Potential therapeutic significance of resveratrol for autism spectrum disorders based on clinical bioinformatics

LYU Yanhua， ZHONG Xiaoyun， WANG Kanglong， ZHAO Hongxia， YU Qi

School of Management， Shanxi Medical University， Shanxi 030600 China

*Corresponding Author LYU Yanhua， E?mail：lvyanhua01@163.com

Abstract Objective：To explore the potential therapeutic effect of resveratrol on autism spectrum disorders （ASD）based on clinical bioinformatics.Methods：Obtain whole genome expression profiles of resveratrol and ASD from GEO database；Perform differentially expressed gene analysis，Gene Ontology enrichment analysis，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analysis，and protein-protein interaction network analysis on the whole genome expression profile data of resveratrol and ASD，and screen for core genes；Using domain knowledge scoring method to validate the effectiveness of core genes with important regulatory effects on resveratrol in Chinese and English databases.Results：294 and 256 differentially expressed genes（DEGs）were identified in the resveratrol group and ASD group，respectively；The genes enriched in the resveratrol group GO are mainly related to nervous system development，neurogenesis，synaptic tissue，etc. The KEGG pathway enrichment is mainly related to animal mitochondrial autophagy，cholesterol metabolism，thyroid hormone synthesis，etc；The enrichment of KEGG pathway in ASD group is mainly related to mitogen activated protein kinase signaling pathway，thyroid hormone synthesis，oxytocin signaling pathway，etc；A total of 11 core genes were identified in the PPI network of resveratrol group DEGs，mainly related to cell cycle，synaptogenesis and synaptic plasticity，inflammation，and immune response，etc.Conclusions：Resveratrol has functions such as inhibiting inflammatory response，promoting immune regulation，improving oxidative stress，regulating synaptogenesis and synaptogenesis processes，and regulating neurotransmitter release. It has potential therapeutic significance for ASD.

Keywordsresveratrol；autism spectrum disorders；differentially expressed gene analysis；enrichment analysis；protein-protein interaction network；domain knowledge score；clinical bioinformatics

摘要目的：基于臨床生物信息學探討白藜蘆醇對自閉癥譜系障礙（ASD）的潛在治療作用。方法：從基因表達綜合數(shù)據(jù)庫（GEO）中獲取白藜蘆醇和ASD的全基因組表達譜數(shù)據(jù)；分別對白藜蘆醇和ASD的全基因組表達譜數(shù)據(jù)進行差異基因分析、基因本體（GO）富集分析、京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI）分析并篩選核心基因；采用領(lǐng)域知識得分法在中英文數(shù)據(jù)庫中對白藜蘆醇具有重要調(diào)控作用核心基因的有效性進行文本驗證。結(jié)果：白藜蘆醇組和ASD組分別篩選出294個和256個差異基因（DEGs）；白藜蘆醇組GO富集的基因主要與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)發(fā)生、突觸組織等有關(guān)，KEGG通路富集主要與動物線粒體自噬、膽固醇代謝、甲狀腺激素合成等有關(guān)；ASD組KEGG通路富集主要與絲裂原活化蛋白激酶信號通路、甲狀腺激素合成、縮宮素信號通路等有關(guān)；白藜蘆醇組DEGs的PPI網(wǎng)絡(luò)分析中共獲得11個核心基因，主要與細胞周期、突觸發(fā)生和突觸可塑性、炎癥、免疫反應(yīng)等有關(guān)。結(jié)論：白藜蘆醇具有抑制炎癥反應(yīng)、促進免疫調(diào)節(jié)、改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)突觸發(fā)生和突觸生成過程、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等功能，對ASD具有潛在的治療意義。

關(guān)鍵詞白藜蘆醇；自閉癥譜系障礙；差異基因分析；富集分析；蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)；領(lǐng)域知識得分；臨床生物信息學

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.21.002

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）被歸類為一種由于神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導致的發(fā)育障礙，是以社會交往障礙、溝通交流障礙、興趣受限和行為重復(fù)刻板為典型特征的精神類疾病^[1?2]。在藥物治療方面，目前對ASD通常是對癥治療，沒有特效藥物，會使用一些抗精神病藥、抗抑郁藥、促進腦細胞功能藥、維生素和其他補充劑等緩解癥狀。本課題組運用語義挖掘技術(shù)抽取ASD相關(guān)文獻中的三元組并構(gòu)建自閉癥藥物實體知識圖譜，采用3種語義路徑開展ASD藥物知識發(fā)現(xiàn)，篩選出27種ASD潛力藥物，其中，白藜蘆醇排在第12位。白藜蘆醇（resveratrol，RSV）是一種多酚類化合物，多酚類化合物是日常膳食中的非營養(yǎng)素，具有一定的藥物學特性，如抗氧化、抗感染、抗病毒、抗細菌、抗過敏、抗出血和增強免疫力等，非營養(yǎng)素是防治慢性病的重要組成成分^[3]。白藜蘆醇主要來源于葡萄、堅果、虎杖、漿果等，具有抗炎和抗氧化的特性，可調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境，它在慢性病特別是心腦血管疾病、糖尿病、肥胖、腫瘤等疾病的治療中具有潛在的優(yōu)勢^[3]。而自閉癥也屬于一種慢性病，同時，眾多的臨床試驗研究顯示，白藜蘆醇具有一定的神經(jīng)保護作用，對精神障礙疾病具有治療作用，如重度抑郁癥、雙相情感障礙、阿爾茨海默病和自閉癥等^[4]。本研究利用臨床生物信息學的研究方法，分析白藜蘆醇作用于ASD的潛在機制，以期為ASD的治療和白藜蘆醇的臨床應(yīng)用及價值提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取

分別以“resveratrol”和“autism”為檢索詞在基因表達綜合數(shù)據(jù)庫（Gene Expression Omnibus，GEO）中進行檢索，設(shè)置條目類型為“series”，各得到135條和655條檢索結(jié)果。篩選出符合條件的數(shù)據(jù)集GSE11291（GPL1261?56135）和GSE28521（GPL6883?11606）。其中，GSE11291數(shù)據(jù)集包含白藜蘆醇作用于小家鼠心臟、大腦新皮質(zhì)、腓腸肌的全基因組表達譜數(shù)據(jù)。GSE28521數(shù)據(jù)集源自從ASD病人和正常人個體死后的小腦、額葉皮層和顳葉皮層中提取的核糖核酸（RNA）樣本。

1.2 實驗設(shè)計

1.2.1 白藜蘆醇

對數(shù)據(jù)集GSE11291中的數(shù)據(jù)進行整理，考慮ASD的病因，選擇提取小家屬組織為大腦新皮質(zhì)的基因表達譜數(shù)據(jù)進行分析，根據(jù)填喂白藜蘆醇和正常飲食的條件將篩選后的數(shù)據(jù)分為實驗組和對照組。見表1。

1.2.2 ASD

對數(shù)據(jù)集GSE28521中的數(shù)據(jù)進行整理，根據(jù)組織來源為小腦、額葉皮層、顳葉皮層，將篩選后的數(shù)據(jù)分為3組實驗組和對照組。見表2。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)處理及差異基因（DEGs）篩選

下載R語言程序包并安裝RStudio軟件，用于數(shù)據(jù)處理和DEGs篩選^[5]。首先，利用平臺文件對數(shù)據(jù)集中的探針名稱進行基因注釋，并分別使用Impute包、biomaRt包、limma包對數(shù)據(jù)進行缺失值填充、基因同源轉(zhuǎn)化、差異表達分析，獲得實驗組和對照組樣本之間的DEGs，并使用ggplot2包繪制火山圖可視化差異分析結(jié)果，然后設(shè)定標準篩選可靠DEGs。使用Venny 2.1^[6]和Excel工具，去除ASD組3組DEGs中調(diào)控作用相反的交集基因，并對3組調(diào)控作用相同的DEGs表達量取最大值，匯總差異分析結(jié)果。

1.3.2 構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）并計算核心基因

利用STRING v11.0數(shù)據(jù)庫對上述篩選出的DEGs進行PPI網(wǎng)絡(luò)分析^[7]。運用CytoScape軟件^[8]繪制PPI網(wǎng)絡(luò)圖，并根據(jù)軟件中CytoHubba插件^[9]提供的12種蛋白質(zhì)重要性評分算法對蛋白質(zhì)在網(wǎng)絡(luò)中的屬性進行評分和排名，分別輸出12種算法中排名前10位的蛋白質(zhì)，并統(tǒng)計出現(xiàn)頻次，將排名前10位的蛋白質(zhì)作為核心基因。

1.3.3 基因富集分析

為分析白藜蘆醇作用于ASD潛在的生物學功能，使用clusterProfiler包分別對白藜蘆醇和ASD的DEGs進行基因本體（GO）^[10]和京都基因與基因組百科全書（KEGG）^[11]通路富集分析，并使用ggplot2包繪制條形圖，對聚類結(jié)果進行可視化處理。

1.3.4 基于領(lǐng)域知識得分的文本驗證

采用領(lǐng)域知識得分法，在中英文數(shù)據(jù)庫中對白藜蘆醇關(guān)鍵作用靶點的有效性進行文本驗證，若文獻中通過實驗驗證顯示白藜蘆醇關(guān)鍵靶點與ASD有關(guān)聯(lián)，有1篇則計1分，重復(fù)文獻不累計得分。具體操作：將CytoHubba插件計算出的核心基因作為關(guān)鍵靶點，以“（autism[Title/Abstract]） AND （key target[Title/Abstract]）”為檢索式，在英文數(shù)據(jù)庫PubMed中進行檢索，以“[（主題：自閉癥）OR（主題：孤獨癥）]AND（主題：關(guān)鍵靶點）”為檢索式，在中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中進行檢索，記錄相關(guān)檢索結(jié)果并統(tǒng)計其累計得分。

2 結(jié)果

2.1 白藜蘆醇組和ASD組的DEGs篩選

2.1.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇組差異分析結(jié)果見圖1。以“|Log2FC|>0.5，F(xiàn)DR<0.01”為閾值篩選出294個DEGs（46個上調(diào)和248個下調(diào)）。

2.1.2 ASD

ASD組差異分析結(jié)果見圖2。以“|log2FC|>0.5，<0.05”為閾值得到3組DEGs，依次為小腦33個，額葉皮層121個，顳葉皮層189個。將3組差異結(jié)果匯總，得到256個DEGs（140個上調(diào)，116個下調(diào)）。

2.2 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并計算核心基因

將白藜蘆醇DEGs導入STRING數(shù)據(jù)庫中進行PPI網(wǎng)絡(luò)分析，以置信度>0.4作為閾值進行篩選，共得到293個節(jié)點、679條相互關(guān)系，平均點度為4.63，蛋白質(zhì)之間具有較強的相互關(guān)聯(lián)性。在CytoScape軟件中構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，部分結(jié)果見圖3。

采用CytoHubba插件的12種拓撲分析方法對PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果進行分析，統(tǒng)計12種算法得出的排名前10位的蛋白質(zhì)出現(xiàn)頻次。最終統(tǒng)計結(jié)果中排名第10位、第11位的蛋白質(zhì)頻次相同，并列第10位，故選擇前11位蛋白質(zhì)作為具有重要調(diào)控作用的核心基因。這11個核心基因分別為AKT1、GRB2、HRAS、JUN、DLG4、HIF1A、KAT2A、HSPA5、FYN、MED1、VAMP2，是白藜蘆醇關(guān)鍵作用靶點。

2.3 白藜蘆醇和ASD的基因富集分析

2.3.1 白藜蘆醇

對白藜蘆醇的DEGs進行GO富集和KEGG通路富集分析（部分結(jié)果見圖4）。以“<0.01，<0.05”為閾值對GO富集結(jié)果進行篩選，獲得生物學過程（biological process，BP）136條、細胞組分（cellular components，CC）80條、分子功能（molecular function，MF）13條。在BP方面，富集的基因大多與膜電位、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)元投射發(fā)育的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)元死亡等有關(guān)。在CC方面，富集的基因大多與神經(jīng)元細胞體、遠端軸突、突觸后特化、神經(jīng)元間突觸等有關(guān)。在MF方面，富集的基因大多與DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ?特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、蛋白質(zhì)?大分子銜接器活性、轉(zhuǎn)錄共激活因子活性等有關(guān)。

以“<0.10，<0.50”為閾值對KEGG通路富集結(jié)果進行篩選，獲得上調(diào)基因所在通路13條、下調(diào)基因所在通路93條。排除一些疾病通路，結(jié)果顯示，上調(diào)基因富集的通路主要參與動物線粒體自噬、蛋白質(zhì)輸出、谷胱甘肽代謝、甲狀腺激素信號通路等相關(guān)功能或過程。下調(diào)基因富集的通路主要參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinases，MAPK）信號通路、Ras蛋白（Ras proteins，Ras）信號通路、環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號通路、促性腺激素釋放激素（gonadotropin?releasing hormone，GnRH）信號通路、縮宮素信號通路等相關(guān)功能或過程。白藜蘆醇部分重要信號通路見圖5。

2.3.2 ASD

對ASD病人的DEGs進行KEGG通路富集分析（部分結(jié)果見圖6）。以“<0.10，<0.50”為閾值對KEGG通路富集結(jié)果進行篩選，獲得上調(diào)基因所在通路59條、下調(diào)基因所在通路50條。排除一些疾病通路，其中上調(diào)基因富集的通路主要參與MAPK信號通路、核因子Kappa B（nuclear factor?Kappa B，NF?Kappa B）信號通路、低氧誘導因子1（hypoxia?inducible factor 1，HIF?1）信號通路、縮宮素信號通路等相關(guān)功能或過程。下調(diào)基因富集的通路主要參與γ?氨基丁酸能突觸、神經(jīng)活性配體?受體相互作用、cAMP信號通路、鈣信號通路等相關(guān)功能或過程。

2.4 白藜蘆醇與ASD的生物信息學分析結(jié)果對比

2.4.1 基因?qū)Ρ?/p>

將白藜蘆醇與ASD病人的DEGs進行對比，發(fā)現(xiàn)調(diào)控作用相反的基因有ALPL和JUN。白藜蘆醇作用下小家鼠ALPL和JUN基因表達下調(diào)，而在ASD病人中，ALPL和JUN基因表達上調(diào)。ALPL基因在大腦、小腦、卵巢、結(jié)腸、皮膚等組織中普遍表達，JUN基因在大腦、小腦、卵巢、肝臟、甲狀腺等組織中普遍表達。ALPL和JUN都在腦部和卵巢組織中表達。ASD與遺傳因素、母體環(huán)境等有關(guān)，ASD病人使用白藜蘆醇有望減輕癥狀，在母體中應(yīng)用白藜蘆醇有望起到預(yù)防作用。

2.4.2 通路對比

將白藜蘆醇與ASD病人的DEGs分別富集到的KEGG通路進行對比，發(fā)現(xiàn)調(diào)控作用相反的基因所富集的共同通路有23條，排除一些疾病通路，包括HIF?1信號通路、Janus激酶?信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinase?signal transducers and activators of transcription，JAK?STAT）信號通路、MAPK信號通路、縮宮素信號通路等。其中，在白藜蘆醇和ASD中同時滿足<0.05的通路有JAK?STAT信號通路、MAPK信號通路、縮宮素信號通路、甲狀腺激素合成和癌癥的膽堿代謝5條，白藜蘆醇與ASD有共同的生物信息學基礎(chǔ)。通路對比情況見圖7。

從圖7可以看出，在JAK?STAT信號通路中，白藜蘆醇影響配體與膜受體結(jié)合過程；ASD影響JAK磷酸化STAT和啟動轉(zhuǎn)錄過程。JAK?STAT信號通路是一種普遍表達的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，參與細胞增殖、分化、凋亡和免疫調(diào)節(jié)等關(guān)鍵生物過程，該信號通路與許多免疫和炎癥性疾病密切相關(guān)^[12]。在MAPK信號通路中，白藜蘆醇和ASD影響該通路的各個方面。MAPK信號通路參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)、免疫細胞的活化、炎癥反應(yīng)等細胞生理和病理過程，該信號通路在腫瘤、心血管疾病等疾病中扮演重要角色^[13]。在甲狀腺激素合成通路中，白藜蘆醇和ASD影響的部分調(diào)控作用相反。甲狀腺激素會影響海馬體的神經(jīng)發(fā)生，小腦中甲狀腺激素的缺失可導致小腦形態(tài)發(fā)生變化，還可能導致突觸數(shù)量減少、神經(jīng)元和顆粒細胞遷移、神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化和異常連接模式，妊娠期充足的甲狀腺激素對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要^[14?16]。在縮宮素信號通路中，白藜蘆醇和ASD影響的部分調(diào)控作用相反?？s宮素是由下丘腦合成的一種神經(jīng)肽，在人類社會行為和認知、焦慮、情緒以及恐懼學習和消退中起著核心作用^[17]。因此，白藜蘆醇可能通過調(diào)控這5條通路達到治療ASD的目的。

2.5 基于領(lǐng)域知識得分的文本驗證

為了驗證PPI網(wǎng)絡(luò)中篩選出的11個白藜蘆醇關(guān)鍵作用靶點的有效性，分別在中英文數(shù)據(jù)庫中檢索與白藜蘆醇關(guān)鍵靶點相關(guān)的ASD文獻（見表3）并閱讀。文獻中的實驗結(jié)果顯示，其中9個靶點與ASD密切相關(guān)，這些靶點主要參與突觸發(fā)生和突觸可塑、炎癥、細胞周期進程、感染、免疫反應(yīng)等過程。

3 討論

ASD病因復(fù)雜，綜合國內(nèi)外研究來看，ASD發(fā)病與遺傳因素、非遺傳因素及二者之間復(fù)雜相互作用相關(guān)，其中突觸蛋白的基因突變、染色體變異、分子通路功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì)以及腦部炎癥反應(yīng)等是導致ASD發(fā)生的主要影響因素^[18]。挖掘ASD潛力藥物從而找到較合適的治療藥物成為重中之重，基于課題組的前期研究，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇有望預(yù)防或治療ASD。本研究基于GEO數(shù)據(jù)庫中白藜蘆醇和ASD的基因表達譜數(shù)據(jù)，從GO功能和KEGG通路等方面分析白藜蘆醇的作用機制，并從中英文數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)鍵靶點和ASD的密切聯(lián)系，進行“藥物?疾病”關(guān)聯(lián)研究。

3.1 白藜蘆醇作用機制

白藜蘆醇和ASD的基因表達譜數(shù)據(jù)的生物信息學分析結(jié)果顯示，白藜蘆醇可通過對ASD多靶點、多通路調(diào)控發(fā)揮潛在治療作用。

在GO富集結(jié)果中，白藜蘆醇主要與各類神經(jīng)組織和系統(tǒng)發(fā)育的調(diào)節(jié)、神經(jīng)元細胞周期、氨基酸分解代謝、突觸和多種膜的構(gòu)成、多種轉(zhuǎn)錄因子和受體結(jié)合等有關(guān)。在KEGG通路富集結(jié)果中，白藜蘆醇主要參與氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、免疫反應(yīng)、氨基酸合成分泌與代謝等相關(guān)功能或過程，并作用于MAPK信號通路、RAS信號通路、GnRH信號通路、谷胱甘肽代謝、縮宮素信號通路等通路。

SIRT1影響炎癥、代謝、細胞凋亡等各種生物過程，參與神經(jīng)保護，突觸在認知功能中起著重要作用，突觸素是參與突觸形成的重要因素之一，白藜蘆醇可通過激活SIRT1/PGC?1通路增加突觸素，改善創(chuàng)傷性腦損傷后認知障礙^[19]。有學者發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過表達PGC?1α抑制小膠質(zhì)細胞極化到促炎（M1）表型和促進小膠質(zhì)細胞極化到抗炎（M2）表型達到治療神經(jīng)炎癥的目的，而小膠質(zhì)細胞也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮免疫功能的主要細胞^[20]。有學者發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可誘導免疫細胞釋放白介素2（IL?2）、白介素4（IL?4）和干擾素γ（IFN?γ），從而增強CD⁺和CD⁺T淋巴細胞以及自然殺傷細胞的增殖，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)^[21]?；钚匝酰≧OS）產(chǎn)生增加或抗氧化機制減少會破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)，天然抗氧化物白藜蘆醇具有清除ROS作用，且可增加抗氧化防御能力，抑制促氧化酶的釋放^[22]。線粒體自噬功能失調(diào)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的致病因素之一，有效的線粒體功能在大腦的正常功能中起著重要作用，白藜蘆醇可緩解β?淀粉樣蛋白（Aβ）誘導的線粒體功能障礙和氧化損傷，促進線粒體自噬，起到神經(jīng)保護的作用^[23]。有學者發(fā)現(xiàn)，長期服用白藜蘆醇可顯著降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑d?絲氨酸（d?Ser）的釋放，并顯著增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）和?；撬幔═au）水平^[24]。

綜上所述，白藜蘆醇可通過作用于細胞增殖、分化、凋亡等生理和病理過程及調(diào)控炎癥、免疫和氧化反應(yīng)等相關(guān)通路抑制炎癥反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、調(diào)節(jié)突觸發(fā)生和突觸生成過程及改善氧化應(yīng)激治療ASD。

3.2 文獻驗證

本研究通過構(gòu)建白藜蘆醇DEGs的PPI網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有重要調(diào)控作用的11個關(guān)鍵靶點。分別在中英文數(shù)據(jù)庫中檢索這11個關(guān)鍵靶點與ASD的關(guān)聯(lián)文獻，文獻中實驗結(jié)果顯示其中9個基因與ASD密切相關(guān)，分別為JUN、DLG4、FYN、AKT1、VAMP2、HRAS、HIF1A（HIF?1α）、KAT2A、HSPA5。JUN是一種轉(zhuǎn)錄因子，是神經(jīng)元死亡和再生的主要調(diào)節(jié)因子，JUN的活性受磷酸化調(diào)節(jié)，磷酸化由c?Jun N末端激酶（JNK）家族介導，JNK基于其調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元基底樹突發(fā)育的功能與ASD的病理生理機制密切相關(guān)^[25?27]。由DLG4編碼的突觸后密度蛋白?95（PSD?95）調(diào)節(jié)大腦中的興奮性突觸功能，DLG4變異的病人臨床表現(xiàn)以早發(fā)性整體發(fā)育遲緩、智力障礙、自閉癥譜系障礙和注意力缺陷多動障礙為主^[28]。FYN與神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導有關(guān)，是Reelin信號通路的核心成分，Reelin參與神經(jīng)元遷移、突觸發(fā)生和突觸可塑等功能，相關(guān)疾病有ASD、抑郁癥、阿爾茨海默病等^[29]。AKT1是AKT激酶中3種密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶之一，AKT在大腦中高度表達，參與細胞進程，可調(diào)節(jié)突觸可塑性以及神經(jīng)遞質(zhì)受體數(shù)量^[30]。VAMP2是大腦神經(jīng)元突觸傳遞中的一種工具蛋白，促進神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，該基因的變異會導致早發(fā)性軸向肌張力減退、智力障礙和ASD等神經(jīng)發(fā)育特征^[31]。有研究發(fā)現(xiàn)，ASD病人血清中HIF?1α水平較低，HIF?1α可能在母體產(chǎn)前缺氧引起的后代ASD樣行為中發(fā)揮作用^[32?33]。

4 小結(jié)

本研究基于白藜蘆醇和ASD基因表達譜數(shù)據(jù)，利用臨床生物信息學方法開展“藥物?疾病”關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示，白藜蘆醇可能通過抑制炎癥反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)、改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)突觸發(fā)生和突觸生成過程、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等達到治療ASD的目的。基于臨床生物信息學的研究方法為新藥發(fā)現(xiàn)、老藥新用提供了新思路，為藥物治療疾病提供了理論依據(jù)，下一步將進行后續(xù)的實驗對白藜蘆醇的真實效果、作用時間和劑量等進行研究及驗證。

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（本文編輯崔曉芳）

基金項目國家社會科學基金一般項目，編號：20BTQ064

作者簡介呂艷華，副教授，博士，E?mail：lvyanhua01@163.com

引用信息呂艷華，鐘小云，王康龍，等.基于臨床生物信息學的白藜蘆醇對自閉癥譜系障礙的潛在治療意義[J].護理研究，2024，38（21）：3768?3778.