【摘要】 目的：觀察幽門螺桿菌（Hp）感染消化性潰瘍患者在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的治療效果與安全性。方法：選擇2021年6月—2023年5月北京市仁和醫(yī)院消化內(nèi)科接收的180例Hp感染消化性潰瘍患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組（n=90，給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法）、觀察組（n=90，給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片）。比較兩組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率、胃腸功能[胃動素（MTL）、D-乳酸（D-LA）、生長抑素（SS）]、炎癥因子[白介素-10（IL-10）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率。結(jié)果：觀察組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率均較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組胃腸功能、炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均降低，IL-10、SS均升高，且觀察組MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均較對照組低，IL-10、SS均較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組復(fù)發(fā)率較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：Hp感染消化性潰瘍給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療，能夠提高Hp清除率，加快潰瘍愈合進程，改善胃腸功能，減輕炎癥反應(yīng)，降低遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險，且安全性高。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌感染 消化性潰瘍 標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片

Efficacy and Safety of Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live Combined with Standard Quadruple Therapy in the Treatment of Peptic Ulcer with Hp Infection/TIAN Meng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： 0-046

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect and safety of adding Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live in the basis of standard quadruple therapy in patients with peptic ulcer with helicobacter pylori （Hp） infection. Method： A total of 180 patients with peptic ulcer with Hp infection admitted to Department of Gastroenterology， Beijing Renhe Hospital from June 2021 to May 2023 were selected and divided into control group （n=90， given standard quadruple therapy） and observation group （n=90， given standard quadruple therapy combined with Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live） according to random number table method. The excellent and good rate of ulcer healing， Hp clearance rate， gastrointestinal function [motilin （MTL）， D-lactic acid （D-LA）， somatostatin （SS）]， inflammatory factors [interleukin-10 （IL-10）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， tumor necrosis fact7fqsdJlOQLM1sCD2EPU/nyFUTvK/cco2q3ES4rb8qQs=or-α （TNF-α）]， adverse reactions and recurrence rate were compared between two groups. Result： The excellent and good rate of ulcer healing and Hp clearance rate in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in gastrointestinal function and inflammatory factors between two groups （P>0.05）. After treatment， MTL， D-LA， MMP-9 and TNF-α in both groups were decreased， IL-10 and SS were increased， and MTL， D-LA， MMP-9 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group， IL-10 and SS were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between observation group and control group （P>0.05）. The recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Standard quadruple therapy combined with Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live for peptic ulcer with Hp infection can improve Hp clearance rate， accelerate ulcer healing process， improve gastrointestinal function， reduce inflammatory response， and reduce the risk of long-term recurrence， with high safety.

[Key words] Hp infection Peptic ulcer Standard quadruple therapy Combined Bifidobacterium， Lactobacillus， Enterococcus and Bacillus Cereus Tablets， Live

First-author's address： Department of Gastroenterology， Beijing Renhe Hospital， Beijing 102600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.010

消化性潰瘍是指胃黏膜或黏膜肌層由于多種致病因子作用而壞死、脫落，并逐漸形成潰瘍，如非甾體抗炎藥長期使用、幽門螺桿菌（Hp）感染等，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛、胃灼熱、反酸、食欲減弱等癥狀[1]。尤其是Hp感染，不僅會加重胃黏膜損傷，破壞黏膜屏障，而且還會隨著疾病發(fā)展，引起腸上皮化生，使胃黏膜萎縮，甚至癌變，極不利于患者轉(zhuǎn)歸[2]。因此，高效根除Hp，及時修復(fù)受損的胃黏膜顯得至關(guān)重要。標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法內(nèi)含鉍劑、兩種抗生素、質(zhì)子泵抑制劑，雖然有較好治療效果，但容易產(chǎn)生耐藥性，且部分患者仍不能根除[3]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片內(nèi)含活性微生物，是一種能夠調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制Hp繁殖的微生態(tài)制劑[4]。故本研究特此納入180例Hp感染消化性潰瘍患者給予對照觀察，探討標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的應(yīng)用效果，期望為患者早日康復(fù)提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年6月—2023年5月北京市仁和醫(yī)院消化內(nèi)科接收的180例Hp感染消化性潰瘍患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合消化性潰瘍診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)查體、內(nèi)鏡檢查確診，存在不同程度腹部不適、噯氣、反酸等癥狀；13C尿素呼氣試驗結(jié)果提示Hp陽性；近2周未服用過抗生素、鉍劑、益生菌等相關(guān)藥物；既往無胃腸道手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究藥物過敏；消化道出血、胃腸穿孔；胃癌、腸癌及其他惡性腫瘤；肝腎功能不全；免疫缺陷；懷孕女性及哺乳期；隨訪信息缺失無效或病歷資料遺漏；精神病；中途因故退出。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（n=90）、觀察組（n=90）。本研究已上報本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。征得患者同意的前提下，簽署研究知情書。

1.2 方法

對照組給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，即：膠體果膠鉍（生產(chǎn)廠家：四川峨眉山藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183322，規(guī)格：50 mg）餐前口服，150 mg/次，3次/d；雷貝拉唑（生產(chǎn)廠家：濟川藥業(yè)集團有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061220，規(guī)格：20 mg）餐前口服，20 mg/次，2次/d；阿莫西林（生產(chǎn)廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021381，規(guī)格：0.25 g）餐后口服，1.0 g/次，2次/d；克拉霉素（生產(chǎn)廠家：浙江貝得藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083281，規(guī)格：0.25 g）餐后口服，0.5 g/次，2次/d。四聯(lián)療法服用14 d后，繼續(xù)服用雷貝拉唑（20 mg/次，1次/d）14 d停藥。

觀察組給予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法同時加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（生產(chǎn)廠家：杭州遠大生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20060010，規(guī)格：每片重0.5 g），餐后用溫水送服，1.5 g/次，3次/d，28 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）潰瘍愈合優(yōu)良率。1個療程結(jié)束后，內(nèi)鏡觀察未發(fā)現(xiàn)潰瘍面，為優(yōu)；內(nèi)鏡觀察發(fā)現(xiàn)潰瘍面較治療前縮小50%及以上，為良；內(nèi)鏡觀察發(fā)現(xiàn)潰瘍面較治療前縮小不足50%，為差。（2）Hp清除率。1個療程結(jié)束后，開展13C尿素呼氣試驗，結(jié)果低于4 dpm，視為Hp清除。（3）胃腸功能與炎癥因子。真空管抽取患者治療前、治療后（1個療程結(jié)束后）的晨起空腹靜脈血3～5 mL，以3 000 r/min

離心轉(zhuǎn)速，10 min后留取上清液并置于-20 ℃中待檢。D-乳酸（D-LA）以分光光度法測定，胃動素（MTL）、生長抑素（SS）以免疫比濁法檢測；白介素-10（IL-10）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測。（4）不良反應(yīng)。動態(tài)觀察患者用藥治療過程中有無稀便、乏力、惡心、皮疹等藥物副作用。（5）復(fù)發(fā)率。治療后進行為期6個月的觀察隨訪，經(jīng)內(nèi)鏡復(fù)查，記錄消化性潰瘍復(fù)發(fā)的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率等計數(shù)資料用率（%）描述，行字2檢驗；MTL、D-LA、SS、IL-10、MMP-9、TNF-α等計量資料用（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。當(dāng)P<0.05時，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對比

對照組：男55例、女35例；年齡27～66歲，平均（46.78±5.52）歲；潰瘍直徑3～15 mm，平均（9.46±1.15）mm；病程4～16個月，平均（10.12±2.24）個月；46例單發(fā)、44例多發(fā)；41例十二指腸潰瘍、49例胃潰瘍。觀察組：男52例、女38例；年齡25～67歲，平均（46.79±5.51）歲；潰瘍直徑3～16 mm，平均（9.49±1.14）mm；病程5～18個月，平均（10.18±2.21）個月；45例單發(fā)、45例多發(fā)；40例十二指腸潰瘍、50例胃潰瘍。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率對比

與對照組比較，觀察組潰瘍愈合優(yōu)良率、Hp清除率均高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組MTL、D-LA、SS對比

治療前，兩組MTL、D-LA、SS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組MTL、D-LA均降低，SS均升高，且觀察組MTL、D-LA均較對照組低，SS較對照組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組IL-10、MMP-9、TNF-α對比

治療前，兩組IL-10、MMP-9、TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-10均升高，MMP-9、TNF-α均降低，且觀察組IL-10較對照組高，MMP-9、TNF-α均較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.580，P=0.446），見表4。

2.6 兩組復(fù)發(fā)率對比

兩組均順利完成為期6個月的動態(tài)隨訪，觀察組4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為7.02%（4/57），對照組13例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為24.53%（13/53）。兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.174，P=0.022）。

3 討論

Hp繁殖能力在酸性環(huán)境中較強，可定植于人類胃黏膜，破壞胃黏膜屏障，產(chǎn)生嚴重的炎癥反應(yīng)[6]。有效根除Hp是修復(fù)潰瘍的關(guān)鍵[7]。現(xiàn)代臨床常用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp感染消化性潰瘍患者，雖然能夠保護胃黏膜，發(fā)揮抑菌、殺菌等作用，但常規(guī)抗感染藥物長期使用易增加Hp耐藥性，增大Hp清除難度，甚至紊亂腸道菌群，影響胃腸功能轉(zhuǎn)歸[8]。“益菌抑菌、以菌治菌”理念的推廣，為現(xiàn)代臨床根除Hp提供了新途徑、新思路，使用益生菌協(xié)同標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，不僅能夠加強抑菌、殺菌療效，還能調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡，增強機體免疫功能，減少不良反應(yīng)，增加臨床獲益[9]。

本研究中，觀察組潰瘍愈合優(yōu)良率為92.22%，Hp清除率為90.00%，均高于對照組的82.22%、77.78%（P<0.05）。究其原因為，標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法中的雷貝拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，能夠減少胃酸分泌，減弱酸性環(huán)境中的Hp繁殖能力[10]；克拉霉素、阿莫西林的殺菌、抑菌作用強效，可直接抑制Hp生長，提升Hp清除效果[11-12]；膠體果膠鉍能夠保護、修復(fù)受損的黏膜[13]；再給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合治療，可通過阻止Hp與宿主細胞的結(jié)合和定植，抑制Hp的生長和增殖，協(xié)同四聯(lián)療法促進消化性潰瘍愈合，進一步提升療效[14]。

Hp對胃黏膜具有一定損傷，可刺激胃蛋白酶不斷分泌，廣泛侵蝕胃黏膜，臨床以MTL、D-LA增多，SS減少為主要表現(xiàn)，不僅會刺激胃酸大量分泌，擴大潰瘍范圍，而且還會減弱對胃酸分泌的抑制能力[15]。另外，持續(xù)的Hp感染還容易加重炎癥反應(yīng)，其中MMP-9能夠保護蛋白酶活性，直接影響著潰瘍愈合過程[16]；TNF-α能夠增強中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的黏附，使其在潰瘍部位積聚，并不斷增殖、分化，發(fā)揮促炎作用[17]；IL-10能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，使其避免過度激活，以達到平衡自身免疫狀態(tài)的作用[18]。本研究中，兩組治療后MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均降低，IL-10、SS均升高，且觀察組MTL、D-LA、MMP-9、TNF-α均較對照組低，IL-10、SS均較對照組高（P<0.05）。究其原因為，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片內(nèi)含糞腸球菌、雙歧桿菌、蠟樣芽孢桿菌、嗜酸乳桿菌等多種有益菌，能夠有效調(diào)節(jié)抗菌藥物所致的腸道菌群紊亂等問題；另外，多種有益菌產(chǎn)生的氨基酸、乳酸、多肽等物質(zhì)，能夠?qū)ξ葛つぬ峁I養(yǎng)支持，從而修復(fù)胃黏膜，減輕炎癥損傷，抑制免疫應(yīng)激，改善胃腸道功能[19]。觀察組不良反應(yīng)率（21.11%）與對照組（16.67%）無差異（P>0.05），說明患者耐受，聯(lián)合用藥具有較高安全性。最后，為期6個月動態(tài)隨訪，觀察組復(fù)發(fā)率（7.02%）低于對照組（24.53%）（P<0.05）。因為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能夠在人體胃腸道內(nèi)長期定植、繁殖，故而能夠長時間作用于胃腸道，改善菌群，使患者長期獲益[20]。

綜上，標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，能夠有效清除Hp，顯著提高消化性潰瘍愈合效果，不僅能促進胃腸功能改善，改善微炎癥狀態(tài)，而且還能降低遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險，增加遠期獲益，并且未發(fā)生嚴重藥物副作用，安全性高。

參考文獻

[1]王麗潔，趙英，孟亞清，等.山西消化性潰瘍流行現(xiàn)狀及影響因素分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2022，51（9）：972-976.

[2] HOJATI S A，KOKABPEYK S，YAGHOUBI S，et al.

Helicobacter pylori infection in Iran： demographic， endoscopic and pathological factors[J].BMC Gastroenterology，2021，21（1）：355.

[3]田昭，金宏山.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片輔助標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療Hp陽性胃潰瘍的效果及對患者胃腸功能、免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐，2023，8（28）：58-61.

[4]王金璽，張自超，趙靜.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合常規(guī)藥物治療腹瀉型腸易激綜合征患者的效果[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2023，35（19）：48-51.

[5]袁耀宗.消化性潰瘍診斷與治療規(guī)范（2016年，西安）[J].中華消化雜志，2016，36（8）：508-513.

[6] MATOS R， SOUSA H S，NOGUEIRO J，et al.Helicobacter species binding to the human gastric mucosa[J/OL].Helicobacter，2021，27（1）：e12867.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34967491/.

[7] MWANGI C N，NJOROGE S，RAJULA A，et al.Prevalence and endoscopic findings of helicobacter pylori infection among dyspeptic patients in Kenya[J].Open Journal of Medical Microbiology，2020，10（4）：233-242.

[8]羅建新，羅盛瑞，葉秋香.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合四聯(lián)療法對HP陽性胃潰瘍患者臨床癥狀分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2023，34（15）：2217-2219.

[9]謝淋，何敏，熊梅，等.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合四聯(lián)方案治療Hp陽性功能性消化不良患者的療效[J].吉林醫(yī)學(xué)，2021，42（11）：2674-2675.

[10]李果，劉子雋.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合艾司奧美拉唑四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染胃潰瘍患者的療效[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2021，21（8）：65-66.

[11]李華麗.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染性慢性胃炎的療效及對血清炎癥因子水平的影響[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2019，27（5）：107-110.

[12]崔旭輝.含鉍四聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療老年消化性潰瘍的臨床療效及對患者潰瘍徑長和癥狀評分的影響[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020，42（S1）：1-4.

[13]胡祥陽，楊志敏.膠體果膠鉍膠囊治療慢性胃炎的臨床效果[J].臨床合理用藥雜志，2022，15（35）：63-66.

[14] POONYAM P，CHOTIVITAYATARAKORN P，VILAICHONE R K.High effective of 14-day high-dose PPI-bismuth-containing quadruple therapy with probiotics supplement for Helicobacter pylori eradication： a double blinded-randomized placebo-controlled study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2019，20（9）：2859-2864.

[15]高磊，張英劍，劉曉敏，等.不同發(fā)病狀態(tài)的潰瘍性結(jié)腸炎患者血清炎癥因子和免疫球蛋白變化及與腸道菌群變化的相關(guān)性[J].廣東醫(yī)學(xué)，2021，42（11）：1342-1346.

[16]袁浩壬，付曉林.Hp感染性胃潰瘍患者血清炎癥因子、MMP-9和TIMP-1水平變化及其與炎性活動度的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué)，2022，33（8）：968-971.

[17]劉慧，米杰，修方睿，等.不同Hp感染情況的慢性腎臟病胃腸功能紊亂患者血清TNF-α、IL-6水平觀察[J].山東醫(yī)藥，2021，61（20）：68-71.

[18]傅鷺華，劉毅杰，張文榮.Hp感染和IL-10及CHL1基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)聯(lián)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2023，33（4）：532-536.

[19]王紅，王紹天，王素娟，等.雙歧桿菌四連活菌片對大面積燒傷合并胃腸功能障礙患者腸道微生態(tài)功能影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2021，49（9）：1043-1045.

[20]王利民.雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染性消化道潰瘍患者的臨床效果[J].醫(yī)療裝備，2020，33（6）：88-89.

（本文編輯：陳韻）