李定國　潘　勤

一提起消化性潰瘍，許多人腦海里馬上會浮現(xiàn)出腹痛、飽脹、惡心、噯氣及泛酸等，嚴(yán)重時(shí)可吐咖啡樣血，解柏油樣便的印象。的確，消化性潰瘍因其并發(fā)癥重、復(fù)發(fā)率高，曾缺乏特效藥，長期困擾著中外醫(yī)學(xué)界。

1971年英國學(xué)者Black證實(shí)胃酸分泌主要由壁細(xì)胞上的H2受體參與，并于第二年成功的合成第一種H2受體拮抗劑——西咪替丁。接著人們又開發(fā)了雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁、羅沙替丁等多種H2受體拮抗劑，使消化性潰瘍的治療大為改觀。然而，H2受體拮抗劑不能阻止五肽胃泌素及膽堿能神經(jīng)刺激的胃酸分泌，何況停藥一年后潰瘍的復(fù)發(fā)率可高達(dá)35%左右，因此僅靠H2受體拮抗劑無法實(shí)現(xiàn)根治消化性潰瘍的目的。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，壁細(xì)胞上的H＋，K+-ATP酶（質(zhì)子泵）是胃酸分泌的最終閥門，由H2受體、胃泌素受體及乙酰膽堿受體參與的酸分泌都是通過這種酶發(fā)揮作用的，而苯并咪唑類化合物恰恰具有抑制質(zhì)子泵的作用。1977年Hassle研究組合成了世界上第一種質(zhì)子泵抑制劑——奧美拉唑，1988年正式投產(chǎn)，商品名洛賽克。隨后的十多年里，蘭索拉唑、潘妥拉唑、雷貝拉唑等相繼問世，pariprazole、leminoprazole以及可逆性質(zhì)子泵抑制劑SK&F;*96067、SK&F;*97574等也正從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。

在長期的臨床實(shí)踐中，質(zhì)子泵抑制劑以其強(qiáng)大的抑酸功能和粘膜保護(hù)作用，逐漸顯示出自身的優(yōu)越性。同時(shí)許多研究表明，幽門螺桿菌的存在與消化性潰瘍的形成和復(fù)發(fā)有著密切的聯(lián)系?？股馗拈T螺桿菌的效果與胃內(nèi)pH值（酸堿度值）有關(guān)，若與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可大大減少抗生素的使用劑量，況且質(zhì)子泵抑制劑本身也具有抗幽門螺桿菌作用。近年來，質(zhì)子泵抑制劑已廣泛用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、難治性潰瘍、消化性潰瘍合并出血、卓—艾綜合征等的治療，似有取代H2受體拮抗劑的趨勢。

統(tǒng)計(jì)顯示，應(yīng)用奧美拉唑5979例，不良反應(yīng)發(fā)生率僅1.1%，主要有：胃內(nèi)細(xì)菌過度生長、輕度肝臟毒性反應(yīng)，抑制肝內(nèi)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，干擾安定、氨基比林、華法令等藥物代謝。少數(shù)患者可出現(xiàn)焦慮、抑郁、頭痛、惡心、腹瀉及皮膚紅斑性損害等副作用。

讓我們來看看目前已經(jīng)在臨床上使用的四種質(zhì)子泵抑制劑：

奧美拉唑是應(yīng)用時(shí)間最長、范圍最廣的質(zhì)子泵抑制劑。有人發(fā)現(xiàn)，十二指腸潰瘍患者每日口服奧美拉唑20 毫克，2周潰瘍愈合率為63%～83%（平均78%），4周愈合率為93%～98%（平均97%）。203例胃潰瘍患者服用同樣劑量的奧美拉唑，4周潰瘍愈合率為69%，8周則可達(dá)89%。緩解疼痛、愈合潰瘍的療效均優(yōu)于H2受體拮抗劑。

蘭索拉唑進(jìn)一步提高了生物利用度，但其結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)制均與奧美拉唑相似。每日服用15～30 毫克為治療國人消化性潰瘍的安全有效劑量，在活動性潰瘍時(shí)每日可用30 毫克，而在維持或?qū)ΠY治療時(shí)每日只需用15毫克。

潘妥拉唑最大的優(yōu)點(diǎn)在于，對腎功能障礙、肝硬化患者或老年患者，藥物動力學(xué)性質(zhì)均不改變，使用更為安全。十二指腸潰瘍及胃潰瘍患者每日服用潘妥拉唑40毫克，療效等于或優(yōu)于奧美拉唑，且副作用發(fā)生率較低。

雷貝拉唑是可逆性質(zhì)子泵抑制劑，抑酸速度快，但作用時(shí)間短。體外的抗分泌活性比奧美拉唑高2～10倍，還具有更強(qiáng)的抗幽門螺桿菌作用。病例對照研究顯示，每日服用雷貝拉唑20 毫克，4周后十二指腸潰瘍愈合率為96%，與奧美拉唑療效相似。98例胃潰瘍患者服用同樣劑量的雷貝拉唑，6周后愈合率也達(dá)93%。副作用輕微且可逆。

質(zhì)子泵抑制劑的問世是20世紀(jì)80年代以來，消化性潰瘍藥物治療的又一座里程碑。通過與羥氨芐青霉素、克拉霉素、甲硝唑等抗生素聯(lián)合應(yīng)用，質(zhì)子泵抑制劑既能使?jié)冇?，又能根除幽門螺桿菌，達(dá)到減少乃至防止復(fù)發(fā)的目的?？芍^“標(biāo)本兼治”，有望使人們從此遠(yuǎn)離潰瘍的煩惱。