[摘 要] 特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是臨床常見(jiàn)的兒童皮膚病，具有治療周期長(zhǎng)、發(fā)作反復(fù)等特征，對(duì)兒童的成長(zhǎng)發(fā)育造成負(fù)面影響。有關(guān)AD發(fā)病機(jī)制目前尚未得出統(tǒng)一定論，普遍認(rèn)為AD的發(fā)生與遺傳、過(guò)敏、免疫等因素有關(guān)，而病因的復(fù)雜性進(jìn)一步增加了該疾病治療的難度。此外，兒童AD的表現(xiàn)不一，皮疹形態(tài)及分布各不相同，增加了臨床診斷的難度。本文將對(duì)兒童AD的發(fā)病機(jī)制及其藥物治療方法作一綜述，以供未來(lái)臨床治療參考。

[關(guān)鍵詞] 兒童特應(yīng)性皮炎；發(fā)病機(jī)制；藥物治療

[中圖分類號(hào)] R758.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1004-4949（2024）11-0196-03

Research Progress on Pathogenesis and Drug Treatment of Atopic Dermatitis in Children

ZHU Chen-yu

（Department of Pediatrics， Fourth Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Yiwu 322000， Zhejiang， China）

[Abstract] Atopic dermatitis （AD） is a common clinical skin disease in children. It has the characteristics of long treatment cycle and repeated attacks， which has a negative impact on the growth and development of children. The pathogenesis of AD has not yet reached a unified conclusion. It is generally believed that the occurrence of AD is related to genetic， allergic， immune and other factors， and the complexity of the etiology further increases the difficulty of the treatment of the disease. In addition， the manifestations of AD in children are different， and the morphology and distribution of rashes are different， which increases the difficulty of clinical diagnosis. This article will review the pathogenesis and drug treatment of AD in children for future clinical treatment reference.

[Key words] Atopic dermatitis in children； Pathogenesis； Drug treatment

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為皮膚干燥、濕疹樣皮炎、瘙癢等。全球范圍內(nèi)兒童AD的患病率正逐年升高[1]，若未及時(shí)予以治療，AD將對(duì)患兒及其家庭成員的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響?；純嚎赡軙?huì)因瘙癢等癥狀引發(fā)睡眠問(wèn)題，進(jìn)而出現(xiàn)情緒低落甚至沮喪等，影響其社交和心理健康。同時(shí)，家屬也將面臨更大的經(jīng)濟(jì)和精神壓力。兒童AD的發(fā)病原因多樣，不僅包括基因等內(nèi)在因素，還包括環(huán)境影響等外在因素，目前國(guó)內(nèi)外在判斷兒童AD的危險(xiǎn)因素方面尚未達(dá)成一致共識(shí)[2]。盡管兒童AD的臨床認(rèn)識(shí)仍存在諸多不確定性，但隨著近年來(lái)對(duì)遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、流行病學(xué)的深入研究，臨床已對(duì)其有更新的認(rèn)識(shí)[3]。基于此，本文對(duì)兒童AD的發(fā)病機(jī)制及藥物治療方法作一綜述，以期為該病的治療提供新的思路，從而積極改善患者的生活質(zhì)量。

1 兒童特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制

1.1 自身免疫性疾病 據(jù)一項(xiàng)針對(duì)兒童自身免疫疾病的研究結(jié)果顯示[4]，參與調(diào)查的兒童累計(jì)出現(xiàn)24種自身免疫疾病，其中13種自身免疫疾病呈現(xiàn)出與AD的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，這意味著自身免疫疾病可能是誘發(fā)AD的因素之一。另外，黃璐等[5]研究顯示，AD患兒受疾病癥狀影響，其發(fā)生皮膚、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)也更高。因此，無(wú)論正向還是反向的研究均提示AD與兒童自身免疫疾病之間有關(guān)聯(lián)性，但其具體的關(guān)聯(lián)程度尚不完全清楚，建議醫(yī)師在AD診斷與治療中關(guān)注患兒的自身免疫疾病，優(yōu)化治療方案。

1.2 過(guò)敏反應(yīng) 李艷等[6]以60例AD患者為研究對(duì)象，檢測(cè)并對(duì)比其與健康體檢者的血清總IgE水平，結(jié)果提示AD患者血清總IgE水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05），且血清總IgE水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，深入分析后發(fā)現(xiàn)，在易過(guò)敏食物中，牛奶、雞蛋、花生、榛子和蝦中的過(guò)敏原成分具有高度特異性，這些物質(zhì)接觸皮膚時(shí)可能導(dǎo)致AD出現(xiàn)，這主要與免疫球蛋白介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。此外，兒童可能受周圍環(huán)境變化而導(dǎo)致過(guò)敏性皮炎，這種接觸性皮炎也是誘發(fā)AD的重要因素，且AD與過(guò)敏性皮炎可能同時(shí)發(fā)生，兩者癥狀具有相似性，增加了臨床診斷及治療的難度[7，8]。

1.3 皮膚微生態(tài) 人體皮膚結(jié)構(gòu)內(nèi)部的共生菌將作用于白細(xì)胞介素-1，促使輔助性T細(xì)胞發(fā)揮其免疫功能，并抑制Th2型細(xì)胞的功能，預(yù)防因Th2型細(xì)胞活躍導(dǎo)致的過(guò)敏性疾病，進(jìn)而調(diào)控整體免疫功能，促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育，激活免疫細(xì)胞[9]。人體皮膚長(zhǎng)期接觸外界環(huán)境，其表面共生菌處于互利共生的狀態(tài)，維持著皮膚微生態(tài)的穩(wěn)定，保持皮膚健康狀態(tài)。高玉文等[10]研究表明，AD患者在患病前、發(fā)病過(guò)程中及發(fā)病后皮膚表面的金黃色葡萄球菌數(shù)量具有較大差異，以上不同時(shí)期患兒皮膚破損情況、疾病癥狀也各不相同。提示AD急性期患兒皮膚菌群微生態(tài)嚴(yán)重失調(diào)，金黃色葡萄球菌數(shù)量增多，AD不斷進(jìn)展，皮膚菌群種類、數(shù)量及其分布穩(wěn)定狀態(tài)被打破，患兒皮膚屏障保護(hù)功能受到影響，造成皮膚微生物與菌群失衡，進(jìn)而誘發(fā)AD等炎癥疾病[11]。

1.4 遺傳和環(huán)境 何春等[12]的研究結(jié)果顯示，AD的發(fā)生與其皮膚屏障蛋白變異、編碼絲聚糖蛋白基因（FLG）突變等因素緊密相關(guān)。后有研究[13]證實(shí)了外界環(huán)境溫度、濕度、以及紫外線強(qiáng)度等確為兒童AD的風(fēng)險(xiǎn)因素，其中低溫、強(qiáng)紫外線照射、高濕度等因素可能增加兒童AD發(fā)生率。

2 兒童特應(yīng)性皮炎的臨床治療

2.1 外用糖皮質(zhì)激素（TCS） 于偉等[14]探究莫匹羅星軟膏、糖皮質(zhì)激素對(duì)特異性皮炎患者臨床療效的影響，結(jié)果證實(shí)了糖皮質(zhì)激素治療AD的有效性，建議輕度AD患兒與不足2歲的中度AD患兒直接選用弱效或中效TCS藥物，2～12歲的中度AD患兒可選中效或強(qiáng)效TCS藥物，大于12歲的中度患兒可選強(qiáng)效或超強(qiáng)效藥物。為有效調(diào)控患兒用藥劑量，該研究引入了“指尖單位”，以確保藥物不過(guò)量。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間用藥后，患兒從急性期進(jìn)入維持期，該階段使用TCS藥物的次數(shù)和強(qiáng)度應(yīng)適當(dāng)降低，避免出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。此外，AD患兒對(duì)TCS的耐受度及吸收能力存在差異，且同一個(gè)體不同皮膚位置的藥物的吸收程度也存在差異，其中表皮較薄部位的透皮吸收能力更強(qiáng)，典型的部位為兒童陰囊，吸收率可達(dá)35%，而前臂的吸收率僅為1%左右[15]。綜上，TCS作為兒童AD臨床治療的一線用藥可達(dá)到理想的治療效果，通過(guò)外部涂抹的方式發(fā)揮其局部消炎、免疫抑制等作用，改善患兒皮膚癥狀，減輕AD對(duì)其生活質(zhì)量的影響。根據(jù)藥物效能可將TCS分為4個(gè)等級(jí)，不同等級(jí)TCS類藥物在結(jié)構(gòu)、濃度與劑型方面存在較大差異。此外，AD患兒個(gè)體對(duì)藥物的耐受度、吸收能力以及藥物涂抹部位都應(yīng)納入用藥設(shè)計(jì)中，綜合評(píng)估患兒病情、年齡、皮損程度、季節(jié)因素等，遵循TCS不同等級(jí)用藥要求，選擇合適的TCS藥物，進(jìn)而制定有效的治療方案。

2.2 外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI） TCI也常用于AD臨床治療，其主要通過(guò)抑制T細(xì)胞內(nèi)部促炎癥因子的分泌達(dá)到抗炎消炎的效果，同時(shí)通過(guò)抑制肥大細(xì)胞功能起到止癢的作用，代表藥物包括吡美莫司乳膏、他克莫司軟膏等。TCI適用于TCS治療效果不佳或不可長(zhǎng)期使用TCS的患兒，田敏等[16]針對(duì)AD患者開展他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療，提示TCS聯(lián)合TCI序貫治療或TCI主動(dòng)間歇治療均可達(dá)到理想的控制效果，能較好地改善患兒皮損情況。TCI藥物常見(jiàn)瘙癢、刺痛、皮膚灼燒感等不良反應(yīng)，常見(jiàn)首次用藥時(shí)，每次可持續(xù)5 min～1 h，5～7 d后相關(guān)反應(yīng)逐漸消失。

2.3 外用PDE-4抑制劑 PDE-4能夠作用于AD患兒體內(nèi)的促炎癥細(xì)胞因子，抑制炎性因子的產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到消炎、促修復(fù)的目的，代表藥物為克立硼羅軟膏，可用于2歲以上輕中度患兒AD疾病的治療。建議在AD早期使用克立硼羅軟膏，能盡快改善患兒皮膚瘙癢等不適，阻止疾病進(jìn)展，但藥物可能產(chǎn)生刺痛反應(yīng)[17]。

2.4 度普利尤單抗（Dupilumab） Dupilumab屬于單克隆抗體生物制劑，使用后可抑制人體內(nèi)的IL-4與IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)。有研究[18]將度普利尤單抗應(yīng)用于6～10歲重度AD患兒的治療中，結(jié)果顯示藥物治療效果較好，且最佳用量應(yīng)根據(jù)患兒體重進(jìn)行調(diào)整，其中<30 kg的患兒最佳治療方案為每4周注射300 mg，≥30 kg的患兒則建議每2周注射200 mg。此外，Dupilumab也存在部分藥物不良反應(yīng)，但發(fā)作范圍有限，表現(xiàn)為結(jié)膜炎或嗜酸粒細(xì)胞增多等現(xiàn)象，其發(fā)生率較低，因此不會(huì)對(duì)藥物安全性有較大影響。

2.5 保濕潤(rùn)膚劑與濕包裹 陳立新等[19]發(fā)現(xiàn)配合使用潤(rùn)膚劑能降低TCS的使用劑量，進(jìn)一步改善藥物副作用，提高治療安全性。此外，臨床也通過(guò)雙層管狀繃帶或紗布包裹的方式改善AD患兒癥狀，這種濕包裹方式主要應(yīng)用于重度頑固性AD患兒，可快速緩解臨床癥狀，促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)，提高患兒生活質(zhì)量[20]。

3 總結(jié)

兒童AD的發(fā)病機(jī)制具有多樣性和復(fù)雜性，如其自身免疫病介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、皮膚微生態(tài)改變、遺傳等相關(guān)因素。隨著對(duì)兒童AD發(fā)病機(jī)制理解的逐漸深入，治療方法也變得更為豐富和多樣化，除常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素藥物治療外，還可使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、度普利尤單抗、PDE-4抑制劑以及保濕潤(rùn)膚劑等。盡管中重度兒童AD的治療仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，但各種新的治療方法的涌現(xiàn)，也為醫(yī)生和患者帶來(lái)了新的希望。隨著臨床醫(yī)學(xué)研究的深入，兒童AD的發(fā)病機(jī)制將會(huì)更加明確，治療效果將會(huì)得到提升。

[參考文獻(xiàn)]

[1]管志偉，劉欣欣，李欽峰.兒童特應(yīng)性皮炎的皮膚微生態(tài)環(huán)境[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2023，38（9）：704-708.

[2]萬(wàn)朋杰，李梅云，韋艷霞，等.35例兒童特應(yīng)性皮炎患者的皮膚菌群特征與潤(rùn)膚劑治療研究[J].世界臨床藥物，2023，44（10）：1068-1074.

[3]文文兵，喻春蘭，姚霞秋，等.他克莫司軟膏聯(lián)合綻小妍嬰兒舒緩潤(rùn)膚霜治療兒童特應(yīng)性皮炎的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2023，18（14）：134-137.

[4]周虹，葛夢(mèng)林，張綺霞.廣州市白云區(qū)小兒特應(yīng)性皮炎患病情況及影響因素調(diào)查分析[J].皮膚病與性病，2020，42（1）：105-107.

[5]黃璐，李彩云，趙巖.特應(yīng)性皮炎與相關(guān)自身免疫性疾病的相關(guān)性[J].臨床與病理雜志，2022，42（6）：1466-1471.

[6]李艷，李鄰峰.特應(yīng)性皮炎患者血清過(guò)敏原特異性IgE定量分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2024，23（4）：446-449.

[7]陳信春，張亞男，陳志偉，等.健脾除濕食療法治療兒童特應(yīng)性皮炎的療效觀察及對(duì)皮膚屏障生理指標(biāo)、IL-31的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2021，28（5）：699-701.

[8]楊素蓮，謝陽(yáng)，朱國(guó)興，等.兒童特應(yīng)性皮炎血清特異性IgE和斑貼試驗(yàn)結(jié)果的臨床分析[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2021，37（1）：78-82.

[9]姚超，馬倩.除濕止癢軟膏聯(lián)合0.03%他克莫司乳膏治療兒童特應(yīng)性皮炎的臨床研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2023，22（4）：352-354.

[10]高玉文，姚煦.皮膚微生物群失調(diào)和金黃色葡萄球菌在成人和兒童特應(yīng)性皮炎中的作用[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2023，17（6）：580-581.

[11]許穎，尉景娟，孫偉.兒童特應(yīng)性皮炎患兒血清IP-10和CXCR3水平及臨床意義[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2023，44（18）：2254-2257.

[12]何春，黎靜宜.伴特應(yīng)性皮炎樣表現(xiàn)的單基因遺傳病[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2023，39 （10）：764-769.

[13]梅曉峰，黃巖杰，翟盼盼，等.兒童特應(yīng)性皮炎食物特異性IgE的陽(yáng)性率和類別特點(diǎn)[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2023，33（13）：1537-1539，1544.

[14]于偉，王娟，肖春才.雷公藤多苷聯(lián)合莫匹羅星軟膏、糖皮質(zhì)激素對(duì)特異性皮炎患者臨床療效、T淋巴細(xì)胞亞群及EOS、IgE水平的影響[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2023，34（12）：1469-1471.

[15]沈燕，趙華偉，繆靜.靶向藥物治療兒童中重度特應(yīng)性皮炎的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2024，41（9）：1287-1294.

[16]田敏，熊煒，肖玉鳳，等.他克莫司聯(lián)合度普利尤單抗治療中、重度特應(yīng)性皮炎的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2024，34（4）：72-77.

[17]李欽峰.兒童特應(yīng)性皮炎規(guī)范治療與長(zhǎng)期管理[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2021，36（9）：645-648.

[18]安琪，孫勁楠，周雨馳，等.度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的臨床綜合評(píng)價(jià)[J].臨床藥物治療雜志，2023，21（11）：71-75.

[19]陳立新，王瑩，管志偉，等.禾零潤(rùn)膚霜輔助治療兒童輕度特應(yīng)性皮炎的臨床療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2023，38（11）：869-872.

[20]殷道根，何珍，段學(xué)燕，等.孕期及嬰幼兒期補(bǔ)充益生菌預(yù)防兒童特應(yīng)性皮炎效果的Meta分析[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2019，21（1）：82-88.

收稿日期：2024-4-10 編輯：劉亦洋