[摘 要] 線粒體碎片化是一個涉及多種調(diào)節(jié)機制的復雜過程，它受到多種蛋白協(xié)同調(diào)節(jié)，包括線粒體融合蛋白、線粒體分裂蛋白以及一些其他蛋白如MITO-PLD、MIRO-1、MCU等。同時線粒體碎片化在急性創(chuàng)傷修復中扮演著重要角色，在急性機械性損傷、燒傷中都可發(fā)現(xiàn)線粒體功能受損和碎片化現(xiàn)象。本文深入探討了線粒體碎片化在皮膚創(chuàng)傷修復過程中的調(diào)節(jié)機制，并闡明其在創(chuàng)面修復中的關鍵作用，以期為創(chuàng)傷治療方法的創(chuàng)新和發(fā)展提供新的思路和理論支持。

[關鍵詞] 線粒體碎片化；皮膚創(chuàng)傷；燒傷

[中圖分類號] R62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1004-4949（2024）15-0187-04

Progress in Mitochondrial Fragmentation and Skin Wound Repair

CHEN Yan-shuo， XU Ke

（College of Life and Environmental Science， Wenzhou University， Wenzhou 325000， Zhejiang， China）

[Abstract] Mitochondrial fragmentation is a complex process involving multiple regulatory mechanisms. It is regulated by a variety of proteins， including mitochondrial fusion proteins， mitochondrial fission proteins and some other proteins such as MITOPLD， MIRO-1， MCU and so on. At the same time， mitochondrial fragmentation plays an important role in acute trauma repair. Mitochondrial dysfunction and fragmentation can be found in acute mechanical injury and burns. In this paper， the regulatory mechanism of mitochondrial fragmentation in the process of skin wound repair is discussed， and its key role in wound repair is elucidated， in order to provide new ideas and theoretical support for the innovation and development of wound treatment methods.

[Key words] Mitochondrial fragmentation； Skin trauma； Burn

皮膚作為機體最大的器官，在機體中承擔著重要的生理功能，如防止外界物質(zhì)的侵入、避免水分過度丟失及保護皮膚免受紫外線的傷害。此外，皮膚還深度參與體溫調(diào)節(jié)、汗液分泌、感覺傳遞等多種功能，對于維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定至關重要。然而，皮膚作為機體與外界交互的重要媒介，極易受到外界環(huán)境的傷害，從而形成創(chuàng)傷。這些創(chuàng)傷不僅破壞了皮膚的結(jié)構(gòu)和功能，增加了感染的風險，還可能引發(fā)電解質(zhì)紊亂，對患者的生活質(zhì)量和心理健康造成嚴重影響。在我國，每年因人口老齡化、交通事故等需要進行創(chuàng)面治療的患者數(shù)量龐大，高達1億人次。在創(chuàng)面愈合機制中，線粒體的重要性不容忽視。線粒體作為細胞進行有氧呼吸的主要場所，負責能量的轉(zhuǎn)換、調(diào)控細胞命運，對于維持細胞乃至整個機體的正常功能至關重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)[1]，線粒體存在一定程度相互關聯(lián)的內(nèi)部動態(tài)變化，而這種變化也在不斷影響著線粒體功能的發(fā)揮。在正常生理狀態(tài)下，線粒體通過裂變和融合這兩種互為反向的動態(tài)過程，不僅維持了自身結(jié)構(gòu)的完整性，還確保了ATP的充足供應。更為關鍵的是，這一動態(tài)平衡還參與了對受損線粒體的選擇性去除，確保細胞的健康狀態(tài)。當皮膚發(fā)生創(chuàng)傷時，會伴隨著炎癥反應和氧化應激等生理過程，這些過程會導致線粒體功能發(fā)生紊亂，線粒體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)碎片化。這種線粒體的損害不僅削弱了細胞的能量代謝，還可能進一步加劇免疫功能的失調(diào)，從而延緩創(chuàng)面的恢復過程，甚至影響治療效果。因此，深入理解線粒體碎片化在創(chuàng)面恢復過程中的作用機制，對于提高創(chuàng)面治療的效果、縮短恢復時間具有重要意義。

1 線粒體融合蛋白在線粒體碎片化中的調(diào)控機制

在哺乳動物中，線粒體外膜融合蛋白質(zhì)（mitofusins， Mfn1和Mfn2）在線粒體膜的融合過程中發(fā)揮關鍵作用，并對線粒體形態(tài)變化起著重要的作用。線粒體外膜融合蛋白質(zhì)的缺失或突變會導致線粒體的分離和破裂，從而引起線粒體碎片化，并通過ROS影響線粒體功能[2，3]。線粒體內(nèi)膜融合蛋白（optic atrophy 1， Opa1）是另一種與線粒體形態(tài)密切相關的融合蛋白。據(jù)研究表明[4]，Opa1能與Bcl2家族的一種線粒體促凋亡BH3蛋白Bnip3相互作用，抑制Opa1介導的線粒體融合，從而導致線粒體斷裂和細胞凋亡。同時在細胞凋亡過程中，線粒體碎片的顯著增加，也與OPA1參與細胞色素c的快速和完全釋放，從而造成的Opa1耗竭有關[5]。總的來說，Mfn1、Mfn2和Opa1作為線粒體融合蛋白，其異?；蛉笔Э赡軐е戮€粒體碎片化和線粒體功能障礙。

2 線粒體分裂蛋白調(diào)節(jié)機制

在線粒體碎片化過程中，線粒體動力學蛋白1（dynamin-related protein 1， Drp1）是線粒體分裂的關鍵蛋白質(zhì)[6]。Drp1可以通過與線粒體外膜的蛋白Fis1結(jié)合，從而促進線粒體的分裂[7，8]。在磷酸化狀態(tài)下，Drp1可以與Fis1結(jié)合，使線粒體進一步分裂，從而形成小而圓的線粒體[9]。相反，在去磷酸化狀態(tài)下，Drp1會失去與Fis1結(jié)合的能力，從而停止線粒體的分裂。然而根據(jù)磷酸化位點的不同，Ca2+介導的Drp1去磷酸化循環(huán)也會驅(qū)動持續(xù)的線粒體斷裂[10]。除了鈣離子，Drp1介導的線粒體碎片化也與多種蛋白相關，有研究表明[11]，p53是Drp1誘導線粒體功能障礙所必需的。此外，有報道[12]稱在原代皮質(zhì)神經(jīng)元細胞中c-Abl能夠介導Drp1磷酸化從而激活線粒體碎片化。同時， pink1/parkin通路作為常見的線粒體自噬通路是否會影響線粒體碎片化的進程也受到廣大學者的關注，部分學者[13]認為parkin通路的活性也可能與其有關，例如Li GB等[14]的研究表明pink1的缺失會造成Drp1Ser637去磷酸化從而造成線粒體碎片的增加。然而另有實驗認為[15，16]，pink1/ parkin通路與Drp1介導的線粒體裂變機制并無明顯關聯(lián)，其是否為Drp1介導的線粒體裂變核心組成部分仍有待討論?？梢?，Drp1在線粒體碎片化過程中扮演著關鍵的角色，對于Drp1的深入研究有助于更好地理解線粒體碎片化的機制。

3 其他蛋白調(diào)節(jié)機制

除了線粒體融合、分裂蛋白外，近期研究表明也有其他蛋白能夠直接參與線粒體碎片化進程中，例如MITO-PLD作為一種磷脂酶能夠調(diào)節(jié)磷脂酸從而參與線粒體融合，敲除MITO-PLD基因能夠促進線粒體高度碎片化[17]。同時，在線蟲創(chuàng)面研究中，有學者[18]發(fā)現(xiàn)MIRO-1作為線粒體外膜上的一個接頭，可以直接感知受傷引起的Ca2+升高，從而觸發(fā)線粒體快速斷裂。此外，線粒體鈣離子通道蛋白MCU能感應到胞質(zhì)Ca2+的濃度并促使線粒體對Ca2+的攝取，從而促進線粒體活性氧產(chǎn)生，抑制Rho GTPase活性并促進傷口閉合[19]。這些新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)和功能中同樣扮演著重要角色，然而相對于Mfn1、Mfn2、Drp1等蛋白其相關研究報道仍舊不多，對其進行深入的研究對于線粒體碎片化的形成機制以及靶向治療有著重要意義。

4 機械性損傷與線粒體碎片化

機械性損傷涵蓋了多種機械因素導致的組織和器官直接或間接的損害，包括創(chuàng)傷性切割或擦傷、撕裂傷、穿透傷等各種形式。線粒體作為細胞內(nèi)主要的能量供應器和活性氧產(chǎn)生器，其功能障礙和線粒體碎片化成為急性創(chuàng)傷研究的焦點之一。而在機械性損傷中，線粒體碎片化可能會對傷口愈合產(chǎn)生積極影響。有研究顯示[20]，急性機械性損傷可導致線粒體內(nèi)鈣離子濃度升高，隨著鈣離子的進入，Drp1蛋白能夠促使受損區(qū)域的線粒體迅速發(fā)生碎片化，這有助于細胞的有序修復反應。近端線粒體的裂變在促進局部信號傳導以支持質(zhì)膜修復中起到了關鍵作用[21]。在線蟲以及斑馬魚的研究中發(fā)現(xiàn)[18]，損傷引發(fā)的線粒體碎片化可以通過線粒體Rho GTP酶MIRO-1和胞質(zhì)鈣離子的參與，生成線粒體ROS以及上調(diào)細胞色素P450，從而提高線粒體碎片化，加速傷口閉合。同時在果蠅傷口愈合研究中發(fā)現(xiàn)[22]，Drp1功能的喪失會抑制線粒體網(wǎng)絡的分裂，并使得線粒體鈣離子、活性氧產(chǎn)生減少、F-肌動蛋白產(chǎn)生缺陷，最終使得傷口愈合受損。

然而，線粒體碎片化并不總是有利于損傷修復，例如有研究認為熒光能夠促進炎癥細胞中線粒體網(wǎng)絡恢復，從而促進傷口愈合[23]。另外，在糖尿病創(chuàng)面研究中發(fā)現(xiàn)[24]，衣康酸4-辛酯水凝膠能夠通過激活Keap1-Nrf2抗氧化防御系統(tǒng)來增加線粒體極化并減少線粒體碎片促進糖尿病傷口愈合。同時，Zhang Y等[25]發(fā)現(xiàn)負載外泌體/二甲雙胍的水凝膠能夠有效抑制線粒體碎片化，并通過觸發(fā)細胞增殖促進糖尿病傷口愈合。簡而言之，線粒體在急性創(chuàng)傷修復中發(fā)揮著關鍵作用，其功能和形態(tài)的調(diào)控對于維持細胞的正常功能和傷口愈合至關重要，但線粒體碎片化在傷口愈合的不同情況下可能產(chǎn)生不同的效應。

5 燒傷與線粒體碎片化

燒傷是指機體組織被高溫或化學物質(zhì)等外界因素破壞導致的一系列生理和代謝變化的過程，而燒傷過程中導致的炎癥反應和氧化應激等生理過程可能引起線粒體功能紊亂和線粒體碎片化，往往會嚴重影響機體的代謝以及免疫功能，進而影響燒傷后的恢復和治療[26]。相關研究結(jié)果顯示[27，28]，燒傷過程中產(chǎn)生了過量的炎性細胞因子如TNF-α、IL-6等和自由基，導致線粒體內(nèi)的氧化應激和電化學梯度的紊亂，并誘導Drp1介導的線粒體碎片化通路，進而破壞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，而IL-6抗體的治療則能夠有效緩解線粒體損傷。此外，也有研究表明[29]，在C2C12成肌細胞熱損傷過程中，L-瓜氨酸可以通過NO介導的Drp1抑制線粒體碎片化，從而預防熱損傷誘導的線粒體功能障礙和細胞損傷。越來越多的研究強調(diào)線粒體形態(tài)在燒傷治愈中的作用，調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)可以為燒傷的恢復帶來有益的影響。盡管如此，燒傷引起的線粒體形態(tài)變化的確切機制仍然需要深入研究。

6 總結(jié)

線粒體碎片化是一個涉及到多種調(diào)節(jié)機制的復雜過程，在機械性損傷以及燒傷創(chuàng)面中都發(fā)揮著重要的作用，然而，其在創(chuàng)面修復中具體機理如何仍舊有所不清。尤其是在急性創(chuàng)面中，線粒體碎片化在傷口愈合的不同階段起到怎樣的影響，以及對于不同物種尤其是在小鼠這種哺乳類動物上的相關研究暫且不多。總之，了解線粒體碎片化的調(diào)節(jié)機制對于開發(fā)線粒體碎片化的治療藥物有著重要作用。

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收稿日期：2024-5-9 編輯：張孟麗