【摘要】 主動脈夾層是病情兇險、進(jìn)展迅速、死亡率高的心血管疾病，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。當(dāng)前，主動脈夾層和糖尿病是國內(nèi)外臨床研究熱點(diǎn)，糖尿病被認(rèn)為是心血管疾病的危險因素之一，而筆者在諸多研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病與主動脈夾層發(fā)病呈負(fù)相關(guān)性，即糖尿病對主動脈夾層具有一定的保護(hù)作用，其中包括保護(hù)主動脈管壁結(jié)構(gòu)、抑制炎癥因子分泌、降低主動脈管壁應(yīng)力等。為更好地了解糖尿病與主動脈夾層之間的相互作用機(jī)制，本文將目前關(guān)于糖尿病與主動脈夾層的臨床研究及相關(guān)分子通路做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病 主動脈夾層 作用機(jī)制 炎癥分子學(xué) 生物力學(xué)

Research Progress of Diabetes Mellitus and Aortic Dissection/ZOU Mingrui， DONG Shengjun， LIU Baohui， WANG Ao， HAN Yuexin， WANG Yujiu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： -188

[Abstract] Aortic dissection is a cardiovascular disease with dangerous condition， rapid progress and high mortality， but its specific pathogenesis is still unclear. At present， aortic dissection and diabetes mellitus are the focus of clinical research at home and abroad. Diabetes mellitus is considered to be one of the risk factors for cardiovascular diseases， and authors have found in many studies that there is a negative correlation between diabetes mellitus and the incidence of aortic dissection， that is， diabetes mellitus has a certain protective effect on aortic dissection， including protecting the structure of the aortic wall， inhibiting the secretion of inflammatory factors， and reducing the stress of the aortic wall. In order to better understand the interaction mechanism between diabetes mellitus and aortic dissection， this article reviews the current clinical studies and related molecular pathways on diabetes mellitus and aortic dissection.

[Key words] Diabetes mellitus Aortic dissection Action mechanism Molecular inflammation Biomechanics

First-author's address： Department of Cardiovascular Surgery， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.041

多種因素可引起主動脈夾層（aortic dissection，AD），如高血壓、遺傳疾?。ㄈ珩R方綜合征）、主動脈炎性疾病、動脈粥樣硬化及潰瘍、動脈瘤、高齡、妊娠、創(chuàng)傷等[1]。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）被普遍認(rèn)為是心血管疾病的主要危險因素，其能夠?qū)е卵芄鼙诘膬?nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等，但大量的流行病學(xué)研究觀點(diǎn)認(rèn)為DM對AD的發(fā)病具有一定的保護(hù)作用[2-4]。本文就DM與AD發(fā)病的研究進(jìn)展做一綜述，側(cè)重闡述DM對AD的保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為影響主動脈管壁結(jié)構(gòu)、炎癥因子分泌、生物力學(xué)因素等，希望將來能在其預(yù)防和臨床診治實(shí)現(xiàn)新的突破。

1 AD

1.1 病理生理學(xué)

主動脈是人體最粗大的動脈血管，直接跟心臟相連，也是心臟中的血向外泵出的直接通道，可分為升主動脈、主動脈弓和降主動脈，其管壁可分為內(nèi)層（血管內(nèi)皮細(xì)胞）、中層[血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）]和外層（成纖維細(xì)胞）[5]。AD病理生理學(xué)關(guān)鍵在于主動脈中層結(jié)構(gòu)及功能的破壞。主動脈中層主要由VSMC及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）構(gòu)成[6]。VSMC對于保持血管張力、活性、構(gòu)型有著重要作用[2]，并且大多數(shù)的VSMC具有收縮表型，這對維持血管穩(wěn)態(tài)及血管重塑都具有重要意義。然而在一系列致病因素（如氧化應(yīng)激反應(yīng)、高血壓與炎癥因子等）的作用下會誘導(dǎo)VSMC由收縮型向合成型轉(zhuǎn)變，這種表型轉(zhuǎn)化會促進(jìn)蛋白水解酶[例如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）]的分泌，從而導(dǎo)致ECM中膠原蛋白和彈性蛋白的分解[5]。因此ECM降解被認(rèn)為是管壁發(fā)生病變的主要原因，具體表現(xiàn)為收縮蛋白表達(dá)降低、彈性纖維斷裂、MMP的表達(dá)增加及血管壁的鈣化[7]，從而加速AD發(fā)展進(jìn)程。MMP是一類蛋白水解酶，主要通過內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，其可被血管壁應(yīng)力激活，并在組織的蛋白水解中表達(dá)其活性，MMP-2（通過VSMC釋放）和MMP-9（通過巨噬細(xì)胞釋放）都參與破壞ECM[8-9]。

1.2 炎癥分子學(xué)

炎癥因子是主動脈壁結(jié)構(gòu)被破壞和重塑的關(guān)鍵因素之一[10]。有大量的證據(jù)表明，AD的發(fā)生與炎性細(xì)胞的浸潤（即單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）密不可分[11-13]。巨噬細(xì)胞來自單核細(xì)胞，后者來源于骨髓，根據(jù)不同組織或器官的需要分化為巨噬細(xì)胞，其分為M1型（促炎表型）和M2型（抗炎表型），不同的細(xì)胞表型展現(xiàn)出不同的代謝功能狀態(tài)[14]。M1型巨噬細(xì)胞分泌促炎因子，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、一氧化氮合酶（NOS）及MMP等，從而破壞主動脈管壁結(jié)構(gòu)；而M2型巨噬細(xì)胞則通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）及白介素-10（IL-10）的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，有助于管壁結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定[15]。對于炎癥過程來說，一方面，IL-6是由趨化因子CXCL1募集的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，而巨噬細(xì)胞又是CXCL1的主要來源[16-17]；另一方面，主動脈外膜的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和趨化因子配體2（CCL2）[18-19]，啟動單核細(xì)胞募集，進(jìn)而分化為巨噬細(xì)胞促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，從而形成惡性循環(huán)加速AD的進(jìn)展[20]。此外，在AD患者中，主動脈的外膜、中膜及內(nèi)膜均有巨噬細(xì)胞浸潤，但其主要累及在外膜和腔內(nèi)血栓中[21]。主動脈壁中M2型巨噬細(xì)胞的細(xì)胞密度高于M1型巨噬細(xì)胞，但M1型巨噬細(xì)胞主要分布在主動脈外膜，而M2型巨噬細(xì)胞多分布在腔內(nèi)血栓[22]，這表明這兩種巨噬細(xì)胞亞型在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到了不同的作用，也從側(cè)面驗(yàn)證了夾層是“由外向內(nèi)”發(fā)展的。

1.3 生物力學(xué)

近年來已有證據(jù)表明主動脈壁應(yīng)力作為生物力學(xué)因素參與AD進(jìn)展[23]。例如馬方綜合征患者的升主動脈近端和降主動脈近端上的壁面剪切力發(fā)生明顯的改變。此外有研究還發(fā)現(xiàn)即使是低強(qiáng)度的壁面剪切力也能激活VSMC的增殖和遷移，使得VSMC由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變，從而破壞主動脈壁結(jié)構(gòu)導(dǎo)致AD[24]。

2 DM對AD的影響

DM是一種以高血糖、胰島素抵抗和/或缺乏（相對或絕對）為特征的慢性糖代謝紊亂疾病，是心血管和外周血管疾病的重要風(fēng)險因素，然而流行病學(xué)研究證實(shí)DM和AD進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)性，表明其在AD的形成和進(jìn)展中具有一定的保護(hù)作用[25]。見圖1。

2.1 病理生理學(xué)

有證據(jù)表明，在誘導(dǎo)和維持VSMC穩(wěn)態(tài)和分化過程中TGF-β信號通路起到了關(guān)鍵作用[26]，而當(dāng)機(jī)體處于高糖代謝狀態(tài)下會通過影響細(xì)胞自身分化抗原-1（CDA-1）的上調(diào)對TGF-β信號通路起到更大的刺激作用，有助于保持VSMC和ECM的穩(wěn)態(tài)與功能來發(fā)揮其對主動脈管壁的保護(hù)作用，進(jìn)而降低AD發(fā)生風(fēng)險[27]。ECM主要由彈性蛋白、基底膜、膠原和蛋白聚糖組成，其能夠與位于主動脈壁的各種細(xì)胞相互作用共同維持管壁結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定[28]。有研究表明，ECM糖基化與糖基化終產(chǎn)物可促使彈性蛋白與膠原糖化交聯(lián)，進(jìn)而可抑制MMP的分泌，有助于主動脈壁結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定[29]。同時也在臨床研究中發(fā)現(xiàn)DM患者和非DM患者M(jìn)MP活性存在差異，DM患者M(jìn)MP-1、MMP-2和MMP-9的濃度較低[30]。因此，筆者推斷或許是因?yàn)镈M患者ECM糖基化程度相對較高，ECM糖基化及其終產(chǎn)物的相互作用通過抑制MMP的分泌減少了對主動脈管壁的破壞程度。Bossone等[31]的臨床研究也證明了主動脈組織間的糖化交聯(lián)發(fā)揮了其對管壁的保護(hù)作用。

2.2 炎癥分子學(xué)

DM影響AD炎癥的機(jī)制可能包括刺激胰島素受體、單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)或C肽。C肽（C-peptide）又稱連接肽，由胰島β細(xì)胞分泌，它與胰島素有一個共同的前體胰島素原，因此C肽也就代表著體內(nèi)胰島素的含量[32]。2型糖尿病患者的C肽水平通常是升高的，然而在C肽的作用下，通過NF-κB介導(dǎo)的途徑，多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)降低[30，33]。在DM小鼠模型中，低水平的IL-6能夠限制AD進(jìn)展，因此推斷糖基化有可能將單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞功能改變?yōu)榭寡妆硇?，從而降低IL-6的產(chǎn)生[34]。

2.3 生物力學(xué)

與其他動脈相比，主動脈壁承受更大的血流壓力，主動脈壁應(yīng)力增加也是AD的病因。然而，DM患者具有較大的基質(zhì)體積，導(dǎo)致主動脈壁較厚，這降低了主動脈壁應(yīng)力，其具體機(jī)制是通過主動脈壁介質(zhì)中膠原蛋白的交聯(lián)在穩(wěn)定膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)中起重要作用[34]，從而增強(qiáng)主動脈壁結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

3 降糖藥對AD的影響

降糖藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和胰島素。

3.1 口服降糖藥

雙胍類（如二甲雙胍）的作用機(jī)制包括降低肝臟葡萄糖生成，以及改善組織對胰島素的敏感性，具有多效抗炎和血管保護(hù)作用（限制主動脈炎癥、減少ECM重塑和降低氧化應(yīng)激等）。Vasamsetti等[35]在AngⅡ處理的小鼠中證明二甲雙胍能夠降低促炎因子的表達(dá)，表明其對夾層形成具有保護(hù)作用。體外及臨床研究已表明二甲雙胍能夠降低人主動脈細(xì)胞中的MMP-2水平和VSMC增殖。此外，與未使用二甲雙胍的DM患者相比，使用二甲雙胍的DM患者中AD的發(fā)生率較低[36]。

噻唑烷二酮類（如羅格列酮）作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑，通過降低TNF-α水平發(fā)揮抗炎作用。Motoki等[37]研究了PPARγ激動劑對AD患者主動脈壁的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過降低MMP-9和TNF-α的表達(dá)來預(yù)防或延緩AD的進(jìn)展。

DPP-Ⅳ抑制劑（如阿格列?。┩ㄟ^抑制蛋白水解酶DPP-Ⅳ，從而延長GLP-1的作用并延遲胃排空，增加膳食刺激的胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放。Bao等[38]發(fā)現(xiàn)阿格列汀通過抗氧化作用以劑量依賴性方式減弱管壁破壞程度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿格列汀組大鼠的活性氧（ROS）活性及MMP-2和MMP-9水平均較低，從而保護(hù)主動脈管壁。肉眼觀察發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，DPP-4抑制劑治療組大鼠的主動脈擴(kuò)張顯著減少。

SGLT-2抑制劑（恩格列凈等）是一類較新的降血糖藥物，主要是通過抑制腎臟中的SGLT-2，減少腎小球?qū)ζ咸烟堑闹匚?，增加尿糖和滲透性利尿從而降低血糖，同時改善胰島B細(xì)胞的功能、增加胰島素敏感性[39]。Ortega等[40]證實(shí)恩格列凈可使促炎細(xì)胞因子（如MMP-2和MMP-9）下調(diào)，并減少動脈粥樣硬化。

GLP-1受體激動劑（利司那肽等）可刺激餐后胰島素分泌，降低胰高血糖素的分泌，從而延遲胃排空，進(jìn)而引起飽腹感，減少餐后高血糖[39]。Yu等[41]證實(shí)了利司那肽通過減少ROS和巨噬細(xì)胞浸潤發(fā)揮對主動脈管壁的保護(hù)作用。此外，利司那肽還可抑制大鼠主動脈壁中MMP-2、TNF-α和MMP-9等炎癥因子的表達(dá)。由此可見，利司那肽能通過抗炎和抗氧化作用來維持管壁結(jié)構(gòu)與功能的完整性。

3.2 胰島素

為了評估胰島素對AD的影響，已有科研團(tuán)隊(duì)在單獨(dú)隊(duì)列研究中開始胰島素治療。該研究顯示高血糖與管壁新生血管形成減少、巨噬細(xì)胞浸潤和中膜彈性蛋白溶解有關(guān)，但該研究最終結(jié)果顯示胰島素使血糖降低從而部分抵消了對AD的保護(hù)作用[42]。然而，口服降糖藥卻已顯示對AD的發(fā)生和進(jìn)展具有保護(hù)作用，這或許歸因于口服降糖藥對管壁本身的保護(hù)作用。

4 總結(jié)展望

隨著我國人口結(jié)構(gòu)逐漸趨于老齡化，DM被認(rèn)為是心血管和外周血管疾病的高危因素，因?yàn)樘谴x異常會增加動脈粥樣硬化、閉塞性動脈疾病和血管功能障礙的風(fēng)險，進(jìn)而引發(fā)一系列心血管和外周血管疾病。但流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示：就DM與AD發(fā)病的相關(guān)性而言，事實(shí)并非如此。國內(nèi)外研究人員通過抽取一定數(shù)量的住院患者用來確定DM和AD之間的關(guān)聯(lián)，其臨床研究表明：DM與AD發(fā)病呈顯著的負(fù)相關(guān)性。DM患者通過糖化交聯(lián)改變主動脈組織結(jié)構(gòu)與功能，有助于對主動脈穩(wěn)定起到保護(hù)作用，進(jìn)而防止夾層擴(kuò)張、生長和破裂。并且，用于治療DM的口服降糖藥物已顯示對夾層的形成和進(jìn)展具有獨(dú)立的保護(hù)作用，但胰島素卻部分抵消了高血糖對AD的保護(hù)作用，或許歸因于口服降糖藥本身對主動脈管壁的保護(hù)作用，這一點(diǎn)還需深入研究。雖然這些研究結(jié)果說明了DM對AD發(fā)病具有一定的保護(hù)作用，但該領(lǐng)域仍然需要更多的深入研究來揭示確切的機(jī)制和建立明確的因果關(guān)系，而證實(shí)和理解這些相互作用有助于制訂更有效的預(yù)防和治療策略，特別是對于那些同時患有DM和AD的患者。未來在AD的臨床診治中，或許可以把血糖水平納入AD危險性的評判標(biāo)準(zhǔn)。還需進(jìn)一步研究DM和AD的相互關(guān)聯(lián)，尋找其有效的治療靶點(diǎn)，為AD的預(yù)防和臨床診治提供新的治療思路。

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（本文編輯：陳韻）

*基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（ZR2020QH017）