近日，關于醫(yī)院“難開”進口藥的話題，引發(fā)輿論關注。這一次，焦點是一家跨國藥企生產的阿奇霉素干混懸劑。一位6歲兒童的家長發(fā)文稱，想在杭州一家醫(yī)院給孩子開該藥物卻失敗了，醫(yī)院只能開出國產注射型阿奇霉素。這位家長發(fā)問：進口的阿奇霉素去哪兒了？

實際上，這已不是輿論第一次關注類似問題，更準確地說，公眾關心的是與仿制藥相對的原研藥。2021年初，也有部分糖尿病患者發(fā)現，一款吃了十年、用于控制血糖的二甲雙胍原研藥從公立醫(yī)院消失，取而代之的是3塊錢100片的國產二甲雙胍。該二甲雙胍原研藥從1999年在中國上市以來，一度占據國內近70％的市場份額。但這一局面在2020年被改變。

這一年，二甲雙胍被納入第三批國家組織藥品集中采購，成為藥企競爭最激烈的品種，最終中標的國產仿制藥鹽酸二甲雙胍片，價格最低僅0.015元/片，對應原研藥的價格比之高出十幾倍還不止，被擋在了集采門外。同樣的情形也發(fā)生在阿奇霉素身上，2023年11月的國家集采中，報價5.58/袋的原研藥落選，中選者為報價最低的前9名，原研藥比第9名0.98元/袋的報價高出約4.7倍。

2018年開啟的國家集采已進行了九批，覆蓋了包括常見病、慢性病用藥以及急搶救藥品等在內的374種藥品，并逐步擴展到生物制品和醫(yī)用耗材。集采通過“以量換價”的團購方式，使藥品價格平均降幅超過50％，顯著減輕了患者負擔、節(jié)約了大量醫(yī)保資金。但硬幣另一面是，越來越多的原研藥由于在價格方面難以和仿制藥競爭，沒有進入集采中選名單，進而逐漸退出公立醫(yī)院。

面對這種兩難，醫(yī)保部門應如何更好地滿足患者的需求？如何理性看待仿制藥與原研藥的療效差異？近日，圍繞以上問題，華中科技大學同濟醫(yī)學院藥品政策與管理研究中心主任、國家醫(yī)保局綜合評審專家陳昊接受了《中國新聞周刊》的專訪。

“原研藥退出醫(yī)院將是一種必然”

《中國新聞周刊》：有部分患者反映，醫(yī)院“難開”原研藥，你如何看待這一現象？未來，仿制藥是否一定會大規(guī)模取代原研藥？

陳昊：自2018年國家開始實行“4+7”帶量采購試點以來，目前已經進行了九批，第一批和第二批是規(guī)則探索，從第三批開始制度逐漸完善，到第六批基本成型，接下來幾批主要是局部優(yōu)化。據我觀察，大約在2020年的第三批國家集采時，原研藥就開始出現“撤市”的征兆。當時，已有相當多的跨國藥企意識到，在價格方面，它們競爭不過仿制藥企業(yè)。而國家集采的邏輯是“低價原則”，幾批集采走下來，只有個別原研藥企業(yè)能中選，很多企業(yè)最終都放棄參與國家集采。棄標的企業(yè)只能選擇院外市場，在社會藥房為原研藥尋求一定生存空間，但這主要是針對口服藥。對于阿奇霉素干混懸劑這類注射劑型，由于是處方藥，很難在藥店獲得使用，又無法被公立醫(yī)院大規(guī)模采購，只能逐漸退出市場。

另一邊，當跨國藥企看到這一趨勢后，其國際總部對中國市場的判斷和預期也就發(fā)生了變化，一些企業(yè)開始主動進行戰(zhàn)略取舍，比如勃林格殷格翰公司生產的鹽酸氨溴索注射液（用于治療急性、慢性呼吸道疾?。?，從2024年一季度起就不再供應中國市場。也有一些原研藥企業(yè)選擇把成熟的藥品打包賣給國內企業(yè)，早在2019年，美國藥企禮來制藥就剝離了抗生素產品線，將旗下重要抗生素產品出售給中國醫(yī)藥企業(yè)。因此，只要原研藥企業(yè)難以應對仿制藥企業(yè)帶來的價格挑戰(zhàn)，未來在中國，仿制藥大規(guī)模替代原研藥就一定是大勢所趨。

《中國新聞周刊》：國家集采遵循的“以量換價”原則中，所謂的“量”一般是公立醫(yī)院藥物需求量的60％—70％，也就是說，針對剩余30％的藥物，公立醫(yī)院理論上仍可以從未中選產品中自行采購，但為何現實中，原研藥企業(yè)只要落選，基本就只能走院外市場，很難在公立醫(yī)院里留下？

陳昊：在醫(yī)保支付方式改革的大趨勢下，公立醫(yī)院以醫(yī)保收入作為主體。而對于同一通用名稱的藥物，也即藥品成分相同的藥物，醫(yī)保只會支付基準的中選價，原研藥價格通常遠遠高于基準價，那么超出的部分由誰來負擔？如果患者不愿意，就沒有人負擔。這一背景下，醫(yī)院自然傾向于選擇醫(yī)保可負擔的集采中選藥物。此外，在公立醫(yī)院開始逐步推行按病組（DRG）支付方式改革之后，為了防止虧損，讓患者的支付費用盡量不要超過“打包”后的支付標準，醫(yī)院也會更加主動使用相對便宜的仿制藥。

再者，從醫(yī)院管理的角度，既保留仿制藥又保留原研藥也不便于管理。既然兩種都可以選擇，醫(yī)生應該給哪位病人用便宜的，給哪位病人用貴的？這會涉及一系列關于用藥公平、倫理等方面的問題，容易引發(fā)矛盾。對醫(yī)院而言，“一刀切”是最現實的做法，從結果來看，當下很多醫(yī)院里中選藥的滲透率都能達到95％以上，原研藥基本沒有了生存空間，所謂30％的余量，在實踐中很難做到。

因此，從當前形勢來看，原研藥退出醫(yī)院將是一種必然。我認為，除非未來我國的商業(yè)醫(yī)療保險體系有針對原研藥的單設險種，可以讓患者一定程度上有能力為原研藥買單，否則，這些在醫(yī)院里的原研藥早晚也會消失。但在中國，商業(yè)保險作為一種解決方案很難落地，因為我們基本醫(yī)保覆蓋的范圍太廣了，人們購買商業(yè)保險的意愿普遍不足。

《中國新聞周刊》：今年4月，河北省醫(yī)用藥品器械集中采購中心發(fā)布通知，以價格高于“上海紅線價”為緣由，將多款未中選藥物從當地的醫(yī)藥采購平臺上撤下。實際上，近兩年，全國多個省份都要求直接聯動“上海紅線價”或者全國最低中標價。你如何看待這種現象及其可能帶來的影響？

陳昊：國家實行集采，可以理解為一種對藥物價格和行為的治理行動。經過幾年的治理，目前，全國范圍內的絕大多數藥物價格已經得到規(guī)范，但仍有部分藥物存在價格虛高的情況。于是，以上海為代表的一些地區(qū)就出臺了價格預警機制，防止同通用名藥品之間的價差過大。

而上海實行這一機制還有其獨特的背景。從2018年起，上海就開始采用“綠線參考、黃線提醒、紅線攔截”的藥品掛網議價方式，紅線價的設定一般會基于十五省市平均采購價、同品種原研藥品/參比制劑在上海的最高采購價等多種因素，藥品價格一旦超過紅線價，系統(tǒng)將自動攔截藥品“掛網”。但上海之所以采取這項措施，一個更根本的目的還在于激勵藥企有序、分批地自愿降價，同時，因為其醫(yī)保基金比較寬裕，雖然很多原研藥在集采中落選了，但醫(yī)保仍能進行一定比例報銷。

值得注意的是，其他地方的情況未必和上海相同。實際上，每個地區(qū)的交易條件、回款條件、管理和運營成本等都不盡相同，尤其是在配送環(huán)節(jié)，同一個藥品，在新疆、青海等邊遠地區(qū)的配送成本與廣東相比，可能有天壤之別。所以很多省份“一刀切”要求聯動同一個價格的做法，是有待商榷的。

自2015年6月1日起，中國就取消了絕大部分藥品的政府定價，并建立起以市場為主導的藥品價格形成機制，減少政府對藥品價格的直接干預。當年出臺的改革文件《推進藥品價格改革的意見》，最重要的一條，就是強調藥品價格由市場供求決定，醫(yī)保部門通過擬定醫(yī)保藥品的支付標準，來引導市場去形成合理的藥品價格。而由市場形成的價格在不同地區(qū)之間當然會有所差異。地方醫(yī)保部門應清楚，政府在治理價格時，更關鍵的是規(guī)范不合法的價格行為，比如價格操縱、價格壟斷等，而不是規(guī)范價格本身?，F在一些地區(qū)的價格聯動機制，干預的是價格本身，這一點需要警惕。

其實，聯動機制本身我并不反對，因為聯動可以有效地降低信息不對稱和社會交易成本，但問題是，聯動的目的到底是什么？聯動應是為了得到更多價格信息，并在此基礎上結合本地情況加以合理利用，而不是簡單粗暴地把聯動價格直接援引為本地價格。要想實現前一點，對各地政府的價格治理能力提出了很高的要求。

在我看來，很多省因為精細化管理能力不足等原因，直接采取價格聯動，初心是好的，但在政策執(zhí)行中如何把握一個度、維持怎樣的價差才是合理的、價差背后的真實原因到底是什么，這些問題都需要地方醫(yī)保部門進一步仔細思考。

實際上，當前的“紅黃綠”預警機制以及各種類型的價格聯動，可能只是一種過渡形態(tài)，最終的藥品價格，包括仿制藥價格，要交給市場來形成，政府要做的不是親自下場干預市場，而是打造一個健康的市場環(huán)境，通過各種監(jiān)管措施去引導與規(guī)范市場。

“一致性評價只是60分的補考”

《中國新聞周刊》：如果未來仿制藥會大規(guī)模替代原研藥，很多公眾最關心的問題是：仿制藥在療效上能完全等同于原研藥嗎？

陳昊：對于仿制藥能否完全替代原研藥，目前是眾說紛紜，很多醫(yī)生與患者都有不少疑慮。為了回應這些質疑，受國家醫(yī)保局委托，多家臨床機構對集采中選的仿制藥多次開展真實世界研究，結果顯示，仿制藥與原研藥在臨床有效性和安全性上無統(tǒng)計學差異，也就是效果相當。列入研究的包括阿奇霉素、頭孢地尼、二甲雙胍等多種經典藥物。這個結果有一定參考價值，但仿制藥的真實療效，還需要更多證據來論證。

很多人會說，仿制藥已經通過了國家規(guī)定的“質量和療效一致性評價”，但要知道，一致性評價只是一次60分的補考。過去，我國不要求仿制藥在上市前必須通過與原研藥對標的一致性評價，造成很多藥品在療效上與原研藥存在一些差距，從2013年起，我們開始“補課”，啟動存量仿制藥的一致性評價改革，分批進行。但實際上，“過評”只是市場準入的最低及格線，相當于一個國家規(guī)定的最低質量標準。在國家標準之上還有行業(yè)標準，高于行業(yè)標準的是優(yōu)秀企業(yè)的內控質量標準。原研藥企業(yè)通常執(zhí)行的是最高的內控標準，是90分，甚至100分，而“過評”的仿制藥企業(yè)只能證實自己已達到了60分。

《中國新聞周刊》：能否詳細解釋一下，既然仿制藥已通過了一致性評價，為何與原研藥比較，仍可能存在較大的差距？

陳昊：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，仿制藥能否替代原研藥，需要滿足以下五個“一致性”條件。第一是按國際藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）來組織生產；第二是藥學等效，具有與原研藥相同的藥物活性成分；第三是生物等效，相同試驗條件下，藥物成分被人體吸收的程度與速度一致；第四是臨床等效；第五是提供適當的說明書。這些也是國際上公認的仿制藥“一致性原則”。

但我國目前實行的一致性評價只做到第三步，也就是生物等效，而非臨床等效，甚至有些藥物第三步都沒有完全達到。實際上，即使藥物成分一致，輔料、生產工藝的不同，也會影響到藥物在體內的溶解性、生物利用度與穩(wěn)定性，乃至最終療效。以退燒藥乙酰氨基酚片為例，國產的仿制藥與原研藥相比，成分一致，但使用的輔料完全不同，原研藥企業(yè)一般用微晶纖維素作為主要的輔料，溶解性和吸收性都更好。藥物成分在體內發(fā)揮作用時的這些微小差異擴展到臨床上，區(qū)別也許就會很大，尤其是一些小劑量的藥品。

此外，我國仿制藥生產的整體工藝水平與一些跨國藥企相比，也有較大差距。最典型的例子就是頭孢皮試。過去，由于我國的提純工藝無法嚴格控制藥物的雜質含量，為了防止可能的安全風險，醫(yī)院普遍要求患者在使用頭孢菌素類藥物前要做皮試，進口的原研藥則不必如此。事實上，原研藥專利到期后，企業(yè)只有義務公開藥物分子成分，不會透露輔料和生產工藝，后兩者仍是這些跨國藥企的核心技術秘密。

另一個令人擔心的問題是，部分仿制藥企業(yè)為了通過一致性評價，在申請時會盡可能貼近原研藥所用的輔料及其整個工藝流程，一旦“過評”了，一些藥企出于利潤考慮，可能會申請變更輔料和工藝。另外，在中標價格足夠低、利潤空間很有限的情況下，一旦外界出現任何變動，比如原料成本增加，為了防止虧損，一部分投機的仿制藥企業(yè)可能也會鋌而走險去變更生產工藝，引發(fā)仿制藥質量下滑。

造成這種現象的一個重要原因，在于我國的藥品生產和流通是屬地化監(jiān)管，難免涉及地方保護。變更工藝的管理權限在地方藥監(jiān)部門，而藥品生產企業(yè)多數情況下是地方的納稅大戶，當企業(yè)提出變更輔料和工藝時，當地政府有時可能會“放行”。這也是為何很多醫(yī)生和患者會有“原研崇拜”，對國產仿制藥卻心懷顧慮。

藥品生產和一般的生產不一樣，追求的是零差錯。所以，藥企真正的成本是構建一整套科學、規(guī)范與可持續(xù)的全過程藥品質量控制體系的成本，而不是藥品本身的實物成本，這個體系成本是巨大的。仿制藥之所以便宜，不僅僅是因為專利過期，而是相較原研藥企業(yè)，它們不需要維持一個高成本的管理體系與質量控制體系。目前，無論是國家集采還是藥品監(jiān)管，更多關心的還是藥品的實物質量，而沒有關注體系質量、管理質量，這一理念亟待調整。

“對藥物供給的管理要精細化”

《中國新聞周刊》：第十批國家集采即將開始。國家醫(yī)保局多次強調，集采品種藥要做到“降價不降質”，但現實中，“以量帶價”的政策結果，似乎仍更多導向對價格本身的關注。對此，你有何建議？我國的藥品集采制度還可以在哪些層面進一步優(yōu)化？

陳昊：國家集采九批走下來，多個政策目標已經基本實現，尤其是過去藥物價格畸形偏高的局面明顯得到了糾正，集采制度總體上發(fā)揮了很大的積極作用，但在一些具體環(huán)節(jié)上，仍存在一定優(yōu)化空間。

我國集采的本質是兩階段評標，在第一輪進行最低標準的一致性評價，也就是技術標入圍，入圍后的第二階段則是按商務標運行，單純比價，也就是說，整個政策的核心邏輯是“最低價中選”。這也意味著，我國藥品集采的中標、接續(xù)、再接續(xù)的過程是逐底競爭。在藥品行業(yè)，指的是藥企間通過不斷降低藥品價格來爭奪市場份額，最終結果就是中標企業(yè)以無限接近“最低成本+微薄利潤”的價格來維持生產，稍有風吹草動，藥物生產或者淪為質量不足，或者陷入短缺困境。這是壓縮價值鏈后導致的囚徒困境，市場有演變?yōu)橘|量不足的“次品市場”的風險。

那么，關鍵在于如何去激勵這些中標企業(yè)，讓大家不再僅追求60分的藥品質量，而是走向80分，甚至90分。

我建議，在國家集采中，通過了一致性評價的企業(yè)在進入第二階段評標時，不應僅僅是比價，可以采用綜合評標法，尤其是針對首次中標企業(yè)的接續(xù)競拍時，應該綜合考慮藥品的價格、質量、管理體系，以及企業(yè)本身的信用評價等多種因素。如何才能形成更加科學、合理的綜合評價指標，需要政府部門聯合多方專家共同制定，這一辦法有望在一定程度上改變逐底競爭的局面。

藥品監(jiān)管體系也要同步進行改革。現在的藥品監(jiān)管主要是事后監(jiān)管，只進行局部的有限檢驗，未來亟待加強對中選藥品的動態(tài)質量監(jiān)測，強化日常監(jiān)管。特別要強調的一點是，一致性評價不是一次性評價，藥監(jiān)部門要配合集采對中標企業(yè)進行持續(xù)性評價，同時也要吸納來自研究者和臨床機構的使用評價。實際上，對于一款仿制藥的療效究竟如何、是否真的能替代原研藥，一線的醫(yī)生最清楚情況，他們往往有更多來自真實世界的反饋與數據。

另外，對一些民眾反映的“買不到原研藥”的情況，也要重視起來，究其根本，患者們真正在意的不是藥品是不是進口，而是臨床上是否有良好療效。為了解決這一問題，一方面，國家要出臺相應的激勵政策，繼續(xù)鼓勵仿制藥企業(yè)提升自己的藥品質量和管理能力；另一方面，也要倒逼原研藥企業(yè)去轉型，促使它們積極擁抱中國市場。這些跨國藥企必須拋棄過去那種管理成本很高的營銷模式，比如請大量的醫(yī)藥代表從事所謂的學術推廣，在高利潤之下，這種模式還可以支撐，國家集采實行之后則難以為繼。

最后，現有的政策要有一定柔性，如果有患者愿意自費購買原研藥，至少應該提供一個多元化選擇的渠道，比如指定一些定點醫(yī)院，作為原研藥的供應保障單位，或者建立一個藥物臨時調配平臺，確有需求的患者經過特定申請程序后，可以在此獲取集采外的未中選藥物，甚至“撤網”藥物。總之，對藥物供給的管理要精細化，“一品一策”，不要實行“一刀切”?？傮w來講，前幾批國家集采的主要目標是“擠水分”，當把價格水分擠得差不多以后，當下的工作重心就應該轉向保質量、保供應。