一種彌漫性改變,覆蓋顳葉的軟腦膜也出現(xiàn)充血和暗區(qū),約2周后可出現(xiàn)壞死各液化的腦組織。顯微鏡下所見,在早期,組織學(xué)上無特殊改變,皮質(zhì)或皮質(zhì)下小脈管和毛細血管的充血更明顯,在感染2～3周則會出現(xiàn)明顯的壞死和血管套袖樣改變,通常也能發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)結(jié)節(jié),彌漫的單核細胞浸潤,和膠質(zhì)纖維增生,并可出現(xiàn)細胞衛(wèi)星灶,單純皰疹病毒(HSV)在細胞內(nèi)復(fù)制,胞核各染色質(zhì)退化,胞膜缺失,多核細胞出現(xiàn),可見核內(nèi)特征嗜酸染色包涵體出現(xiàn),常常在不染色的染色質(zhì)邊出現(xiàn)一個環(huán)狀表現(xiàn)。

6 治療及預(yù)后

GC目前無統(tǒng)一治療意見,Perkins認為放療對GC有好的效果,Taillibert研究發(fā)現(xiàn)放療對GC無影響,也有研究發(fā)現(xiàn)PCV(甲氨芐肼+羅氮芥+長春新堿)方案或替莫唑胺化療可延長GC患者生存期,平均可達33個月,國內(nèi)張義等認為對發(fā)展較快的結(jié)節(jié)處行局部切除對控制腫瘤生長及延長患者生存期有作用,并可減輕顱內(nèi)高壓的癥狀。預(yù)后:生存期約6～9個月,8.8%的病人生存超過12個月,5%的病人在自發(fā)病來在12個月時死亡[3,4]。HSE抗病毒治療:無環(huán)鳥苷,阿昔洛韋,.激素治療神經(jīng)營養(yǎng)劑及維生素維生素B1、B12,胞二磷膽堿等,對癥支持治療:脫水降顱壓,高熱者頭部冰袋降溫,抗癲癇、鎮(zhèn)靜等。38%患者痊癒或有輕微的并發(fā)癥,9%有中等程度的并發(fā)癥,53%有嚴(yán)重的殘疾或死亡[8,11]。

臨床上考慮HSE患者,若無明顯前驅(qū)癥狀如發(fā)熱,頭痛,口唇皰疹,上呼吸道感染等。以精神癥狀及癲癇為首發(fā)臨床表現(xiàn),腦脊液中細胞數(shù)輕度或中度增加,無紅細胞,蛋白質(zhì)輕度或中度增高。PCR檢測CSF中HSV-Ⅰ、Ⅱ型抗體陰性,抗病毒藥物治療效果不明顯且病情呈進行性發(fā)展。影像學(xué)上胼胝體最早受累,但正常解剖結(jié)構(gòu)無破壞,病灶進行性增大,占位效應(yīng)逐漸出現(xiàn);行MRS示腫瘤區(qū)域呈現(xiàn)典型的病變區(qū)膽堿(Cho)峰升高,N-乙酰天門冬氨酸(NAA)峰下降,膽堿(Cho)/肌酸(Cr)、膽堿(Cho)/NAA升高,NAA/肌酸(Cr)下降。則應(yīng)想到大腦膠質(zhì)瘤病可能。HSE預(yù)后差而對抗病毒藥無環(huán)鳥苷、阿昔洛韋有效的疾病。若未獲早期診斷和有效治療死亡率高達70%,且幸存者常遺留有神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損,早診斷早治療死亡率可降至19%～28%[18]。所以對考慮為HSE及GC的患者,建議行以下診治流程(圖1)。

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(收稿日期:2009-07-16)