Research progress on association between fatigue and vitamin D and interventions in patients with systemic lupus erythematosus

LI Yuwei¹， MIAO Huali^2*， BAI Li'na³， WANG Sa³， ZHANG Dandan³

1.School of Nursing， Shanxi University of Chinese Medicine， Shanxi 030619 China；2.The Third Hospital of Shanxi Medical University（Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Sciences， Tongji Shanxi Hospital）; 3. School of Nursing， Shanxi Medical University

*Corresponding Author MIAO Huali， E?mail：mhl180@sina.com

Keywords systemic lupus erythematosus; vitamin D; fatigue; mechanism of action; review

摘要通過對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人疲勞的現(xiàn)狀、維生素D與疲勞發(fā)生的關(guān)聯(lián)、作用機(jī)制及干預(yù)方案進(jìn)行綜述，指出醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的疲勞及維生素D缺乏情況，對(duì)病人的疲勞進(jìn)行早期維生素D的補(bǔ)充干預(yù)，以期改善病人的疲勞現(xiàn)狀，提高病人的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞系統(tǒng)性紅斑狼瘡；維生素D；疲勞；作用機(jī)制；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.21.015

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是炎癥過度、免疫反應(yīng)和組織損傷，可累及多個(gè)器官和系統(tǒng)^[1]。近年來，盡管SLE的治療手段在不斷進(jìn)步，但疲勞仍是最為突出和困擾病人的主要癥狀之一。疲勞指疲倦感較強(qiáng)，表現(xiàn)為機(jī)體精力不足、反復(fù)疲憊感等癥狀^[2]。SLE病人不僅要面對(duì)疾病帶來的體象改變、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、終身治療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還要承受家庭中無形的壓力。在生理和心理的雙重壓力下，病人更容易產(chǎn)生疲勞。有研究顯示，SLE病人的疲勞發(fā)生率高于其他慢性病病人^[3]。疲勞不僅會(huì)影響SLE病人的日常生活， 還會(huì)對(duì)病人的情緒、認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響，嚴(yán)重?fù)p害了病人的生活質(zhì)量和身心健康。維生素D是一種固醇類激素，在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，維生素D對(duì)許多與SLE相關(guān)的免疫異常具有抑制作用，包括免疫反應(yīng)的下調(diào)和活化B細(xì)胞的增殖^[4]。疲勞作為SLE病人的常見癥狀，與維生素D缺乏密切相關(guān)。研究表明，維生素D缺乏是SLE病人疲勞的觸發(fā)因素^[5]，與不缺乏維生素D的SLE病人相比，維生素D缺乏的SLE病人更易產(chǎn)生疲勞感。目前，國(guó)外對(duì)維生素D與SLE病人疲勞的關(guān)系研究逐步深入，而我國(guó)關(guān)于維生素D對(duì)SLE病人疲勞的關(guān)聯(lián)、作用機(jī)制、干預(yù)方案等研究相對(duì)較少。因此，深入探究維生素D與SLE病人疲勞的關(guān)系對(duì)改善病人的疲勞具有重要意義?，F(xiàn)對(duì)維生素D和SLE病人疲勞的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，旨在為改善SLE病人的疲勞癥狀提供依據(jù)。

1 SLE病人疲勞的現(xiàn)況

疲勞作為SLE病人的主要癥狀，嚴(yán)重影響了病人的生理和心理狀況。SLE病人疲勞的特點(diǎn)是身體易倦、乏力、虛弱等，且通過休息不能完全緩解^[6]。研究顯示，即使SLE病人的疾病活動(dòng)度為輕度，疲勞也會(huì)影響67%～70%病人的日常生活^[7]。印度一項(xiàng)對(duì)處于疾病緩解期的126例女性SLE病人的調(diào)查顯示，即使在疾病緩解期仍有18.3%的病人感到明顯疲勞，從而導(dǎo)致病人的生理功能下降，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量^[8]。值得注意的是，有研究顯示，SLE女性病人疲勞的發(fā)生率是男性病人的2倍^[9]，可能與女性體內(nèi)激素的變化及特殊的生理?xiàng)l件導(dǎo)致女性比男性更容易產(chǎn)生壓力、抑郁等負(fù)性情緒有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于SLE女性病人的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，77%的女性SLE病人有疲勞感產(chǎn)生，且疲勞與病人的疾病活動(dòng)度、年齡、壓力、抑郁存在顯著相關(guān)性^[10]，這與Azizoddin等^[11]的研究結(jié)果一致。此外，有研究指出，抑郁和認(rèn)知功能障礙是SLE病人最常見的精神表現(xiàn)，且與疲勞相關(guān)^[12]，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，有76%的病人存在嚴(yán)重疲勞，且疲勞的發(fā)生可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，犬尿氨酸代謝途徑在認(rèn)知功能中具有一定的作用，犬尿氨酸會(huì)激活免疫反應(yīng)的一部分上調(diào)，而通過犬尿氨酸代謝途徑的色氨酸代謝增多可能會(huì)導(dǎo)致中樞疲勞^[13]?？偟膩碚f，SLE病人的疲勞是一種復(fù)雜的多因素癥狀，其發(fā)生率高且難以預(yù)測(cè)，與日常疲勞有所不同，經(jīng)過睡眠不能減輕，容易導(dǎo)致病人產(chǎn)生焦慮、抑郁、社交困難等問題。

2 SLE病人疲勞與維生素D的相關(guān)性

維生素D除可調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷代謝外，還對(duì)免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和凋亡起作用^[8]，因此對(duì)SLE的病理生理也具有調(diào)節(jié)作用。由于SLE病人長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等藥物，導(dǎo)致維生素D受體功能下降^[14]，病人體內(nèi)的維生素D水平降低，而維生素D水平降低可能會(huì)引起SLE病人產(chǎn)生疲勞。一項(xiàng)橫斷面研究表明，維生素水平<10 ng/mL的SLE病人比維生素D水平>10 ng/mL的SLE病人更容易感到疲勞，且病人的血清25?羥基維生素D[25（OH）D]水平變化與疲勞呈負(fù)相關(guān)，病人口服維生素D后，血清25?羥基維生素D水平顯著增高，病人的疲勞程度明顯改善^[15]。先前研究表明，維生素D在調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫方面具有潛在作用，這是由于免疫細(xì)胞可以表達(dá)維生素D受體，包括抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞^[16]，而維生素D的主要來源是通過紫外線照射獲得的，由于SLE病人長(zhǎng)期避免陽(yáng)光，因此病人體內(nèi)缺乏維生素D，而維生素D缺乏可能是SLE病人產(chǎn)生疲勞的重要影響因素。Yap等^[16]的研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的SLE病人認(rèn)為疲勞是他們最嚴(yán)重的致殘癥狀，病人自評(píng)疲勞評(píng)分與低維生素D水平有關(guān)，而補(bǔ)充維生素D有助于降低疾病活動(dòng)度，并可以減少炎癥和氧化應(yīng)激，改善機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能，從而減輕病人的疲勞。隨訪結(jié)果顯示，維生素D水平提高后，病人的自評(píng)疲勞評(píng)分顯著降低。越來越多的研究表明，維生素D不足在女性SLE病人中非常普遍，與維生素D水平正常的女性SLE病人相比，未補(bǔ)充維生素D的女性SLE病人表現(xiàn)出更多的疲勞^[17]。一項(xiàng)關(guān)于地中海地區(qū)女性SLE病人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，疲勞與病人體內(nèi)維生素D不足有關(guān)，有87.5%的女性病人每天從飲食中攝入維生素D，6個(gè)月后觀察到疲勞評(píng)分顯著降低^[18]。綜上所述，維生素D水平降低可能會(huì)導(dǎo)致SLE病人的疲勞程度增加，盡管維生素D不足的SLE病人疲勞發(fā)生率高，但需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間和更大的人群來進(jìn)一步證實(shí)觀察結(jié)果。

3 維生素D對(duì)SLE病人疲勞的作用機(jī)制

3.1 炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能會(huì)影響炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中各種成分的表達(dá)，其中腫瘤壞死因子?α（TNF?α）是構(gòu)成急性期反應(yīng)并引發(fā)全身炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞因子，人體注射TNF?α?xí)鹗人磻?yīng)^[19]。25（OH）D是維生素D的活性功能代謝物，通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合并改變靶基因的轉(zhuǎn)錄速率來發(fā)揮作用，這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物執(zhí)行維生素D的功能，其中包括調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血清25（OH）D水平降低，而25（OH）D水平和血清中TNF?α水平呈負(fù)相關(guān)^[20]，因此，機(jī)體TNF?α水平升高，從而誘發(fā)嗜睡反應(yīng)，導(dǎo)致SLE病人出現(xiàn)疲勞感。

3.2 核因子κB作用機(jī)制

研究顯示，維生素D缺乏可能會(huì)引發(fā)核因子κB（NF?κB）的上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致疲勞，這也與NF?KB的表達(dá)增加有關(guān)^[21]。NF?κB是一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，在各種免疫、生理和病理反應(yīng)中至關(guān)重要^[22]。NF?κB激活時(shí)會(huì)刺激各種促進(jìn)睡眠物質(zhì)的生成，如TNF?α和神經(jīng)生長(zhǎng)因子，這些轉(zhuǎn)錄因子可在下丘腦和皮層內(nèi)通過睡眠剝奪得到激活。實(shí)驗(yàn)表明，注射NF?κB抑制劑可抑制非快速眼動(dòng)睡眠和白介素（IL?1β）的睡眠誘導(dǎo)作用^[23]。因此，維生素D缺乏可導(dǎo)致NF?κB被激活，從而增強(qiáng)睡眠反應(yīng)，過度睡眠會(huì)使病人感到疲勞。

3.3 抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）抗體作用機(jī)制

研究表明，NMDAR存在于SLE病人神經(jīng)元細(xì)胞中，在調(diào)節(jié)突觸可塑性和記憶中發(fā)揮重要作用^[24]，同時(shí)在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR抗體可能會(huì)引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙和情緒障礙^[25]。Shu等^[26]的研究指出，抗NMDAR腦炎病人的血清25（OH）D水平降低，研究組血清中的維生素D水平明顯低于對(duì)照組，抗NMDAR腦炎是一種自身免疫性疾病，其癥狀通常表現(xiàn)為疲勞和各種神經(jīng)精神癥狀。因此，SLE病人維生素D缺乏可能導(dǎo)致抗NMDAR抗體介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，進(jìn)而引發(fā)病人出現(xiàn)疲勞癥狀。

4 維生素D對(duì)SLE病人疲勞的干預(yù)研究

4.1 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

目前普遍認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是SLE病人補(bǔ)充維生素D安全有效的方式，維生素D可以從包括強(qiáng)化乳制品和多脂魚在內(nèi)的食物中獲得有限的量^[27]。維生素D具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，包括先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫穩(wěn)定性，如Th1CD4^＋細(xì)胞和細(xì)胞因子的減少、調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增加、樹突狀細(xì)胞分化的抑制，以及活化B細(xì)胞的增殖^[28]，可通過改善SLE病人的免疫調(diào)節(jié)從而緩解病人的疲勞癥狀。根據(jù)國(guó)際建議，維生素D補(bǔ)充攝入量20～25 μg/d或每個(gè)月1 250 μg對(duì)大多數(shù)人是安全的^[29]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組每周補(bǔ)充維生素D 5萬IU，6個(gè)月后病人的25（OH）D水平高于對(duì)照組，且試驗(yàn)組中70%的病人25（OH）D水平>30 ng/mL，病人自覺疲勞評(píng)分有明顯改善，其中改善最顯著的是社會(huì)生活相關(guān)性疲勞^[30]。除此之外，該研究證明了補(bǔ)充維生素D可改善SLE病人的疾病活動(dòng)度，但其作用機(jī)制尚不清楚。研究指出，機(jī)體骨骼中存在維生素D受體^[31]，維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致2型肌纖維減少，近端肌肉疲勞或無力。維生素D治療可以增強(qiáng)病人的肌肉功能，從而改善病人的疲勞程度。Zheng等^[32]的研究表明，維生素D缺乏可能在SLE的發(fā)病和進(jìn)展中起重要作用，而補(bǔ)充高劑量維生素D可以改善由維生素D介導(dǎo)的肌肉疲勞，從而降低病人的疲勞感。研究指出，女性SLE病人身體肌肉群力量較弱，身體功能下降，疲勞程度更高，而疲勞與肌肉力量以及身體功能有關(guān)^[33]。補(bǔ)充維生素D可以有效加強(qiáng)肌肉力量以及身體功能，有助于緩解病人的疲勞。Stockton等^[34]關(guān)于女性SLE病人的研究中，探討了女性SLE病人疲勞和肌肉力量、身體功能之間關(guān)系。與對(duì)照組相比，女性SLE病人的疲勞程度更高，身體功能表現(xiàn)更差，這與年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和體力活動(dòng)水平有關(guān)。在補(bǔ)充足夠維生素D的情況下，女性SLE病人的疲勞感有所減輕。由此可見，維生素D的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)緩解SLE病人的疲勞程度具有重要意義，因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)定期對(duì)SLE病人進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，重點(diǎn)關(guān)注病人的維生素D水平，并通過制作宣傳手冊(cè)或健康宣教等方式來指導(dǎo)病人補(bǔ)充維生素D，以改善疲勞癥狀。

4.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)

運(yùn)動(dòng)干預(yù)作為一種非藥物療法，對(duì)減輕SLE病人的疲勞有一定益處?，F(xiàn)有科學(xué)證據(jù)表明，SLE病人主要運(yùn)動(dòng)類型是“經(jīng)典”有氧運(yùn)動(dòng)（主要是步行或騎自行車）和肌肉力量阻力訓(xùn)練^[35]。研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可增加線粒體的生物能量，減少氧化應(yīng)激，提高機(jī)體維生素D的吸收和利用，促進(jìn)維生素D的新陳代謝^[36]。因此，有氧運(yùn)動(dòng)可有效減輕SLE病人的疲勞，增強(qiáng)身體素質(zhì)和改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。O'dwyer等^[37]在SLE病人運(yùn)動(dòng)的分析研究中發(fā)現(xiàn)，SLE病人的心血管容量較低，肌肉力量減弱，從而導(dǎo)致病人不愿意運(yùn)動(dòng)，而適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)SLE病人是有益且安全的，有氧運(yùn)動(dòng)計(jì)劃改善了病人的有氧運(yùn)動(dòng)能力，促進(jìn)維生素D的吸收、利用和轉(zhuǎn)化，而且不良反應(yīng)很少。與此同時(shí)，一項(xiàng)隊(duì)列研究中，基于有氧運(yùn)動(dòng)的干預(yù)后，SLE病人的疲勞和身體健康都得到有效改善^[38]。有研究顯示，肌肉力量阻力訓(xùn)練可以提高機(jī)體的肌肉力量，增加線粒體含量，并通過多種機(jī)制改善肌少癥^[39]，維生素D干預(yù)會(huì)產(chǎn)生生物效應(yīng)，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的生理適應(yīng)能力，增加肌肉力量，可以減輕疲勞并增加活力。Defi等^[40]的研究顯示，肌肉力量阻力訓(xùn)練可以提高SLE病人的能量水平、功能狀態(tài)和肌肉力量，補(bǔ)充維生素D聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可增加肢體力量從而緩解SLE病人的疲勞癥狀。Welford等^[41]的研究也顯示，維生素D狀態(tài)與肌肉減少癥的標(biāo)志物有關(guān)，即肌肉質(zhì)量、力量和功能。阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合維生素D干預(yù)可改善病人的心肺功能，增加肌肉力量，減輕疲勞。總體而言，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以促進(jìn)維生素D的吸收與利用，改善線粒體功能，增強(qiáng)機(jī)體肌肉力量，對(duì)減輕SLE病人的疲勞感有積極的作用，并且不會(huì)對(duì)疾病活動(dòng)度產(chǎn)生不利影響，但目前關(guān)于SLE病人運(yùn)動(dòng)的最佳鍛煉方案仍不清楚，且病人運(yùn)動(dòng)的頻率、強(qiáng)度、時(shí)間等尚無特定標(biāo)準(zhǔn)。因此，建議臨床醫(yī)護(hù)人員采用多模式方法，并根據(jù)SLE病人的疲勞程度及運(yùn)動(dòng)耐受情況制定個(gè)性化的護(hù)理方案。

5 小結(jié)及展望

近年來，維生素D在自身免疫疾病中的作用得到了證實(shí)，關(guān)于維生素D與SLE疲勞的相關(guān)研究日益增多，雖然維生素D在緩解SLE病人疲勞方面有明顯成效，但仍有一些問題有待進(jìn)一步研究。1）關(guān)于SLE病人疲勞與維生素D的相關(guān)性研究多為單中心、小樣本的研究，缺乏在不同地區(qū)、種族、年齡、性別病人中的大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究與試驗(yàn)；2）目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于維生素D與SLE病人疲勞的關(guān)系大部分是橫斷面研究，而補(bǔ)充維生素D以減輕病人疲勞癥狀的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究；3）當(dāng)前補(bǔ)充維生素D緩解SLE病人疲勞的干預(yù)方法較單一，建議未來構(gòu)建更加完整、系統(tǒng)、聯(lián)合的干預(yù)方案對(duì)SLE病人的疲勞狀況進(jìn)行干預(yù)。同時(shí)，醫(yī)護(hù)人員需早期篩查與識(shí)別SLE病人的疲勞與維生素D缺乏癥狀，及時(shí)采用有效的健康教育來提高病人和家屬的認(rèn)知水平及干預(yù)效果，深入研究并探索有效的干預(yù)方案，以期有效緩解病人的疲勞癥狀，進(jìn)而全面提升病人的身心健康及總體生活質(zhì)量。

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（本文編輯崔曉芳）

基金項(xiàng)目山西省衛(wèi)生健康委科研項(xiàng)目，編號(hào)：2022149；山西白求恩醫(yī)院科研項(xiàng)目，編號(hào)：2022YH10

作者簡(jiǎn)介李雨蔚，護(hù)士，碩士研究生在讀

通訊作者苗華麗，E?mail：mhl180@sina.com

引用信息李雨蔚，苗華麗，白麗娜，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人疲勞與維生素D相關(guān)性及干預(yù)的研究進(jìn)展[J].護(hù)理研究，2024，38（21）：3857?3861.