摘" 要" 當前經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）的鎮(zhèn)痛效果不佳且存在較大的個體差異， 可能與疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡的復雜性及當前tDCS調控靶點單一有關。為提高tDCS緩解疼痛的效果， 本研究使用雙盲、隨機對照的實驗設計， 采用雙靶點tDCS技術， 對背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC）和初級運動皮層（primary motor cortex， M1）進行同步刺激， 通過調節(jié)DLPFC和M1所屬不同的疼痛傳導通路， 探究雙靶點tDCS的鎮(zhèn)痛效果及優(yōu)勢。結果表明， 與假刺激對照組相比， 雙靶點tDCS組對中等強度短時熱痛、辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛以及壓痛閾限具有顯著的調控效應， 且調控效應優(yōu)于單靶點tDCS組。同時， 雙靶點tDCS的鎮(zhèn)痛效應與被試的疼痛恐懼特質顯著相關， 即被試疼痛恐懼量表評分越高， 鎮(zhèn)痛效果越好。綜上， 本研究揭示了雙靶點tDCS對短時熱痛和持續(xù)性疼痛的穩(wěn)定鎮(zhèn)痛效果， 支持了疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡的并行處理理論， 也為雙靶點tDCS在疼痛治療中的潛在應用提供了科學依據(jù)。

關鍵詞" 經(jīng)顱直流電刺激， 雙靶點tDCS， 鎮(zhèn)痛， 背外側前額葉皮層， 初級運動皮層

分類號" B849 R395

1" 引言

“中國疼痛醫(yī)學發(fā)展報告”顯示， 我國有超過3億名患者經(jīng)受著慢性疼痛的困擾， 每年給國家造成數(shù)千億人民幣的巨額經(jīng)濟損失（Yu et al.， 2012; Zhang et al.， 2016）。而在全球范圍內， 慢性疼痛患者占成年人口的五分之一（Goldberg amp; McGee， 2011; Rice et al.， 2016）， 患者的身心健康和生活質量受到嚴重影響。目前， 藥物干預是臨床疼痛治療的主要手段， 但藥物治療存在著耐受性、依賴性、成癮性甚至致命性等問題（Benyamin et al.， 2008; Compton et al.， 2021）。

神經(jīng)調控是一種非藥物和非成癮性治療手段， 其通過侵入式或非侵入式技術， 將電、磁、化學制劑等刺激物靶向傳遞至體內特定神經(jīng)部位， 對神經(jīng)活動進行興奮性或抑制性調節(jié)， 有望減輕患者疼痛、改善機體功能狀態(tài)、提高患者生活質量（Costa et al.， 2019; Deer et al.， 2014; Krames et al.， 2009; Li et al.， 2023; Sakas et al.， 2007）。其中， 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）是一種安全性較高的非侵入性神經(jīng)調控技術， 其通過向目標腦區(qū)施加低強度、恒定的直流電（通常在1～2 mA范圍內）來調節(jié)大腦皮層神經(jīng)元的興奮性， 進而調節(jié)相關腦區(qū)的活動以緩解疼痛， 具有可逆、安全性高、患者依從性好等優(yōu)點， 是一種備受關注的非藥物鎮(zhèn)痛手段。

既往的研究主要將tDCS施加在背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC）或初級運動皮層（primary motor cortex， M1）進行疼痛調節(jié)。來自神經(jīng)影像的證據(jù)表明， M1是處理疼痛感覺的腦區(qū)， 與丘腦、腦干、扣帶回、前額葉皮層和島葉等結構密切相關（Garc??a-Larrea et al.， 1999; Garcia- Larrea amp; Peyron， 2007; Peyron et al.， 1995）。tDCS調控M1， 可能通過影響疼痛上行傳導通路（Pagano et al.， 2012）、激活疼痛下行抑制通路（DaSilva et al.， 2012; Pagano et al.， 2012）、調節(jié)疼痛加工網(wǎng)絡的功能連接（Cummiford et al.， 2016; Peyron et al.， 2007）以及誘導神經(jīng)可塑性的改變（Schmidt-Wilcke， 2015）， 從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應。DLPFC是疼痛下行調節(jié)系統(tǒng)中的關鍵腦區(qū)， 它不僅與疼痛評價有關， 還在疼痛抑制和維持疼痛抑制過程中起著至關重要的作用（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）。tDCS調控DLPFC可能通過影響其與其他疼痛相關腦區(qū)的連接性（Lin et al.， 2017; Tu et al.， 2021）和調節(jié)適應不良的神經(jīng)可塑性（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）， 最終影響疼痛感知。已有大量研究發(fā)現(xiàn)tDCS對實驗室誘發(fā)的疼痛[如熱、冷、電、壓力等刺激誘發(fā)的疼痛（Aslaksen et al.， 2014; Boggio et al.， 2008; Reidler et al.， 2012; Zandieh et al.， 2013）]及臨床疼痛[如術后痛、患肢痛、纖維肌痛、慢性腰背痛、偏頭痛等（Jiang et al.， 2020; Khedr et al.， 2017; Kikkert et al.， 2019; Przeklasa- Muszyńska et al.， 2017; Stamenkovic et al.， 2020）]均展現(xiàn)出了積極的干預效果。并且， tDCS干預多種慢性疼痛的有效性在多項元分析（Meta）研究中得到了進一步證實（Lloyd et al.， 2020; Vaseghi et al.， 2014; Wen et al.， 2022）。然而， 也有少量研究顯示， 與假刺激對照組相比， tDCS干預未顯示出顯著的鎮(zhèn)痛效果（Jürgens et al.， 2012; Luedtke et al.， 2015）。最近一項綜述研究也指出， tDCS緩解慢性疼痛的證據(jù)質量較低， 且鎮(zhèn)痛效果在不同類型疼痛間存在較大差異（Knotkova et al.， 2021）。

tDCS的鎮(zhèn)痛效果不佳且存在較大個體差異的原因， 可能與疼痛的復雜性及當前tDCS調控靶點單一有關。疼痛是一種涉及感覺、認知和情緒多個維度的復雜感覺和情感體驗， 疼痛信息的加工涉及上行傳導和下行調節(jié)兩種通路， 與多個大腦結構的活動有關， 這些大腦結構共同構成了疼痛的神經(jīng)網(wǎng)絡， 并對疼痛的不同維度進行編碼。例如， 疼痛的感覺辨別維度（刺激位置， 強度和持續(xù)時間）主要由初級感覺皮層、次級感覺皮層和后腦島等腦區(qū)進行編碼處理（Peyron et al.， 2000）; 而疼痛的情感動機維度的加工則與內側丘腦核、前扣帶皮層、前腦島和前額葉皮層等腦區(qū)有關（Peltz et al.， 2011）。此外， 一項綜述研究指出， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中， 傷害性信息的加工以高度分布的方式進行， 即傷害性信息的加工并不是信息流從一個腦區(qū)依次傳遞到其他腦區(qū)的串行處理， 而是信息流經(jīng)一個腦區(qū)以平行路徑的方式傳遞至其他腦區(qū)的并行處理， 這種并行處理中一個腦區(qū)的活動受到影響并不會破壞傷害性信息的加工過程（Coghill， 2020）。然而， 當前的tDCS鎮(zhèn)痛研究主要以M1為靶點調節(jié)疼痛感覺， 或以DLPFC為靶點調節(jié)疼痛認知， 這種單一靶點的刺激方式難以對分布范圍較廣的神經(jīng)網(wǎng)絡施加調控， 對并行的傷害性處理過程無法產(chǎn)生全局性的影響， 因此調控效果缺乏穩(wěn)定性?；诖耍?我們認為對處理疼痛感覺和認知的腦區(qū)進行雙靶點同步調控， 可以提高tDCS對疼痛的緩解效果。

目前， 經(jīng)顱電刺激已經(jīng)可以實現(xiàn)同步對多個靶點進行刺激， 使得對疼痛的調控可以擴展到神經(jīng)網(wǎng)絡水平。Kold等人首次使用雙靶點tDCS技術， 探究其對健康人群疼痛及體感敏感性的影響。該項研究僅關注雙靶點tDCS對閾限以下的疼痛的調控效應， 并未發(fā)現(xiàn)顯著的鎮(zhèn)痛效果（Kold amp; Graven- Nielsen， 2021）。隨后， 其他研究者使用雙靶點tDCS或多靶點網(wǎng)絡tDCS技術也未發(fā)現(xiàn)其可以緩解健康被試的疼痛感受（Gregoret et al.， 2021; Gregoret et al.， 2023; Gurdiel-álvarez et al.， 2021）。綜合來看， 雖然前述部分研究顯示雙靶點tDCS可以在一定程度上影響腦響應， 但在行為層面未顯著降低被試的主觀疼痛體驗， 未呈現(xiàn)顯著的鎮(zhèn)痛效果。一個可能的原因是， 部分研究未充分考慮靶點位于同一側腦區(qū)電流的交互作用， 從而干擾了調控效應。同時， 值得注意的是， Gurdiel-álvarez等人的研究采用的是傳統(tǒng)的雙極排布的tDCS， 電極面積較大（10 cm2 / 25 cm2）， 電場分布彌散， 刺激影響區(qū)域比較廣不夠精準（Gurdiel-álvarez et al.， 2021）。還有可能是部分研究中僅調節(jié)了加工疼痛感覺維度的腦區(qū)（雙側M1）， 而未涉及疼痛加工的認知維度， 因而不足以產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果（Gregoret et al.， 2021; Gregoret et al.， 2023）。此外， 這些研究沒有對閾限以上不同強度的疼痛進行鎮(zhèn)痛效果的檢驗， 也未考察同時調控疼痛感覺及認知維度對于更接近臨床條件的持續(xù)性疼痛的影響。

為解決以上問題， 本研究使用電場聚焦性更好的高精度雙靶點tDCS技術， 通過同時對左側DLPFC及右側M1進行刺激， 實現(xiàn)對不同疼痛傳導通路的調節(jié)， 探究雙靶點tDCS對閾限以上疼痛的鎮(zhèn)痛效果及優(yōu)勢， 以期提高tDCS緩解疼痛的效果。為避免療效評估受到臨床疼痛中與疾病相關的心理、認知、社會等混淆因素的影響（Staahl amp; Drewes， 2004）， 本研究擬使用控制良好的被廣泛用于研究人體痛覺、鎮(zhèn)痛效果及生理機制的實驗室疼痛模型。此外， 為探究雙靶點tDCS的鎮(zhèn)痛效果是否受疼痛持續(xù)時間及疼痛模態(tài)的影響， 本研究將采用接觸式熱刺激誘發(fā)的短時疼痛、辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛、壓力誘發(fā)的疼痛三種疼痛模型。疼痛刺激施加于被試的非利手（左手）， 因此調控感覺的靶點選取對側（右側）M1。既往的經(jīng)顱磁刺激及tDCS的鎮(zhèn)痛研究表明， 刺激左側DLPFC表現(xiàn)出了更優(yōu)的鎮(zhèn)痛效果， 并且這種鎮(zhèn)痛效果不受疼痛刺激施加在左手還是右手的影響（Brighina et al.， 2011; Deldar et al.， 2018; Taylor et al.， 2012）。因此， 為充分發(fā)揮tDCS的鎮(zhèn)痛效果， 并避免DLPFC與M1刺激靶點位于同側腦區(qū)而產(chǎn)生電流的交互作用干擾調控效應， 本研究同時選擇左側DLPFC作為調控靶點。實驗1采用假刺激對照組間雙盲設計， 通過設置4個tDCS組（lDLPFC + rM1雙靶點組、lDLPFC單靶點組、rM1單靶點組、假刺激組）探究雙靶點tDCS對不同強度短時熱痛的鎮(zhèn)痛效果， 以及雙靶點tDCS與兩個單靶點tDCS鎮(zhèn)痛效果的差異。同時， 為進一步探究tDCS對不同程度疼痛的調控效果， 并防止被試對固定疼痛強度的適應或疼痛敏感化影響效果評估， 實驗1中設置了中等疼痛強度和高痛強度兩個水平的疼痛刺激。對實驗結果提出假設1：雙靶點tDCS對短時疼痛產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果， 并且效果優(yōu)于兩個單靶點組。實驗2使用辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛模型， 通過參考前人運用辣椒素開展疼痛研究的實驗設計（Lin et al.， 2017）， 采用假刺激對照組內雙盲設計， 最大程度降低辣椒素反應的個體差異對實驗結果的影響。實驗2設置3種tDCS處理（lDLPFC + rM1雙靶點組、lDLPFC或rM1單靶點組、假刺激組）探究雙靶點tDCS對持續(xù)性疼痛的鎮(zhèn)痛效果， 以及其與單靶點tDCS鎮(zhèn)痛效果的差異。對實驗結果提出假設2：雙靶點tDCS對持續(xù)性疼痛產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果， 且鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于單靶點組。

2" 實驗1：雙靶點tDCS對短時疼痛的調控效果

2.1" 方法

2.1.1" 樣本量和被試入組

本實驗為被試間前后測雙盲設計， 使用G-Power軟件進行樣本量估算。以中等效應量（d = 0.5）， 期望功效值（1 – β = 0.80）以及顯著性水平（α = 0.05）為基礎， 計算需要總樣本量不少于74人。鑒于可能發(fā)生樣本脫落的情況， 本研究共招募健康被試88名， 年齡18～30歲， 右利手， 視力（或矯正視力）正常， 頭部沒有受過傷或做過手術， 體內無植入式醫(yī)療器械或設備， 個人及親屬無神經(jīng)、精神類疾病史， 近一周內沒有接受過其他經(jīng)顱電刺激實驗、未服用過阿司匹林等鎮(zhèn)痛藥物。被試被隨機分配到lDLPFC+ rM1-tDCS、lDLPFC-tDCS、rM1-tDCS及假刺激中的一組。其中3名被試因疼痛耐受性過高， 刺激強度超出了熱刺激儀器的安全溫度范圍， 終止實驗; 1名被試因注意力不集中， 終止實驗; 4名被試因疼痛敏化退出實驗。最終， 我們保留了80名被試的有效數(shù)據(jù)， 其中l(wèi)DLPFC+rM1-tDCS組被試數(shù)量為21名（男性11名， 女性10名; 年齡：23.71 ± 0.58歲）， lDLPFC-tDCS組被試數(shù)量為20名（男性9名， 女性11名; 年齡：24.10 ± 0.60歲）， rM1-tDCS組被試數(shù)量為20名（男性和女性各10名; 年齡：22.30 ± 0.60歲）， 假刺激組被試數(shù)量為19名（男性10名， 女性9名; 年齡：24.50 ± 0.61歲）。所有被試在實驗開始前均被告知了研究程序， 并簽署了知情同意書。

2.1.2" 實驗流程

實驗開始前， 被試填寫疼痛特質系列量表， 包括疼痛恐懼量表、疼痛災難化量表、疼痛敏感性量表， 以及狀態(tài)焦慮量表。在實驗過程中， 被試將接受持續(xù)20分鐘的tDCS調控， 在調控前后， 被試需要完成一個疼痛評分任務（見2.1.3）， 并接受一次壓痛閾限測試。此外， 在tDCS調控前后， 被試還需填寫正性和負性情緒量表以評估情緒狀態(tài)。實驗結束后， 被試填寫經(jīng)顱電刺激感覺問卷（Palm et al.， 2013）。在疼痛評分任務開始前， 被試將進行疼痛強度評分測試， 以確定其高、中等強度對應的溫度值。

2.1.3" 傷害性刺激及實驗任務

本實驗使用接觸性熱刺激器（contact heat evoked potential stimulator， CHEPs， Medoc Ltd， Ramat Yishai， Israel）施加熱刺激， 該設備配備了面積為5.73 cm2的可以快速升溫（最高70℃/s）及快速降溫（最高40 ℃/s）的探頭， 探頭表面的基線溫度為32 ℃。熱痛刺激施加于被試的左手臂（非利手）內側， 距離腕橫紋約10 cm處（圖1A）。正式實驗開始之前， 對被試個體化疼痛刺激物理強度進行評估。測試程序使用持續(xù)時間為4 s的熱刺激， 溫度從40℃到50℃， 按照每次1℃間隔依次遞增或遞減的方式進行熱刺激。具體而言， 實驗包括一個上升序列、一個下降序列， 以及再一個上升序列。被試被要求使用數(shù)字評估量表（NRS， 0～10分）報告他們的主觀疼痛感受， 其中0分表示不痛， 1～3分為輕度痛， 4～6分為中度痛， 7～9為重度痛， 10分表示難以忍受的疼痛。在疼痛評分之后， 選擇三個序列中NRS評分為5對應的溫度均值作為中等疼痛強度（Moderate pain level， MP）， NRS評分為8對應的溫度均值作為高痛強度（High pain level， HP）。

正式實驗中， 在tDCS調控前及調控后， 均要求被試完成一次熱痛評分任務， 并接受壓痛閾限測試（圖1A）。在熱痛評分任務中， 被試將接受共計30個試次的持續(xù)4 s熱刺激， 其中包括中等強度（MP）和高痛強度（HP）各15個試次， 順序隨機。每個試次中， 刺激結束后2 s， 被試需用右手在4 s內對感知到的疼痛強度及不愉悅程度進行按鍵評分（NRS， 0～10分）， 試次之間的間隔為12～14 s （圖1B）。每10個試次組成一個模塊， 被試可以在模塊間休息2 min。在壓痛閾限測試中， 要求被試將左手大拇指指腹朝下， 平放在桌子邊緣， 使用手持式壓痛儀（Wagner， FPX， USA）垂直向下， 勻速按壓被試大拇指指甲蓋根部的位置。告知被試在剛剛開始感覺到疼痛的時候口頭報告“疼”， 然后停止按壓， 記錄壓痛儀儀表顯示的壓力值， 重復測量三次。取三次壓力的均值作為被試該次測試的壓痛閾限值。

2.1.4" 經(jīng)顱直流電刺激

實驗中， 使用M×N-33多通道電刺激儀器（Soterix， USA）， 對被試施加持續(xù)20 min的經(jīng)顱直流電刺激。本研究采用1個中心電極加4個外周電極的高精度電極排布方式。4個tDCS組的電極排布方式及電流強度設置如圖2所示， lDLPFC-tDCS組的中心電極位于國際10-20系統(tǒng)中F3位置， 外周電極位于AF3、F5、FC3、F1位置。rM1-tDCS組中心電極位于國際10-20系統(tǒng)中C4位置， 外周電極位于FC2、FC6、CP2、CP6位置。本實驗中， 中心電極電流強度設置為1.52 mA， 各外周電極電流強度設置為?0.38 mA。

為實現(xiàn)tDCS刺激組的主試及被試雙盲， 我們首先采用以下電極排布方式：4組tDCS條件的電極排布均按照lDLPFC+rM1-tDCS雙靶點組方式排布， 但lDLPFC-tDCS組及rM1-tDCS組僅刺激對應的單側腦區(qū)， 另一側各電極點電流強度設置為0 mA。lDLPFC+rM1-tDCS組與假刺激組使用相同的電流強度設置， 但假刺激組僅在刺激開始后30 s及結束前30 s有持續(xù)上升或下降的電流。再者， 在tDCS設備刺激參數(shù)協(xié)議的管理方面， 一名獨立實驗管理人員使用管理員賬戶（可修改參數(shù)， 顯示參數(shù)）設置各組電極的電流強度和刺激時長參數(shù)， 并以數(shù)字“1～4”為各組刺激協(xié)議進行命名， 但具體的組別對應關系僅由該實驗管理人員知曉。實驗過程中， 施加tDCS的主試使用操作員賬戶（僅刺激， 不顯示刺激參數(shù)）進行刺激的施加。所有數(shù)據(jù)采集完成后， 實驗管理人員給主試揭盲。此外， 在tDCS結束后， 被試被要求填寫一份tES主觀感覺評分問卷， 通過統(tǒng)計問卷評分， 我們可以評估雙盲控制的成功與否及tDCS可能產(chǎn)生的副作用。

2.1.5" 統(tǒng)計分析

使用RStudio統(tǒng)計分析軟件包（BruceR）進行統(tǒng)計分析。在4個tDCS組中， 對每個被試分別求MP強度和HP強度條件下的疼痛強度評分、不愉悅度評分的均值。此外， 計算了每個被試的疼痛評分變化值（調控后均值?調控前均值）， 以及壓痛閾限變化值（調控后均值?調控前均值）作為鎮(zhèn)痛效應的指標。這些變量的正負值表示疼痛強度、不愉悅度、壓痛閾限的變化方向， 當疼痛強度和不愉悅度評分減小且變化幅度越大時， 表示鎮(zhèn)痛效應越強; 當壓痛閾限增大且變化幅度越大時， 表示鎮(zhèn)痛效應越強。

使用4×2混合設計方差分析對前述的熱痛鎮(zhèn)痛效應指標進行統(tǒng)計分析， 其中組間變量為4個tDCS組（lDLPFC+rM1-tDCS組、lDLPFC-tDCS組、rM1-tDCS組、假刺激組）， 組內變量為2個熱刺激強度（MP和HP）， 當主效應或者交互作用顯著時， 進行簡單效應分析， 并使用錯誤發(fā)現(xiàn)率法（False Discovery Rate， FDR）來校正多次比較結果。使用單因素方差分析或卡方檢驗比較壓痛閾限鎮(zhèn)痛指標、問卷、量表得分、被試性別、年齡及tDCS主觀感覺評分在4個tDCS條件間的差異， 并使用FDR來校正多次比較結果。此外， 由于疼痛恐懼不僅會對個體的疼痛感知、疼痛有關的注意和回避行為產(chǎn)生影響， 還會影響慢性疼痛患者的鎮(zhèn)痛治療效果（George et al.， 2006; Hirsh et al.， 2008; Markfelder amp; Pauli， 2020; Volders et al.， 2015）。因此我們對產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛效應的tDCS組， 進行鎮(zhèn)痛效應指標與疼痛恐懼量表評分的斯皮爾曼相關分析， 探索tDCS鎮(zhèn)痛效果存在個體差異的原因。由于疼痛災難化特質在疼痛發(fā)展中也起到重要作用， 我們也將疼痛災難化評分與tDCS的鎮(zhèn)痛效應指標進行了相關分析， 探索其與tDCS鎮(zhèn)痛效果的個體差異性之間的關系。

2.2" 結果

2.2.1" 人口學變量及量表結果

如表1所示， 4個tDCS組中被試的性別和年齡無顯著差異， 表明實驗組間的被試性別、年齡分布是匹配的。此外， 在用于誘發(fā)疼痛的熱刺激強度方面， 各tDCS組之間也沒有顯著差異， 確保了物理刺激強度的一致性。對于疼痛恐懼量表、疼痛災難化量表、疼痛敏感性量表、狀態(tài)焦慮量表得分， 各組之間均未觀察到顯著差異。這意味著被試在這些方面的基線特征是相似的， 可以排除這些因素對實驗結果的影響。此外， 正性負性量表評分前后測得分變化值各組之間差異不顯著， 表明各組tDCS對正性負性情緒的影響一致。tDCS主觀感覺評分顯示（lDLPFC+rM1-tDCS組： 16.86 ± 0.75， lDLPFC- tDCS組： 17.05 ± 0.77， rM1-tDCS組： 17.55 ± 0.77， 假刺激組： 19.11 ± 0.78）， 各組之間差異不顯著， F（3， 76） = 1.71， p = 0.171。這一結果表明， tDCS引起的副作用在不同組間沒有顯著差異， 也一定程度上驗證了雙盲控制的有效性。

2.2.2" 短時疼痛和疼痛閾限的調控效果

tDCS對疼痛強度評分的調控效應統(tǒng)計結果如圖3A所示。tDCS組別主效應不顯著， 強度主效應不顯著， 組別×強度交互效應顯著， F（3， 76） = 3.88， p = 0.012， η2p = 0.13， 表明不同tDCS組在不同疼痛強度下的疼痛調控效應存在差異。簡單效應分析結果表明， 在熱刺激為MP強度時， lDLPFC+ rM1-tDCS組的疼痛強度評分變化幅度顯著高于lDLPFC-tDCS組（?0.77 ± 0.18 vs. 0.12 ± 0.18， p-fdr = 0.004）及假刺激組（?0.77 ± 0.18 vs. 0.03 ± 0.18， p-fdr = 0.007）， 兩個單靶點組（lDLPFC-tDCS組或rM1- tDCS組）與假刺激組相比疼痛強度評分變化幅度沒有顯著差異; 在熱刺激為HP強度時， 各組之間鎮(zhèn)痛效應沒有顯著性差異。

tDCS對疼痛不愉悅度的調控效應統(tǒng)計結果如圖3B所示。tDCS組主效應、強度主效應及組別×強度交互效應均不顯著。即各組tDCS對疼痛不愉悅度的調控效應無顯著差異。

tDCS對壓痛閾限的調控效應統(tǒng)計結果如圖3C所示。tDCS組主效應顯著， F（3， 76） = 3.59， p = 0.017， η2p = 0.12， 表明各組tDCS對壓痛閾限的調控效應存在顯著差異。事后檢驗結果顯示， lDLPFC+rM1- tDCS組的鎮(zhèn)痛效應顯著高于rM1-tDCS組（0.59 ± 0.15 vs. 0.06 ± 0.15， p-fdr = 0.042）及假刺激組（0.59 ± 0.15 vs. ?0.03 ± 0.15， p-fdr = 0.029）。

lDLPFC+rM1-tDCS組對MP強度熱痛產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛效應， 但是這種鎮(zhèn)痛效應在個體間存在明顯差異（圖3D）。對lDLPFC+rM1-tDCS組疼痛評分變化值與疼痛恐懼量表評分的相關分析結果如圖3E所示， 結果表明tDCS的疼痛評分變化值與疼痛恐懼評分呈現(xiàn)顯著的負相關（r = ?0.47， p = 0.032， 95% CI = [?0.61， 0.23]）， 即被試的疼痛恐懼評分越高， lDLPFC+rM1-tDCS產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應越強。而lDLPFC+rM1-tDCS組疼痛評分變化值與疼痛災難化量表評分之間并未顯示顯著相關關系（圖3F）。

3" 實驗2：雙靶點tDCS對持續(xù)性疼痛的調控效果

3.1" 方法

3.1.1" 樣本量和被試入組

實驗2采用被試內前后測雙盲設計， 在G-Power軟件中進行樣本量估算， 使用中等效應量（d = 0.5）， 期望的功效值（1 – β = 0.80）以及顯著性水平（α = 0.05）， 計算需要總樣本量不少于21人。鑒于可能會出現(xiàn)樣本脫落情況， 共計招募30名健康被試， 年齡18～30歲， 男女不限， 女生處于非生理期， 視力（或矯正視力）正常， 頭部沒有受過傷或做過手術， 體內無植入式醫(yī)療器械或設備， 個人及親屬無神經(jīng)、精神類疾病史， 近一周內沒有接受過其他經(jīng)顱電刺激實驗、未服用過阿司匹林等鎮(zhèn)痛藥物， 非過敏性皮膚。每名被試均要接受三種tDCS （雙靶點tDCS （lDLPFC+rM1-tDCS）、單靶點tDCS （lDLPFC- tDCS或rM1-tDCS）、假刺激）的調控， 三種調控方式的順序隨機， 兩次調控間隔時間大于7天。其中3名被試中途退出實驗， 1名被試涂抹辣椒素后沒有反應， 最終納入26名有效被試數(shù)據(jù)（男性和女性各13名; 年齡：21.85 ± 0.14歲）。所有被試在研究開始前均被告知了實驗程序， 并簽署了知情同意書。

3.1.2" 傷害性刺激及實驗任務

實驗開始前， 被試填寫疼痛特質系列量表， 包括疼痛恐懼量表、疼痛災難化量表、疼痛敏感性量表， 以及狀態(tài)焦慮量表。在實驗過程中， 被試將接受持續(xù)20 min的tDCS調控。此外， 在tDCS調控前后， 被試還需填寫正性和負性情緒量表以評估情緒狀態(tài)。實驗結束后， 被試填寫經(jīng)顱電刺激感覺問卷。

正式實驗分3次進行， 傷害性刺激施加于被試左手臂內側腕橫紋下方10 cm處（圖1C）， 使用0.3毫升濃度為0.1%的辣椒素軟膏均勻涂抹于被試手臂3 cm×3 cm的皮膚表面積上， 等待5至20分鐘時間， 讓辣椒素生效誘發(fā)持續(xù)性疼痛。當疼痛強度評分達到4分時， 對被試施加20 min的tDCS調控， 期間要求被試每5 min報告一次辣椒素誘發(fā)的疼痛強度評分及疼痛不愉悅度評分。tDCS結束后， 被試再感受30 min辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛， 并每5 min報告一次疼痛強度及疼痛不愉悅度評分。每次實驗流程相同（圖1D）。

3.1.3" 經(jīng)顱直流電刺激

tDCS的施加方式與實驗1相同， 對被試施加持續(xù)20 min的tDCS調控。tDCS的電極排布方式及電流強度設置如圖2所示。雙靶點tDCS組同實驗1的lDLPFC+rM1-tDCS組; 單靶點tDCS組中， 被試隨機接受lDLPFC-tDCS調控或者rM1-tDCS調控（一半被試接受lDLPFC-tDCS調控， 一半被試接受rM1-tDCS調控， 同實驗1對應的單靶點組）; 假刺激組同實驗1假刺激組。

3.1.4" 統(tǒng)計分析

使用RStudio統(tǒng)計分析軟件包（BruceR）進行統(tǒng)計分析。在3個tDCS組中， 對各個時間點辣椒素誘發(fā)的疼痛強度及疼痛不愉悅度評分進行3 （tDCS組） × 10 （時間點）的重復測量方差分析， 當主效應或者交互作用顯著時， 進行簡單效應分析， 并使用FDR校正方法來校正多次比較結果。此外， 為確定調控過程中各個tDCS組對疼痛評分的影響， 分別對各組調控中4個時間點的評分數(shù)據(jù)求平均值進行統(tǒng)計。使用單因素重復測量方差分析tDCS調控過程中疼痛評分數(shù)據(jù)均值、狀態(tài)量表評分、tDCS主觀感覺評分在3個tDCS條件間的差異， 并使用FDR校正方法來校正多次比較結果。

3.2" 結果

3.2.1" 問卷統(tǒng)計結果

問卷統(tǒng)計分析結果如表2所示， 同一被試在接受3種tDCS干預條件下， 狀態(tài)焦慮量表評分無顯著差異， 表明被試基線焦慮狀態(tài)無差異。正性負性量表評分前后測得分變化值沒有顯著差異， 表明各個tDCS干預條件對正性負性情緒的影響一致。tDCS主觀感覺評分顯示（雙靶點tDCS： 16.54 ± 0.68， 單靶點tDCS： 16.35 ± 0.54， 假刺激組： 17.31 ± 0.57）， 各個干預條件之間差異不顯著， F（2， 50） = 1.58， p = 0.215， 表明雙盲控制成功。

3.2.2" 持續(xù)性疼痛的調控效果

tDCS對持續(xù)性疼痛強度的調控效應統(tǒng)計結果如圖4A所示。組別主效應不顯著， 時間點主效應顯著， 表明隨著時間的推移， 持續(xù)性疼痛強度產(chǎn)生了顯著變化; 組別×時間點交互效應顯著， F（18， 450） = 2.00， p = 0.009， η2p = 0.07， 表明各組在不同的時間點表現(xiàn)出了不同的效應。簡單效應分析結果表明， 雙靶點tDCS組在tDCS調控持續(xù)10分鐘（5.92 ± 0.34 vs. 6.73 ± 0.31， p-fdr = 0.010）和15分鐘（5.62 ± 0.40 vs. 6.69 ± 0.34， p-fdr = 0.004）、以及調控后5分鐘（5.19 ± 0.36 vs. 5.89 ± 0.37， p-fdr = 0.034）的時間點上， 其疼痛強度評分顯著低于假刺激組。此外， 在tDCS調控持續(xù)15分鐘（5.62 ± 0.40 vs 6.58 ± 0.33， p-fdr = 0.035）和調控后5分鐘（5.19 ± 0.36 vs. 5.85 ± 0.41， p-fdr = 0.048）的時間點上， 雙靶點tDCS組的疼痛強度評分也顯著低于單靶點tDCS組。tDCS調控過程中疼痛強度評分均值統(tǒng)計結果如圖4B所示， 組別主效應顯著， F（2， 50） = 4.17， p = 0.021， η2p = 0.14， 說明各組在整個調控過程中的疼痛強度存在顯著差異。事后檢驗的結果顯示， 雙靶點tDCS組的評分顯著低于假刺激組（5.80 ± 0.34vs. 6.61 ± 0.31， p-fdr = 0.016）， 進一步支持了雙靶點tDCS組在調控持續(xù)性疼痛中的顯著效應。

tDCS對持續(xù)性疼痛不愉悅度的調控效應統(tǒng)計結果如圖4C所示。組別主效應顯著， 說明各組在整個調控過程中的疼痛不愉悅度存在顯著差異。時間點主效應顯著， 表明隨著時間的推移， 疼痛不愉悅度在各組之間產(chǎn)生了顯著變化。然而組別×強度交互效應不顯著， 即各組在不同時間點對疼痛不愉悅度的調控效應沒有顯著差異。tDCS調控過程中疼痛不愉悅度評分均值統(tǒng)計結果如圖4D所示， 組別主效應顯著， F（2， 50） = 3.31， p = 0.045， η2p = 0.12， 說明各組在整個調控過程中的疼痛不愉悅度存在顯著差異。事后檢驗結果表明， 雙靶點tDCS組評分顯著低于假刺激組（4.50 ± 0.43 vs 5.33 ± 0.50， p-fdr = 0.049）。

4" 討論

本研究采用了雙盲實驗設計， 系統(tǒng)研究了同時刺激左側前額葉皮層（lDLPFC）和右側運動區(qū)域（rM1）的雙靶點tDCS對短時和持續(xù)性疼痛的鎮(zhèn)痛效果。在實驗1中， tDCS對短時熱痛的調控結果顯示（圖3A）， 當疼痛刺激為中等強度時， lDLPFC+ rM1-tDCS組的主觀疼痛強度評分降低幅度顯著大于假刺激組及l(fā)DLPFC-tDCS組; 而在高強度刺激下， 各個tDCS組之間的主觀疼痛強度評分降低幅度沒有顯著差異。此外， 對壓痛閾限的調控結果顯示（圖3C）， lDLPFC+rM1-tDCS組壓痛閾限上升幅度顯著高于假刺激組及rM1-tDCS組。這些結果表明， 雙靶點tDCS對中等強度短時熱痛和壓痛閾限具有顯著的鎮(zhèn)痛效應， 且鎮(zhèn)痛效應優(yōu)于lDLPFC- tDCS或rM1-tDCS組。在實驗2中， tDCS對持續(xù)性疼痛的調控結果顯示（圖4A及圖4B）， 在調控過程中及調控后， 雙靶點tDCS組的主觀疼痛強度評分顯著低于假刺激組及單靶點tDCS組， 這表明雙靶點tDCS對持續(xù)性疼痛有顯著緩解作用。

首先， 研究結果顯示雙靶點tDCS能顯著緩解短時疼痛及持續(xù)性疼痛， 同時能顯著提高被試疼痛閾限， 且鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單靶點tDCS組（圖3A及圖3C）。這為雙靶點tDCS同時參與多個系統(tǒng)的疼痛調節(jié)提供了證據(jù)支持。Coghill提出的分布式傷害感知理論認為， 傷害性信息在大腦中以并行方式傳遞和加工。首先， 除了通過脊髓丘腦束傳遞到皮層的途徑外， 脊髓傳來的信息還會平行地傳導到其他腦區(qū)， 如腦橋?延髓網(wǎng)狀結構、臂旁核、藍斑、導水管周圍灰質、蒼白球、杏仁核和下丘腦等。這些腦區(qū)再將信息傳遞至丘腦或其他區(qū)域， 進一步影響傷害性信息的傳遞和加工。其次， 多個大腦皮層區(qū)域接收來自丘腦的平行輸入， 并且這些皮層區(qū)域高度互聯(lián)， 信息在其間相互平行流動。這種廣泛的并行結構使得傷害性信息在大腦中進行了復雜的加工（Coghill， 2020）。因此， 靶向單個腦區(qū)的調控可能無法全面干預傷害性信息的傳遞和加工過程， 從而難以有效緩解疼痛。本研究中發(fā)現(xiàn)， 雙靶點tDCS能夠有效地緩解疼痛， 這表明其可能同時參與調節(jié)了多個疼痛系統(tǒng)。這一發(fā)現(xiàn)進一步加深了我們對多腦區(qū)在疼痛加工中協(xié)同作用的理解。DLPFC與情緒調控和疼痛認知密切相關（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）， M1則直接參與疼痛感知（De Ridder et al.， 2021）。同時刺激這兩個腦區(qū)可能引發(fā)疼痛信號在感覺、情緒和認知評價等維度上的協(xié)同響應， 如通過增強皮質脊髓興奮性（Vaseghi et al.， 2015b）、促進內源性阿片類物質的釋放（DosSantos et al.， 2012; DosSantos et al.， 2014）、降低疼痛處理相關神經(jīng)網(wǎng)絡的興奮性 （Knotkova et al.， 2013; Lefaucheur et al.， 2017）等， 從而對疼痛加工處理過程產(chǎn)生多系統(tǒng)調控， 促進疼痛緩解。而單一靶點的刺激方式難以實現(xiàn)對分布范圍較廣的神經(jīng)網(wǎng)絡施加調控， 因而未能顯著改善疼痛感知。這一結果與Kold等人的研究中單靶點tDCS的鎮(zhèn)痛效果一致。他們采用與本研究類似的組間雙盲的實驗設計， 對健康人進行連續(xù)三次的高精度tDCS調控， tDCS調控組為左側DLPFC+左側M1-tDCS組、左側DLPFC-tDCS組、左側M1-tDCS組和假刺激組四組， 探究不同tDCS組對感覺和疼痛敏感性的影響。研究結果顯示， 與假刺激組相比， 兩個單靶點tDCS組對感覺辨別和疼痛閾限均無顯著影響。然而， 他們的實驗結果并未顯示雙靶點tDCS組對疼痛閾限的顯著提高作用， 與我們雙靶點tDCS研究的結果不一致（Kold amp; Graven-Nielsen， 2021）。造成這種不一致性的原因， 可能與感覺測試的習慣化有關。在該研究中， 每個被試接受連續(xù)三次tDCS調控， 并在每次tDCS調控前后進行感覺辨別及疼痛閾限測試， 重復多次接受相同的測試可能逐漸降低了感覺的新異性， 導致被試注意力降低， 從而產(chǎn)生不強烈的感覺體驗（Kucyi et al.， 2013）。此外， 本研究與Kold等人的研究在雙靶點設置方式上存在差異。本研究為降低靶點之間電流交互作用的影響， 兩個靶點分別設置于大腦左側（lDLPFC）及右側（rM1） （圖2A）。而Kold等人的研究中， 兩個靶點均設置于大腦左側， 靶點之間的距離較近， 電極分布位置存在交叉， 因此兩個靶點的電流之間必然存在較強的相互干擾， 這可能是造成該研究中tDCS調控疼痛有效性降低的原因之一。

其次， 實驗1中雙靶點tDCS僅在疼痛強度較低時表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效應（圖3A）。這一發(fā)現(xiàn)表明， 盡管雙靶點tDCS在鎮(zhèn)痛方面是具有一定的效果， 但其效應受疼痛強度影響。這提示我們， 在評估tDCS的鎮(zhèn)痛效應時， 應考慮不同強度的疼痛可能涉及不同的神經(jīng)處理機制， 對疼痛強度加以區(qū)分后進行評估。在疼痛強度較高時， 雙靶點tDCS鎮(zhèn)痛效應不顯著， 可能是由于疼痛強度較高時， 引發(fā)了大腦疼痛加工網(wǎng)絡的廣泛和高度激活。在這種情況下， 僅施加一次雙靶點tDCS所產(chǎn)生的調控效應不足以緩解疼痛。既往臨床疼痛研究表明， tDCS的鎮(zhèn)痛效果存在累積效應， 連續(xù)多次的tDCS調控才能顯著有效地緩解疼痛（Fregni et al.， 2006; Mori et al.， 2010; Valle et al.， 2009）。未來研究可以關注連續(xù)多次的tDCS調控對緩解高強度疼痛的有效性。

再次， 實驗2中tDCS對持續(xù)性疼痛的調控結果， 進一步驗證了雙靶點tDCS的顯著鎮(zhèn)痛效應及相較單靶點tDCS的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。在tDCS持續(xù)10分鐘和15分鐘以及刺激后5分鐘時， 雙靶點tDCS組的持續(xù)性疼痛強度評分均顯著低于假刺激組（圖4A）。這表明， 雙靶點tDCS在持續(xù)刺激10分鐘時即產(chǎn)生了明顯的調控效果， 并且這種效果能夠在刺激結束后的5分鐘內保持。盡管在刺激過程中持續(xù)20分鐘時， 三個tDCS組之間的疼痛強度評分沒有顯著差異， 但我們對刺激過程中疼痛強度評分及不愉悅度評分均值的分析結果顯示， 雙靶點tDCS的疼痛評分及不愉悅度評分顯著低于假刺激組， 說明雙靶點tDCS在調控過程中產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛效應（圖4B及圖4D）。

最后， 本研究還對雙靶點tDCS鎮(zhèn)痛效應的個體差異原因進行了探索， 發(fā)現(xiàn)可能與被試的疼痛恐懼特質有關， 表現(xiàn)為被試越恐懼疼痛， 調控效果越好（圖3E）。既往研究表明， 當疼痛病人有較多的疼痛恐懼想法時， 他們會更加注意疼痛（Crombez et al.， 2012）。關于疼痛恐懼形成的神經(jīng)基礎研究表明， 疼痛恐懼形成過程中伴隨著前額葉皮層、杏仁核和腦島的激活， 其中， 前額皮層主要負責調控注意， 在個體準備接受疼痛刺激時， 整合對疼痛刺激的預期并提高對刺激的認知評價（Gramsch et al.， 2014; Icenhour et al.， 2015）。雙靶點tDCS調控同時刺激DLPFC及M1， 這一過程可能具有雙重效果：刺激DLPFC可能抑制被試注意力和認知資源分配的不平衡， 從而改變個體對疼痛的不良認知并降低疼痛恐懼思維（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）; 另一方面， 刺激M1直接調節(jié)疼痛感知。兩者的協(xié)同作用最終共同緩解疼痛。本研究中， 單獨刺激DLPFC或單獨刺激M1均未展現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效果。這一結果與部分現(xiàn)有研究結果相符， 這些研究采用了類似的刺激方案， 同樣未觀察到單獨刺激DLPFC或單獨刺激M1的鎮(zhèn)痛作用（Jiang et al.， 2022; Kold amp; Graven-Nielsen， 2021）。然而， 也有研究者的研究結果顯示， 單獨刺激DLPFC或M1對疼痛緩解是有效的（Boggio et al.， 2008; Vaseghi et al.， 2015）。這一分歧說明tDCS對單一腦區(qū)的鎮(zhèn)痛效果并不穩(wěn)定， 且進一步支持了疼痛信息加工的并行處理理論， 表明單一腦區(qū)的tDCS可能無法全面干預傷害性信息的傳遞和加工過程， 因而療效不佳。

目前雙靶點神經(jīng)調控的研究仍處于新興階段， 已發(fā)表的研究較少。在疼痛研究領域之外， 目前主要應用于對老年人的步態(tài)和平衡問題進行調節(jié)并產(chǎn)生了積極效果（Zhou et al.， 2021）， 并發(fā)現(xiàn)雙靶點tDCS可以改善帕金森患者中輕微至中等嚴重程度步態(tài)凍結問題的自報告癥狀（Manor et al.， 2021）。此外， 一項研究報告指出， 雙靶點tDCS相較單靶點組， 可以更有效地改善健康人群的反應抑制（Guo et al.， 2022）。這些研究提示， 雙靶點tDCS是一種可以有效增強調控效應的電極排布方式， 有望在實驗室及臨床研究中發(fā)揮顯著療效。因為我們的研究與以上研究領域不同， 不能直接進行創(chuàng)新性的比較， 然而在tDCS調控技術層面， 我們的研究使用了更高精度的雙靶點技術， 即每個靶點獨立為一組（5個電極， 其中1個陽極， 4個陰極; 兩組共10個電極）。相比于傳統(tǒng)的雙極tDCS及步態(tài)研究中兩個腦區(qū)6個電極的排布方式， 我們所使用的刺激方式有更高的精度和電場強度。

然而， 本研究尚存在一些不足。首先， 實驗中的被試為健康大學生群體， 盡管我們在健康被試中確定了雙靶點tDCS在鎮(zhèn)痛方面的有效性及其優(yōu)勢， 為其在臨床應用中提供了數(shù)據(jù)支撐， 但慢性疼痛患者與健康被試在生理和心理層面存在較大差異。生理層面， 患者經(jīng)歷長時間的疼痛， 可能導致大腦結

構、功能以及神經(jīng)可塑性發(fā)生復雜的變化。在心理層面， 患者可能伴發(fā)焦慮、抑郁、睡眠及社交障礙等問題。并且臨床慢性疼痛的治療通常是一個長期的過程， 而不是簡單的一次性干預。因此， 雙靶點tDCS對慢性疼痛的治療起效機制可能和健康人有差異， 其在不同類型慢性疼痛中的治療效果， 需要進行更廣泛的臨床實驗驗證。其次， 本研究中， 雙靶點tDCS相對于單靶點tDCS需要施加更大的電場于頭皮表面， 雙靶點tDCS更為穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果有可能是較大的電流刺激所產(chǎn)生的， 未來研究應探究更為完善合理的對照來排除這一問題。此外， 盡管我們?yōu)殡p靶點tDCS的鎮(zhèn)痛作用提供了行為證據(jù)， 但未測量神經(jīng)生理學數(shù)據(jù)以評估鎮(zhèn)痛作用的機制。未來的研究應該充分利用先進的神經(jīng)影像技術， 建立tDCS同步神經(jīng)影像平臺， 以更全面、立體地解析腦活動。通過考察刺激前的基礎腦活動、刺激過程中腦活動的變化以及刺激后持續(xù)的腦響應， 深入揭示tDCS在鎮(zhèn)痛方面的生理機制， 為其在慢性疼痛治療中的應用提供理論支持。

5" 結論

本研究揭示了雙靶點tDCS對短時熱痛和持續(xù)性疼痛的穩(wěn)定鎮(zhèn)痛效果， 支持了疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡的并行處理理論?？傮w而言， 我們的實驗結果表明， 雙靶點tDCS組通過同時刺激lDLPFC和rM1， 可能綜合地調節(jié)了疼痛的情感通路和感覺運動通路， 對短時疼痛、持續(xù)性疼痛及疼痛閾限產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛效應， 且鎮(zhèn)痛效應優(yōu)于單靶點tDCS組。這為雙靶點tDCS在疼痛治療中的潛在應用提供了有力支持。未來的研究可以結合先進的神經(jīng)影像技術深入研究其神經(jīng)機制， 為慢性疼痛患者提供更為個體化、更有效的治療方案。

參" 考" 文" 獻

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Analgesic effect of dual-target transcranial direct current stimulation on transient

pain and sustained pain： A double-blind， randomized controlled study

QIU Yi1，2， CHANG Xiang-Yu1， TU Yi-Heng1，2

（1 CAS Key Laboratory of Mental Health， Institute of Psychology， Chinese Academy of Science， Beijing 100101， China）

（2 Department of Psychology， University of Chinese Academy of Science， Beijing 100049， China）

Abstract

Transcranial direct current stimulation （tDCS） is a non-invasive neuromodulation technique known for its reversibility， high safety， and patient compliance. It holds promise as a potential non-pharmacological method for analgesia. Previous studies have primarily focused on applying tDCS to the dorsolateral prefrontal cortex （DLPFC） or the primary motor cortex （M1） for pain modulation. However， the analgesic effect of tDCS has shown unsatisfactory results with significant variation among individuals， possibly due to the complexity of the pain neural network and the limited targeting of previous tDCS interventions. To improve the efficacy of tDCS in pain relief， the present study used dual-target tDCS technology to simultaneously modulate the DLPFC and M1， with the aim of investigating the analgesic effects and advantages of this approach.

In Experiment 1， a total of 80 healthy participants were double-blind， randomly allocated to receive either lDLPFC+rM1-tDCS， lDLPFC-tDCS， rM1-tDCS， or Sham-tDCS. The perception of transient pain induced by thermal stimulation and pressure pain thresholds were assessed before and after tDCS application. Dual-target tDCS demonstrated a significant analgesic effect on moderate-intensity transient pain and pressure pain thresholds， surpassing the effects observed in the lDLPFC-tDCS or rM1-tDCS groups. Furthermore， we found a significant correlation between the analgesic effects of dual-target tDCS on transient pain and participants' pain fear trait. Specifically， the higher the scores on the participants' fear of pain questionnaire， the greater the analgesic effects.

In Experiment 2， a total of 26 participants double-blinded underwent three distinct intervention conditions： lDLPFC+rM1-tDCS （Dual-target）， lDLPFC or rM1-tDCS （Single-target）， and Sham. The sequence of these conditions was randomized， with a minimum interval of seven days between sessions. The perception of sustained pain induced by capsaicin was assessed during tDCS modulation and 30 minutes post-stimulation. During and after the tDCS modulation， the pain intensity scores in the dual-target tDCS group were significantly lower than those in the sham stimulation group and the single-target tDCS group.

Data from Experiments 1 and 2 demonstrated that dual-target tDCS exhibited a significant analgesic effect on transient pain， sustained pain， and pressure pain thresholds. This analgesic effect was superior to that observed in the single-target tDCS group， supporting the theory of multi-pathway parallel processing in the pain neural network and providing evidence for the potential application of dual-target tDCS in pain treatment.

Keywords" transcranial direct current stimulation， dual-target tDCS， analgesic， dorsolateral prefrontal cortex， primary motor cortex.

附錄：本文的補充材料：

文章中使用的問卷和量表

（1）下列條目描述了一些疼痛事件。請閱讀每一條內容并且思考您對每條內容提到的與疼痛相關的事件有多恐懼。如果您沒有經(jīng)歷過其中某些疼痛， 回答時請根據(jù)假如您經(jīng)歷過這樣的事件， 您估計自己會有多恐懼。對每一項事件的疼痛恐懼評分， 并將您的評分（1至5中的一個數(shù)）填在每項條目前。

“正確”的答題法：評價對情境產(chǎn)生的“疼痛”的恐懼;

“錯誤”的答題法：評價對“情境”的恐懼。

（2）我們想了解當您疼痛時出現(xiàn)的思想及感受， 請在下列13項可能與疼痛有關的思想及感受的句子前， 用以下的量表， 在每項條目前寫上您疼痛時它們出現(xiàn)的程度。

當疼痛發(fā)作時， 我

1. " "我整天擔憂我的疼痛， 不知何時能結束。

2. " "我覺得我不能繼續(xù)工作了。

3. " "疼痛感受非常槽糕， 并且我覺得我的疼痛永遠都不會減輕。

4. " "疼痛非?？膳拢?并且我覺得疼痛會把我打倒。

5. " "對疼痛， 我覺得我再也忍受不了了。

6. " "我害怕疼痛會變得更嚴重。

7. " "我整天想著關于疼痛的事情。

8. " "我急切地盼望可以擺脫疼痛。

9. " "我無法擺脫與疼痛有關的想法。

10. " "我整天想著疼痛會有多少損害。

11. " "我一直在想怎樣能擺脫疼痛

12. " "我無法減輕疼痛的程度。

13. " "我擔憂有不好的事情發(fā)生。

（3）這個問卷包含了一系列的問題， 你應該想象自己處于這些特定的情形里。你將決定這些情況是否會讓你感到疼痛; 如果是， 則疼痛程度為多少。設定0代表沒有疼痛， 1代表僅僅能察覺的疼痛， 10代表你所能想象或認為有可能的最嚴重疼痛。

請在量表內你認為最符合你感受的分數(shù)上打圈 “O”。請謹記， 所有答案沒有“對”與“錯”之分， 僅代表你個人對特定情況的感受。請盡量不要讓你對該假想情況的恐懼或厭惡情緒影響你對疼痛的評估。

（4）指導語：下面列出的是一些人們常常用來描述他們自己的陳述， 請閱讀每一個陳述， 然后在右邊適當?shù)娜ι洗蚬磥肀硎灸F(xiàn)在最恰當?shù)母杏X， 也就是您此時此刻最恰當?shù)母杏X。沒有對或錯的回答， 不要對任何一個陳述花太多的時間去考慮， 但所給的回答應該是您現(xiàn)在最恰當?shù)母杏X。

（5）請根據(jù)下列單詞表達您當下的感受。對每一個形容詞只能在五種選擇中選出一項最符合您的實際情況感受， 并在相應的小方塊內打“√”。

（6）請在下表中對你在經(jīng)顱電刺激過程中的感覺進行評分。