摘要：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是以肝脂肪變性為主要特征的一系列疾病譜的概括，是一種代謝相關(guān)性疾病，也是肝纖維化、肝硬化和肝癌的重要風險因子。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)節(jié)脂代謝的核心場所，而非折疊蛋白反應(yīng)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）的重要過程。基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在代謝相關(guān)疾病中的重要應(yīng)激作用，本文將從ERS角度，探尋其與NAFLD之間的影響機制，對NAFLD病理發(fā)展過程中脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、細胞死亡、纖維化及ERS靶向治療的相關(guān)研究進展進行綜述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；非折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答；分子靶向治療

基金項目：國家自然科學基金青年項目（82104655）；四川省自然科學基金面上項目（2024NSFSC0692）

The role of endoplasmic reticulum stress in non-alcoholic fatty liver disease and related targeted therapies

LI Xiuyan1，LEI Na2，SONG Hongfei1，ZENG Ling1，WANG Dong1，MU Jie1.（1.School of Basic Medical Sciences，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China；2.Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital，Chongqing 400021，China）

Corresponding author：MU Jie，1041415560@qq.com（ORCID：0000-0003-3466-238X）

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is a series of diseases characterized by hepatic steatosis and is also a metabolism-associated disease and an important factor for liver fibrosis，liver cirrhosis，and hepatocellular carcinoma.Endoplasmic reticulum is a core organelle for the regulation of lipid metabolism，and unfolded protein response is an important process of endoplasmic reticulum stress（ERS）.Based on the important stress role of endoplasmic reticulum in metabolism-associated diseases，this article explores the influencing mechanism between ERS and NAFLD and reviews the research advances in lipid metabolism，inflammatory response，hepatocyte death，fibrosis，and ERS-targeted therapies in the pathological development of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Endoplasmic Reticulum Stress；Unfolded Protein Response；Molecular Targeted Therapy

Research funding：Youth Fund of National Natural Science Foundation of China（82104655）；General Project of National Science Foundation of Sichuan Province（2024NSFSC0692）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是除外酒精和其他明確的肝損傷因素（例如病毒性肝炎、自身免疫性疾病等）所致的，以肝脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD是一系列疾病譜的概括，如果未進行很好的控制，可能會從肝臟單純脂肪變性發(fā)展到脂肪性肝炎，甚至肝纖維化、肝硬化或肝癌，是目前肝損傷和肝移植的重要危險因素［1］。過去20年，相較于全球23%～25%的發(fā)病率，中國NAFLD發(fā)病率略高，達到了29.6%，且與肥胖率的增長呈現(xiàn)相同趨勢。其中高達20%的患者可能會受到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的影響［2-3］。隨著病理過程研究的深入，NAFLD被發(fā)現(xiàn)以代謝失衡為主要特點，非酒精性這種排除性的標準不能準確地反映目前相關(guān)脂肪肝病的代謝功能障礙，故近年來有專家提出將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunctionassociated fatty liver disease，MAFLD）。2023年新發(fā)布的共識中更強調(diào)心血管因素在脂肪性肝病中的作用，建議更名為代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）［4］。

1 NAFLD的發(fā)病機制

NAFLD的主要驅(qū)動因素是營養(yǎng)過剩，即多種代謝因素所致的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，造成肝臟脂肪積累乃至脂肪變性［1］。高熱量飲食、久坐不動及遺傳等因素所致的肝脂質(zhì)積累和胰島素抵抗（IR）是初次打擊的中心環(huán)節(jié)，其機制是脂質(zhì)獲取和脂質(zhì)處理之間的失衡，導致肝臟從頭脂肪生成增加和脂肪組織功能受損，進而增加機體對外周脂質(zhì)的轉(zhuǎn)化利用，促進脂肪酸在肝臟的合成與儲存。隨后二次打擊發(fā)生，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）、氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）、線粒體功能紊亂、血清內(nèi)毒素和炎癥因子的增加等，導致肝臟對炎癥、壞死和纖維化的易感性增加，而這些刺激因素又會反過來加劇脂質(zhì)積累和IR。二次打擊學說中簡單的線性關(guān)系已經(jīng)無法全面地解釋NASH的發(fā)病機制，故多重打擊隨之被提出，包括遺傳和多種環(huán)境因素之間的相互作用，以及不同器官組織之間相互串擾的結(jié)果［5］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的合成加工方面至關(guān)重要，能通過多種途徑調(diào)節(jié)肝臟代謝，而脂代謝紊亂會激活多種應(yīng)激通路。鑒于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為NAFLD一個重要的應(yīng)激位點，本文旨在從ERS角度，對NAFLD發(fā)展過程中脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、細胞死亡、纖維化及ERS靶向治療的相關(guān)研究進展進行綜述。

2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生理功能

2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)節(jié)脂代謝的核心場所多種內(nèi)外部刺激可能會擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，使其在蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的合成加工方面出錯，形成未折疊蛋白或者錯誤折疊蛋白，導致大量異常代謝產(chǎn)物持續(xù)積累。這時內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會參與一種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的過程來應(yīng)對這些刺激，以恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝平衡，即未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）［6］。UPR通過促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ER-associated degradation，ERAD）和自噬來降低蛋白分泌載量，促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊并提高其清除能力［7］，以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負荷。UPR通過監(jiān)測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的錯誤折疊蛋白，減少蛋白質(zhì)翻譯、增加蛋白質(zhì)折疊，激活下游三條信號通路，生成各種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控泛素-蛋白酶體系統(tǒng)相關(guān)基因和自噬相關(guān)基因的表達以緩解ERS［8］。

2.2 UPR是ERS的重要主題UPR激活三種經(jīng)典的下游信號通路，分別由蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PKR-likeER kinase，PERK）、肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme 1，IRE1α）、活化轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor，ATF6）介導。在無應(yīng)激的條件下，IRE1α、PERK和ATF6在與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/結(jié)合免疫球蛋白（glucose-regulated protein 78，GRP78/binding immunoglobulin protein，BiP）結(jié)合后保持沉默。一旦錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累超過閾值，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負荷增加觸發(fā)ERS，GRP78/BiP與三種跨膜蛋白分離，導致三條信號通路被激活以調(diào)節(jié)下游信號，減少蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的積累，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負荷［8］。

IRE1α具有激酶和核糖核酸內(nèi)切酶（kinase and endoribonuclease，RNase）活性，可以通過寡聚化和自磷酸化激活RNase并剪切X-box結(jié)合蛋白1（X-box-binding protein 1，XBP1）mRNA，而XBP1蛋白參與UPR和ERAD基因啟動子的結(jié)合，恢復蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)以保護細胞功能［7］。PERK具有應(yīng)激感應(yīng)和胞質(zhì)激酶活性，通過磷酸化的真核細胞翻譯起始因子2α（eukaryotic translation-initiation factor 2α，eIF2α）減弱整體mRNA翻譯，同時導致ATF4的激活及C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）的過度表達，ATF4反式激活參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊、自噬、氧化還原穩(wěn)態(tài)、氨基酸代謝和細胞凋亡相關(guān)的UPR靶基因，PERK磷酸化對核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-E2-related factor 2，NRF2）的調(diào)控也參與氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持［7，9］。ATF6具有胞質(zhì)bZip轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)域，被激活后轉(zhuǎn)移至高爾基體，進而被特異性識別位點的蛋白酶所切割并活化，繼而激活XBP1的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)與蛋白質(zhì)折疊和ERAD相關(guān)基因的表達［10］（圖1）。

3 ERS在NAFLD中的關(guān)鍵作用

3.1脂質(zhì)代謝脂肪變性是NAFLD的最初階段，以甘油三酯（TG）的積累為特征，主要通過四種途徑調(diào)節(jié)：循環(huán)脂質(zhì)的攝取、新脂質(zhì)的生成、脂肪酸氧化及極低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運［7］。肝細胞中單純的TG積累并不會引起脂毒性反應(yīng)，因為其惰性性質(zhì)可以保護機體免于向NASH發(fā)展，而過量的脂代謝產(chǎn)物如游離脂肪酸的酯化或β氧化才對肝細胞有損傷作用［11］。脂肪變性的關(guān)鍵在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊負荷的增加，誘導ERS，激活UPR以調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

研究［12］表明IRE1α-XBP1分支通過調(diào)節(jié)下游碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ），以調(diào)控載脂蛋白的組裝分泌，而XBP1敲除則導致脂肪生成基因表達被抑制，肝臟脂質(zhì)合成減少。一項研究［13］發(fā)現(xiàn)XBP1-FOXA3-PER1轉(zhuǎn)錄軸在高脂飲食（HFD）誘導ERS中的作用，可以促進成脂基因甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c）等的表達，而FOXA3缺乏則抑制其表達。在ATF4敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，PPARγ表達的降低進而減少SREBP-1c、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表達，從而改善HFD誘導的肝脂肪積累［14］。PERK與線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondria-associated ER membranes，MAM）的功能和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。HFD小鼠PERK磷酸化增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體關(guān)聯(lián)被破壞，導致線粒體功能障礙，脂聯(lián)素受體激動劑可抑制PERK磷酸化，恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體關(guān)聯(lián)進而緩解NAFLD發(fā)展［15］。在飲食誘導的IR小鼠中，ATF6的過表達促進肝脂肪酸氧化，并防止肝脂肪變性，是通過控制PPARα和肝線粒體脂肪酸氧化活性實現(xiàn)的［16］。

因此發(fā)生ERS時，UPR下游的三條信號通路是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，可以從抑制成脂基因、脂質(zhì)合成酶的表達，增加脂肪酸氧化，促進脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運消耗，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體關(guān)聯(lián)功能等多方面減少有害脂質(zhì)積累，緩解ERS。

3.2炎癥反應(yīng)盡管UPR在初期階段是通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝適應(yīng)性地保護了應(yīng)激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但這種刺激的持續(xù)存在，反過來會加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負荷，惡化脂肪變性，甚至導致后續(xù)肝臟炎癥等一系列后果。正常情況下，急性炎癥可以作為一種保護性反應(yīng)來應(yīng)對刺激，然而肝臟中持續(xù)過量的脂質(zhì)會誘導炎癥因子的大量釋放，例如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、白細胞介素6（IL-6）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）等，導致肝臟慢性炎癥的持續(xù)存在。

選擇性誘導GRP78/BiP降解會激活UPR，進而通過ATF6通路磷酸化AKT，導致其下游因子NF-κB的激活［17］。有研究［18］發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導的IL-6、單核細胞趨化蛋白1、GRP78和CHOP的過度產(chǎn)生，會被ERS抑制劑所降低，該過程中IRE1α/NF-κB途徑被顯著激活，通過產(chǎn)生炎性細胞因子來促進脂多糖誘導的損傷進展。研究［19］發(fā)現(xiàn)，通過HFD喂養(yǎng)4、8和12周以誘導進行性NASH的大鼠模型，出現(xiàn)持續(xù)的脂質(zhì)積累，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)破壞及肝細胞脂質(zhì)堆積，是通過IRE1α/TRAF2復合物介導ERS和炎癥持續(xù)惡化而形成的，其下游IKK/IκB/NF-κB信號通路和ASK1/JNK1信號通路表達明顯增加。

ERS會激活NOD樣受體家族3（NOD-like receptor family，NLRP3）炎性小體，從而導致嚴重的肝臟炎癥乃至肝細胞焦亡。CHOP是連接ERS誘導肝細胞炎性體激活和細胞死亡的關(guān)鍵信號節(jié)點。用脂多糖或衣霉素處理肥胖小鼠的肝臟，激活I(lǐng)RE1α和PERK通路導致CHOP的過度表達，這反過來激活NLRP3炎性小體，啟動肝細胞焦亡和細胞凋亡因子表達，而這一系列過程可以被ERS抑制劑牛黃脫氧膽酸（tauroursodeoxycholicacid，TUDCA）阻斷，導致CHOP下調(diào)，半胱天冬酶-1（Caspase-1）、Caspase-11、Caspase-3活性降低，IL-1β分泌減少，并抑制肝細胞死亡［20］。高脂西方飲食增加活化T淋巴細胞核因子c1的表達并明確其核定位，然后激活PERK-CHOP驅(qū)動肝臟炎癥與肝細胞損傷，活化NLRP3炎性小體，而使用TUDCA可以阻斷ERS，減少NLRP3炎性小體的活化，減緩NASH炎癥狀態(tài)的進一步發(fā)展［21］。

3.3肝細胞死亡如果UPR等適應(yīng)性反應(yīng)不足以緩解ERS帶來的刺激性反應(yīng)，則轉(zhuǎn)為“終末UPR”階段，驅(qū)動細胞死亡機制。肝細胞死亡與炎癥之間存在相互正反饋調(diào)節(jié)，并通過持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放、凋亡調(diào)節(jié)相關(guān)因子表達上調(diào)、ROS產(chǎn)生等機制誘導細胞死亡。NAFLD病程進展中多種細胞死亡模式（如細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡等）相互影響，無法確定其主要死亡模式［22］。

自噬是一種由溶酶體介導的細胞分解代謝過程，可以幫助細胞適應(yīng)環(huán)境并促進生存，但超過一定閾值會導致細胞死亡，而細胞死亡的程度會隨著自噬的阻斷而增加［23］。ERS相關(guān)信號傳導與自噬通量的阻斷是平行的，自噬可以通過抑制Caspase的活化來阻斷凋亡，凋亡相關(guān)蛋白還可以降解自噬相關(guān)蛋白（如mTOR、Beclin-1、Atg蛋白）而阻斷自噬［24］。硬脂酰輔酶A去飽和酶1的過表達導致AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）活性降低和脂肪自噬減少，肝細胞中的脂質(zhì)沉積增加，而用硬脂酰輔酶A去飽和酶1抑制劑處理的小鼠則恰好相反，可以表現(xiàn)出肝脂滴積累和肝脂肪變性的顯著降低，以及AMPK活性增強和脂肪吞噬的增加［25］。

細胞凋亡是Caspase依賴性細胞主動死亡的程序性過程，由UPR過度激活自噬或溶酶體功能異常所導致。凋亡細胞啟動分裂形成凋亡小體，繼而被巨噬細胞降解，這種非裂解途徑對周圍細胞的影響最?。?6］。ERS引起的肝細胞凋亡主要與JNK和CHOP途徑相關(guān)［27］。CHOP作為一種促凋亡轉(zhuǎn)錄因子，可以參與由ERS調(diào)節(jié)的細胞凋亡，誘導促凋亡相關(guān)Bcl-2源拮抗殺傷蛋白（Bcl-2 homologous antagonist killer，Bak）和Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達［28］。實驗［29］發(fā)現(xiàn)與HFD組相比，運動治療組大鼠的血脂水平有所改善，Caspase-3和JNK水平也顯著降低，而中等強度運動組IRE1α、ATF4、eIF2α表達減少，抑制肝細胞凋亡的作用更明顯，這可能與ERS信號通路中IRE1α/JNK和eIF2α/CHOP的調(diào)節(jié)有關(guān)。ERS相關(guān)JNK激活，除了通過調(diào)控Bcl-2家族外，還能調(diào)控p53上調(diào)細胞凋亡調(diào)節(jié)劑以促進Bax的激活，導致促凋亡介質(zhì)的活化［30］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+含量是細胞對凋亡應(yīng)激敏感性的關(guān)鍵因素，脂質(zhì)持續(xù)性積累使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體流出增加，導致線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等結(jié)構(gòu)域表達水平的變化，使線粒體腫脹及外膜通透，激活組織蛋白酶，進一步增加細胞對死亡敏感性，影響細胞色素C釋放和與細胞凋亡相關(guān)下游通路的激活［7，31］。

鐵死亡作為一種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式，與細胞凋亡及自噬不同，是鐵依賴性的，其特征是鐵誘導的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物積累，使細胞內(nèi)谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性降低，并最終導致細胞死亡［32］。砷可以介導ERS誘導鐵死亡，并引發(fā)NASH，是通過上調(diào)?；o酶A合成酶長鏈家族成員4和5-羥基二十碳四烯酸實現(xiàn)的，進而導致GPX4的下調(diào)，這一過程依賴于絲裂蛋白2和IRE1α的協(xié)同作用［33］。研究［34］發(fā)現(xiàn)ERS信號可能是鐵死亡的上游信號，對于油酸和脂多糖處理的HepG2細胞，ERS抑制劑GSK處理后ERS相關(guān)信號（ATF6、CHOP、ACSL4）和鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）都明顯下調(diào)。相反，用鐵死亡抑制劑FER-1處理后，并沒有下調(diào)ERS相關(guān)信號表達。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ERS相關(guān)信號可能參與調(diào)節(jié)細胞鐵代謝。

3.4纖維化慢性肝病以持續(xù)性的炎癥及肝損傷為特點，導致細胞外基質(zhì)的異常沉積，肝小葉永久性取代肝實質(zhì)，通過使肝星狀細胞（HSC）與其他細胞的活化，以及細胞之間的相互作用而導致肌成纖維細胞增多和纖維組織增生［35］，病理表現(xiàn)為肝組織的再生性結(jié)節(jié)。肝纖維化會嚴重影響肝功能，導致肝硬化、肝癌的發(fā)病率及后期病死率的升高。

研究［36］發(fā)現(xiàn)HSC纖維化反應(yīng)中的ERS與OS相關(guān)聯(lián)，用H2O2處理HSC細胞誘導OS會激活ERS及NRF2介導的抗氧化反應(yīng)，阻斷HSC中IRE1通路會以p38/MAPK依賴的方式顯著減少HSC活化和自噬活性，從而減少纖維化反應(yīng)。小鼠NAFLD能被去亞甲基四氫小檗堿明顯緩解，通過下調(diào)CYP2E1和ATF4的表達，減輕了OS和ERS，并且還能改善膽堿缺乏飲食誘導的NAFLD小鼠肝纖維化，抑制相關(guān)指標TGF-β1、α-SMA和COL1A1的表達［37］。研究經(jīng)過患者疾病特異性表達定量性狀位點篩選，確定了在基因型基礎(chǔ)上對NAFLD進展起特異作用的丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶2（alanine-glyoxylate aminotransferase 2，AGXT2），而動物實驗敲除AGXT2會通過增加ERS誘導棕櫚酸酯過載的肝細胞死亡，并加劇NAFLD小鼠的肝纖維化，過表達AGXT2則會減輕肝纖維化和脂肪變性［38］。

4 NAFLD的靶向治療

NAFLD的治療方法主要包括生活飲食干預(yù)、胰島素增敏劑、降脂藥、抗氧化藥、減肥藥及手術(shù)治療等，其臨床效果都不盡確切且有多種副作用，隨著NAFLD發(fā)病率的逐年升高，安全有效的NAFLD治療藥物需求增加。由于ERS通過UPR對NAFLD的發(fā)病機制產(chǎn)生多方面的影響，靶向ERS可能會為NAFLD的治療提供新視角。

由于肥胖、2型糖尿病與NAFLD的代謝特點，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的藥物也會對NAFLD產(chǎn)生積極的治療影響。研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈——一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，能顯著減少ERS相關(guān)基因（GRP78、IRE1α、XBP1、CHOP、ATF4）及脂肪生成基因（脂肪酸合成酶、SREBP1、PPAR）等表達，通過增強自噬減少細胞凋亡，緩解NAFLD的病程進展［39-40］。胰高血糖素樣肽-1類似物——利拉魯肽，能增加胰島素敏感性，降低ERS相關(guān)mRNA及蛋白表達（GRP78、IRE1α、PERK和ATF6），透射電鏡下觀察到脂滴的積累及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴張減弱［41］。另一項臨床研究［42］也發(fā)現(xiàn)NASH患者以利拉魯肽治療26周后檢查肝脂肪含量及血清肝酶顯著降低，肝纖維化程度無進展。

4-苯基丁酸與TUDCA，作為UPR抑制劑，能保護肝臟免受ERS損傷，減輕UPR中IRE1α及PERK兩種途徑介導的炎癥、細胞凋亡與線粒體功能障礙［43-44］。塞隆塞替布，一種凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1的選擇性抑制劑，可以促進肝細胞凋亡、炎癥和纖維化，是連接IRE1α與p38及JNK下游磷酸化的信號因子。一項多中心Ⅱ期試驗［45］評估了塞隆塞替布24周的治療效果，約有37%的NASH和中重度肝纖維化患者的肝纖維化程度減輕，其肝硬度、膠原含量、肝小葉炎癥緩解，細胞凋亡和壞死生物標志物改善。

5小結(jié)與展望

目前NAFLD已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的高發(fā)慢性肝病，其后續(xù)的病理階段面臨著嚴峻的臨床挑戰(zhàn)，雖然已經(jīng)有廣泛的研究基礎(chǔ)，但因其發(fā)病機制錯綜復雜，安全有效的治療方法仍需探索。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不僅是平衡代謝、應(yīng)對刺激的重要細胞器，多項研究也發(fā)現(xiàn)ERS及其下游通路在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，不僅是前期肝脂肪變性、IR以及炎癥反應(yīng)恢復的關(guān)鍵，更是終末階段驅(qū)動肝細胞死亡及肝纖維化的重要靶點。因此，從恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負荷及UPR功能著手治療NAFLD依然具有重要的意義，可以為臨床治療提供更佳的思路，需要更進一步地研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李岫滟負責查閱文獻，撰寫論文；曾玲負

責歸納文獻，分析資料；雷娜、宋虹霏負責擬定思路，修改論文；王東、穆杰負責指導撰寫并最后定稿。

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收稿日期：2024-01-26；錄用日期：2024-04-08

本文編輯：王瑩

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