【摘要】 心臟疾病是心血管疾病中死亡和致殘的主要原因。連接蛋白43（Cx43）是哺乳動(dòng)物心室肌細(xì)胞中最主要的連接蛋白，其表達(dá)、分布及磷酸化水平的異常與心律失常、心肌梗死、心力衰竭和糖尿病心肌病等密切相關(guān)。本文就Cx43與常見心臟疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為心臟疾病的進(jìn)一步研究及開發(fā)相關(guān)治療藥物提供參考。

【關(guān)鍵詞】 連接蛋白43 心臟疾病 研究進(jìn)展

Research Progress on the Role of Connexin 43 in Common Heart Diseases/LIU Sisi， XING Chaoqun， XING Xiaoliang， YAO Zhiyong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： -179

[Abstract] Heart disease is a leading cause of death and disability in cardiovascular disease. Connexin 43 （Cx43） is the most important connexin in mammalian ventricular myocytes， and its abnormal expression， distribution and phosphorylation level are closely related to arrhythmia， myocardial infarction， heart failure and diabetic cardiomyopathy. The review aims to explore the research progress of Cx43 and common heart disease， so as to provide a reference for the further research on heart disease and the development of relevant therapeutic drugs.

[Key words] Connexin 43 Heart disease Research progress

First-author's address： School of Medicine， Hunan University of Medicine， Huaihua 418000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.039

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2016年全球因心血管疾病死亡人數(shù)估計(jì)達(dá)1 790萬(wàn)[1]。我國(guó)是心血管疾病的高發(fā)國(guó)家，目前患病人數(shù)已達(dá)3.3億，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。心臟疾病是心血管疾病中死亡和致殘的主要原因，指心臟結(jié)構(gòu)受損或功能異常引起心臟發(fā)生病變的總稱[3-4]。心臟疾病嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和生存年限，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，防治該疾病已刻不容緩。連接蛋白43（connexin 43，Cx43）是哺乳動(dòng)物心室肌細(xì)胞中最主要的連接蛋白，其構(gòu)成的縫隙連接通道在心肌細(xì)胞的電耦聯(lián)及化學(xué)信息交流中起著非常重要的作用[5]。研究表明，Cx43對(duì)多種心臟疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的影響[6]。本文就Cx43在常見心臟疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步的心臟疾病發(fā)病機(jī)制研究及開發(fā)相關(guān)治療的藥物提供參考。

1 Cx43簡(jiǎn)介

在相鄰細(xì)胞之間形成跨膜通道實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的物質(zhì)、能量交換和信息傳遞對(duì)人體各種組織器官至關(guān)重要。這些跨膜通道位于細(xì)胞間質(zhì)膜的間隙連接中，由連接蛋白組成[7]。連接蛋白家族具有共同結(jié)構(gòu)特征，即由四個(gè)跨膜段、兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)、一個(gè)細(xì)胞質(zhì)環(huán)、一個(gè)細(xì)胞內(nèi)氨基末端和一個(gè)羧基末端組成[8]。截止目前，科學(xué)家已在人類中鑒定出21種連接蛋白，在小鼠中鑒定出20種連接蛋白，這些蛋白后跟一個(gè)數(shù)字并用以表示它們的分子量[9]。在所有連接蛋白家族中，Cx43是最常見的縫隙連接通道蛋白，也是國(guó)內(nèi)外研究最多的亞型[10]。Cx43在哺乳動(dòng)物心臟中廣泛表達(dá)，其中表達(dá)最為豐富的是心室肌細(xì)胞，其次是心房肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等[11]。Cx43由縫隙連接蛋白基因alpha1編碼，由382個(gè)氨基酸組成[12]。Cx43與其他連接蛋白亞型的差異主要表現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)環(huán)和羧基末端結(jié)構(gòu)，尤其是羧基末端結(jié)構(gòu)是造成Cx43分子量不同于其他連接蛋白的主要原因[13]。在心臟中，Cx43主要位于心肌細(xì)胞間閏盤上的端-端連接處，磷酸化是其功能狀態(tài)下的主要形式。研究表明，Cx43構(gòu)成的縫隙連接在介導(dǎo)相鄰細(xì)胞間電化學(xué)信息傳導(dǎo)和協(xié)調(diào)心肌細(xì)胞同步運(yùn)動(dòng)等方面起著重要作用[14]。在眾多心臟疾病的研究中發(fā)現(xiàn)Cx43的表達(dá)、分布及磷酸化水平等指標(biāo)發(fā)生顯著變化，表明Cx43異常與心臟疾病的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。

2 Cx43與常見心臟疾病

2.1 Cx43與心律失常

心律失常是指心臟電沖動(dòng)的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度及激動(dòng)次序出現(xiàn)異常引起的心臟病，嚴(yán)重時(shí)可引起室顫甚至心力衰竭而死亡[15]。心律失常是心源性猝死主要病因之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，心律失常性猝死約占心源性猝死的88%[16]。Cx43與心律失常密切相關(guān)，其異?？赡軙?huì)導(dǎo)致相鄰的心肌細(xì)胞間傳導(dǎo)電化學(xué)信號(hào)受阻，進(jìn)而影響心臟的正常節(jié)律性[17]。Cx43的表達(dá)直接關(guān)系到心臟的傳導(dǎo)效率，其表達(dá)量的降低，會(huì)造成心律失常的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在心律失?；颊咝募〗M織中，Cx43表達(dá)要明顯低于健康對(duì)照組，而經(jīng)治療后，Cx43表達(dá)水平顯著升高，心律失常復(fù)發(fā)率也顯著降低[18]。通常來(lái)說(shuō)，Cx43在心肌閏盤附近表達(dá)最為豐富，如果Cx43在閏盤表達(dá)減少，會(huì)影響心臟傳導(dǎo)率，患者更容易發(fā)生心律失常[19]。此外，磷酸化修飾后的Cx43是其功能狀態(tài)，如發(fā)生去磷酸化可增加各種病理狀態(tài)下發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[20]。同時(shí)，Cx43去磷酸化還可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)一步加重心臟心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[21]?？傊?，Cx43與心律失常關(guān)系密切，其表達(dá)、分布及磷酸化水平等指標(biāo)的異常可能是構(gòu)成患者心律失常的基礎(chǔ)。

2.2 Cx43與心肌梗死

心肌梗死是全世界死亡率最高的疾病之一，主要指由于氧供需和心臟血液灌注的持續(xù)失衡，導(dǎo)致心肌因缺血缺氧受到不可逆轉(zhuǎn)的損害，并可進(jìn)一步導(dǎo)致心肌纖維化、心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生[22-23]。Cx43表達(dá)缺失與血管內(nèi)皮功能受損及黏附分子異常變化有關(guān)，導(dǎo)致炎癥因子浸潤(rùn)，促進(jìn)粥樣硬化斑塊形成，從而增加心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。通過(guò)檢測(cè)急性心肌梗死患者血清中Cx43表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Cx43表達(dá)水平降低可以增加急性心肌梗死后心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。Cx43磷酸化水平的異常，也與心肌梗死密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心肌缺血時(shí)，可使Cx43快速去磷酸化，去磷酸化的程度與心肌梗死的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[26]。而促進(jìn)Cx43的磷酸化，可以提高大鼠心室顫動(dòng)閾值，逆轉(zhuǎn)心肌梗死后大鼠心電傳導(dǎo)異常[27]。還有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死大鼠Cx43蛋白在心肌細(xì)胞分布異常，且其表達(dá)水平和磷酸化水平均顯著降低，而經(jīng)治療后，隨著大鼠Cx43蛋白表達(dá)量、分布及磷酸化水平的改善，心肌梗死的癥狀也明顯減輕[28]。簡(jiǎn)言之，Cx43與心肌梗死緊密相關(guān)，其表達(dá)、分布和磷酸化水平的異常可能是心肌梗死發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。

2.3 Cx43與心力衰竭

心力衰竭是指心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致的心室充盈或射血能力下降的一系列復(fù)雜的臨床綜合征，是多種心血管疾病發(fā)展的終末階段[29]。Cx43異?？梢砸鹂p隙連接變構(gòu)，影響心肌細(xì)胞間的物質(zhì)交換與信息傳遞，導(dǎo)致心臟收縮和泵血功能下降，最終導(dǎo)致心力衰竭[30]。當(dāng)心力衰竭發(fā)生時(shí)，Cx43變化最明顯的是表達(dá)量降低。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的心臟中Cx43表達(dá)明顯減少，使得心肌細(xì)胞間解偶聯(lián)和傳導(dǎo)速度減慢[31]。當(dāng)心力衰竭發(fā)生時(shí)，Cx43的表達(dá)分布通常會(huì)出現(xiàn)明顯紊亂的情況，其分布的改變直接影響信息的傳導(dǎo)方向和傳導(dǎo)速度。研究顯示，在心力衰竭小鼠心肌組織中，Cx43的表達(dá)明顯降低同時(shí)分布也不均勻[32]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭患者的心肌組織，Cx43分布由端-端連接向側(cè)-側(cè)連接轉(zhuǎn)化[33]。磷酸化是Cx43的功能形式，其磷酸化水平的降低會(huì)造成細(xì)胞間縫隙連接通訊功能障礙，引發(fā)心力衰竭[34]。研究發(fā)現(xiàn)，Cx43去磷酸化在心力衰竭心肌細(xì)胞解偶聯(lián)中起重要作用，而調(diào)控Cx43磷酸化水平可以改善心力衰竭和減少猝死[35]。然而，Cx43的過(guò)度磷酸化也會(huì)使縫隙連接通道關(guān)閉，心肌細(xì)胞間信號(hào)交流受阻，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡丟失，造成心室重構(gòu)的發(fā)生[36]。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭狀態(tài)下Cx43均出現(xiàn)過(guò)度磷酸化現(xiàn)象，而下調(diào)磷酸化水平可以明顯改善心力衰竭大鼠心臟功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，抑制心肌細(xì)胞凋亡[37-38]?？傊?，Cx43的異常是心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其作用機(jī)制可能與其蛋白表達(dá)、分布和磷酸化的改變有關(guān)。

2.4 Cx43與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一[39]，由長(zhǎng)期高血糖對(duì)機(jī)體心臟組織造成損害，發(fā)展到心臟舒張或收縮功能障礙及電生理異常的疾病[40]。Cx43異常與糖尿病心肌病密切相關(guān)[41]。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠心肌組織中，Cx43在基因、蛋白水平上的表達(dá)均有不同程度下降[42]。而調(diào)節(jié)Cx43表達(dá)及空間分布，可以改善心肌細(xì)胞間的電化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)，防治糖尿病心肌病損傷[43]。此外，在糖尿病心肌病狀態(tài)下心肌細(xì)胞糖代謝紊亂也會(huì)導(dǎo)致Cx43磷酸化水平的異常，進(jìn)而影響正常的心功能[41]。還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠心肌組織中的Cx43分布紊亂，而改善其分布可以有效改善糖尿病大鼠的心功能障礙[44]?？傊珻x43與糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，靶向調(diào)控其表達(dá)、分布和磷酸化修飾對(duì)于改善糖尿病心肌病具有重要意義。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，Cx43作為哺乳動(dòng)物心臟組織中最主要的縫隙連接通道蛋白對(duì)維持心臟正常發(fā)育和功能中起著重要的作用。Cx43的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、分布及磷酸化狀態(tài)的改變都可能導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂，而這與多種常見心臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如心律失常、心肌梗死、心力衰竭和糖尿病心肌病等。通過(guò)藥物靶向調(diào)控Cx43的表達(dá)、分布和磷酸化修飾，可以恢復(fù)心臟組織的間隙連接功能，有效延緩心臟疾病的發(fā)生發(fā)展和改善心臟疾病的癥狀。因此，積極開展Cx43在常見心臟疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究，對(duì)臨床上更好地治療心力衰竭具有重要的臨床意義。近年來(lái)，中草藥及其相關(guān)制劑在心臟疾病的防治研究中已應(yīng)用越來(lái)越廣泛，研究者們發(fā)現(xiàn)很多相關(guān)作用機(jī)制與Cx43的調(diào)控有關(guān)。此外，Cx43在心肌細(xì)胞中存在哪些調(diào)控的機(jī)制仍有很多不清楚，尚待進(jìn)一步研究闡明。隨著研究的深入探索，靶向調(diào)控Cx43有望作為一種防治策略，使更多心臟疾病患者受益。

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（本文編輯：白雅茹）

*基金項(xiàng)目：湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2022JJ40294）；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（202112214007）