【摘 要】 目的:對(duì)紅大戟水提物的急性毒性及抗炎、鎮(zhèn)痛、抗凝血作用進(jìn)行研究。方法:采用最大給藥量法對(duì)小鼠進(jìn)行急性毒性試驗(yàn),用二甲苯致小鼠耳腫脹試驗(yàn)、脂多糖(LPS)誘導(dǎo)炎癥小鼠模型評(píng)價(jià)其抗炎作用,用小鼠熱板試驗(yàn)和醋酸扭體試驗(yàn)評(píng)價(jià)其鎮(zhèn)痛作用。通過(guò)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)評(píng)價(jià)其抗凝血作用。結(jié)果:紅大戟水提物最大給藥量(120 g/kg/d)灌胃后連續(xù)觀(guān)察14 d,全部小鼠均未出現(xiàn)死亡和明顯的急性毒性反應(yīng)。在抗炎研究中,紅大戟水提物高、中、低劑量均能顯著降低小鼠耳腫脹度(P<0.05或P<0.01),腫脹抑制率分別為39.5%、28.6%和20.2%,且能顯著降低炎癥模型小鼠血清中IL-6和TNF-α含量(P<0.05或P<0.01),而對(duì)IL-1β無(wú)顯著性影響。在鎮(zhèn)痛研究中,紅大戟水提物各劑量在120 min時(shí)均能顯著提高小鼠的熱板痛閾值(P<0.01),且能顯著降低小鼠扭體次數(shù)(P<0.05或P<0.01),扭體抑制率分別為36.7%、29.3%和23.5%。抗凝研究中,紅大戟水提物高劑量能顯著延長(zhǎng)小鼠血漿PT值(P<0.05),而對(duì)APTT、TT無(wú)顯著性影響。結(jié)論:紅大戟水提物在最大給藥量(120g/kg/d)條件下無(wú)明顯的急性毒性反應(yīng),其具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛抗凝血作用。
【關(guān)鍵詞】 紅大戟;急性毒性;抗炎;鎮(zhèn)痛;抗凝血
【中圖分類(lèi)號(hào)】R285.5
【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1007-8517(2024)12-0035-05
DOI:10.3969/j.issn.1007-8517.2024.12.zgmzmjyyzz202412008
Study on Acute Toxicity, Anti-inflammatory, Analgesic,and Anticoagulant of the Water Extract of Knoxia valerianoides
ZENG Sen1 LI Yan2 WANG Lu2 WU Chaoquan3 NING Ling3 ZHAO Yue3 CHEN Yufeng2*
1. Guilin Tianhe Pharmaceutical Yiwei Co.Ltd,Guilin 541000,China;
2.Guilin Huarun Tianhe Pharmaceutical Co.Ltd,Guilin 541000,China;
3.Guangxi Institute For Food and Drug Control, Nanning 530000,China
Abstract:Objective To study the acute toxicity,anti-inflammatory,analgesic and anticoagulant effects of the water extract of Knoxia valerianoides.Methods Mice were given the maximum dose of Knoxia valerianoides to observe the acute toxicity. The anti-inflammatory were studied by xylene-induced ear swelling and an inflammation model of lipid polysaccharides(LPS) induced mice. Analgesic effects were studied by hot plate test and glacial acetic acid-induced writhing text. The anticoagulant effect was evaluated by the prothrombin time(PT),activated partial prothrombin time(APTT),thrombin time(TT).Results At the maximum dose of the water extract of Knoxia valerianoides,no death or acute toxicity was observed within 14 days in the mice.At the anti-inflammatory study, all dose of the water extract of Knoxia valerianoides had inhibitory effects on xylene induced auricle inflammation(P<0.05 or P<0.01),the inhibition rates were 39.5%, 28.6% and 20.2%. It could significantly reduce the contents of IL-6 and TNF-α(P<0.05 or P<0.01), but had no significant effect on IL-1β.At the analgesic study. All dose of the water extract of Knoxia valerianoides had inhibitory effects on acetic acid-induced writhing in mice(P<0.05 or P<0.01),the inhibition rates were 36.7%, 29.3% and 23.5%. The pain threshold of mice could be significantly prolonged (P<0.01). At the anticoagulant study,the high dose of the water extract of Knoxia valerianoides could significantly prolonged the prothrombin time(P<0.05). Conclusion Knoxia valerianoides has no obvious acute toxicity at the maximum dose of 120 g/kg/d. It has anti-inflammatory,analgesic and anticoagulant effects.
Key words:Knoxia valerianoides;Acute Toxicity;Anti-inflammatory;Analgesic;Anticoagulant
《中國(guó)藥典》中記載,紅大戟是茜草科植物紅大戟(Knoxia valerianoides Thorelet Pitard)的干燥塊根,其性苦、寒;有小毒;具有瀉水逐飲、攻毒消腫散結(jié)的功效,臨床上用于治療胸腹積水、二便不利、癰腫瘡毒、瘰疬痰核等癥[1],對(duì)咽炎亦有治療作用[2-3]。紅大戟主要含有蒽醌類(lèi)、三萜類(lèi)、豆甾酮、木脂素、香豆素等成分[4-9],其藥理活性研究較少,僅發(fā)現(xiàn)一篇關(guān)于紅大戟抑制結(jié)核桿菌報(bào)道[10]。與紅大戟瀉水逐飲、攻毒消腫散結(jié)功效相關(guān)的藥理作用有瀉下、利尿、抗菌、抗炎等 [11-12],據(jù)此推測(cè),紅大戟可能有抗炎的作用。此外,中醫(yī)認(rèn)為的腫、結(jié)、癰、瘡、瘰疬共同的病機(jī)為血瘀證,是與微循環(huán)障礙有聯(lián)系的病理過(guò)程[13-14]??鼓芨纳蒲鲎C的高凝狀態(tài)、改善微循環(huán),從而達(dá)到消腫散結(jié)的效果。紅大戟的攻毒消腫散結(jié)功效是否與抗凝血相關(guān),值得探究。因炎癥與疼痛密切相關(guān)[15],且紅大戟有“小毒”,故本研究以紅大戟為研究對(duì)象,研究其水提物的急性毒性和抗炎鎮(zhèn)痛抗凝血作用,以期為紅大戟的藥理研究和臨床應(yīng)用提供參考。
1 儀器與材料
1.1 藥物與試劑 紅大戟(Knoxia valerianoides)由桂林華潤(rùn)天和藥業(yè)有限公司提供。二甲苯(批號(hào):20141020,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);醋酸(批號(hào):20150505,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);羅通定(批號(hào):210301,四川迪菲特藥業(yè)有限公司);阿司匹林(批號(hào):22102103,沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公司);生理鹽水(批號(hào):22306003,廣西昆澤藥業(yè)有限公司);PT試劑盒(批號(hào):568056A,德國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司);APTT試劑盒(批號(hào):568056A,上德國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司);TT試劑盒(批號(hào):00685,德國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司);LPS(批號(hào):P2636866,Sigma Aldrich);Mouse TNF-αELISA Kit(批號(hào):052211002104840522,江萊生物);Mouse IL-6 ELISA Kit(批號(hào):052211002202680522,江萊生物);Mouse IL-1β ELISA Kit(批號(hào):052211002184420522,江萊生物)。
1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí)昆明種小鼠,共450只,雌性200只,雄性250只,體質(zhì)量18~22 g,由廣西壯族自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所生產(chǎn),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK桂2022-0001。
1.3 儀器 8 mm打孔器(得力手握式打孔器);AL204-IC精密電子天平(梅特勒);HI1220熱板(LEICA);CS-1300全自動(dòng)血凝分析儀[希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司];多功能酶標(biāo)儀(TECAN)。
2 方法
2.1 紅大戟最大給藥濃度水提物的制備 稱(chēng)取紅大戟粉(過(guò)20目篩)400 g,加入8倍量的水,浸泡60 min后大火煮沸,保持微沸狀態(tài)回流1 h,紗布過(guò)濾藥液;藥渣繼續(xù)加入8倍量的水,同法第2次煎煮,過(guò)濾,將兩次濾液合并,濃縮成濃浸膏。加適量水研磨配制成剛好能通過(guò)12號(hào)灌胃針的最大濃度 [16],此時(shí)濃度相當(dāng)于1.0 g紅大戟藥材/mL。
2.2 急性毒性試驗(yàn)
2.2.1 預(yù)試驗(yàn) 50只小鼠隨機(jī)分5組,每組10只, 雌雄各半。用水將1.0 g/mL的紅大戟水提物按0.85比例逐級(jí)稀釋配制得1.0、0.85、0.72、0.61 g/mL濃度組的藥液,空白組給純凈水,各組灌胃體積為40 mL/kg,觀(guān)察記錄給藥后14 d內(nèi)小鼠體重、一般行為活動(dòng)及死亡數(shù)。
2.2.2 最大給藥量試驗(yàn) 40只小鼠隨機(jī)分為空白組和紅大戟組,每組20只,雌雄各半??瞻捉M給純凈水,紅大戟組以最大給藥濃度1.0 g/mL和最大給藥體積40 mL/kg灌胃給藥,24 h內(nèi)給藥3次,給藥劑量為120 g/kg/d,觀(guān)察并記錄給藥后14 d內(nèi)小鼠的急性毒性反應(yīng)。
2. 3 紅大戟水提物抗炎作用研究
2.3.1 耳腫脹試驗(yàn) 50只雄性小鼠,隨機(jī)分為紅大戟水提物高劑量組(10 g/kg)、紅大戟水提物中劑量組(5 g/kg)、紅大戟水提物低劑量組(2.5 g/kg)、陽(yáng)性組(阿司匹林0.2 g/kg)、模型組(純化水),按0.1 mL/10 g灌胃給藥,1次/d,連續(xù)給藥7 d。末次給藥45 min后,每只小鼠的左耳前后兩面用0.04 mL的100%二甲苯均勻涂抹,右耳作對(duì)照。涂抹45 min后將脫頸處死小鼠,沿耳廓剪下兩耳片,用直徑8 mm的打孔器在兩耳同一部位打下圓耳片,立即稱(chēng)量?jī)啥馁|(zhì)量,以左右兩耳片質(zhì)量之差表示腫脹度,計(jì)算腫脹抑制率。
腫脹抑制率=(模型組腫脹度-試驗(yàn)組腫脹度)/模型組腫脹度×100%[17]
2.3.2 LPS誘導(dǎo)的炎癥小鼠模型 50只雄性小鼠,隨機(jī)分為紅大戟水提物高劑量組(10 g/kg)、紅大戟水提物中劑量組(5 g/kg)、紅大戟水提物低劑量組(2.5 g/kg)、模型組(純化水)和空白組(純化水),每組10只,按0.1 mL/10 g灌胃給藥,1次/d,連續(xù)7 d,末次給藥60 min后,除空白組外,其他各組按20 mg/kg腹腔注射LPS制作炎癥小鼠模型[18],注射60 min后,摘眼球取血,分離血清,并按照試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定IL-6、TNF-α和IL-1β含量。
2.4 紅大戟水提物鎮(zhèn)痛作用研究
2.4.1 熱板試驗(yàn) 選取雌性小鼠,將小鼠置于(53±0.5)℃的熱板上,以小鼠足底接觸熱板至出現(xiàn)舔后足的時(shí)間作為痛閾指標(biāo),選取痛閾在5~30 s的小鼠用于后續(xù)試驗(yàn)。第1次測(cè)定后60 min測(cè)第2次,取2次痛閾的平均值作給藥前痛閾值。將選出來(lái)的小鼠隨機(jī)分為紅大戟水提物高劑量組(10 g/kg)、紅大戟水提物中劑量組(5 g/kg)、紅大戟水提物低劑量組(2.5 g/kg)、陽(yáng)性組(羅通定0.06 g/kg)、空白組(純化水),每組10只,按0.1 mL/10 g灌胃給藥,1次/d,連續(xù)給藥7d。末次給藥后于60、120 min檢測(cè)痛閾值(s),如痛閾值超過(guò)60 s按60 s記并立即停止測(cè)試。
2.4.2 醋酸扭體試驗(yàn) 50只雄性小鼠,隨機(jī)分為紅大戟水提物高劑量組(10 g/kg)、紅大戟水提物中劑量組(5 g/kg)、紅大戟水提物低劑量組(2.5 g/kg)、陽(yáng)性組(羅通定0.06 g/kg)、模型組(純化水),每組10只,按0.1 mL/10 g灌胃給藥,1次/d,連續(xù)給藥7 d。末次給藥90 min后按10 mL/kg腹腔注射0.8% 冰醋酸溶液,記錄15 min內(nèi)小鼠扭體次數(shù),扭體以小鼠表現(xiàn)出“腹部?jī)?nèi)凹、臀部抬高、軀體扭曲”為依據(jù),計(jì)算扭體抑制率。
扭體抑制率=(模型組扭體次數(shù)-給藥組扭體次數(shù))/模型組扭體次數(shù)×100%
2.5 紅大戟水提物抗凝血作用研究 50只雄性小鼠,隨機(jī)分為紅大戟水提物高劑量組(10 g/kg)、紅大戟水提物中劑量組(5 g/kg)、紅大戟水提物低劑量組(2.5 g/kg)、空白組(純化水),每組10只,按0.1 mL/10g灌胃給藥,1次/d,連續(xù)7 d,末次給藥90 min后,摘眼球取血,分離血漿并測(cè)定PT、APTT、TT值。
2. 6 統(tǒng)計(jì)分析 用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果以(x±s)表示,采用單因素方差分析法進(jìn)行多組間比較。P<0.05時(shí),認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3 結(jié)果
3.1 小鼠急性毒性試驗(yàn) 預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示,給藥后14 d內(nèi),各組小鼠行為活動(dòng)正常,未見(jiàn)急性中毒癥狀。因此,以最大給藥量法進(jìn)行急性毒性試驗(yàn),給藥劑量達(dá)到120 g/kg/d。給藥后,紅大戟組和空白組的全部小鼠狀態(tài)及行為活動(dòng)等均正常,連續(xù)觀(guān)察14 d,各組小鼠未出現(xiàn)死亡,全部小鼠一般狀況良好,未發(fā)現(xiàn)急性毒性反應(yīng)。
3.2 紅大戟水提物的抗炎作用
3.2.1 紅大戟水提物對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響 由表1可知,與模型組相比,紅大戟水提物高、中、低劑量組均能顯著抑制小鼠耳腫脹度(P<0.05或P<0.01),抑制率分別為39.5%、28.6%和20.2%。結(jié)果提示,紅大戟水提物對(duì)二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹急性炎癥具有較好的抑制作用。
3.2.2 紅大戟水提物對(duì)炎癥小鼠模型的IL-6、TNF-α和IL-1β的影響 由表2可知,與空白組相比,LPS腹腔注射60 min后模型組的IL-6、IL-1β和TNF-α含量顯著提高(P<0.01),提示造模成功[18]。與模型組相比,紅大戟水提物高、中、低劑量組能顯著降低炎癥小鼠模型血清中的IL-6和TNF-α的含量(P<0.05或P<0.01),對(duì)IL-1β無(wú)顯著影響。
3.3 紅大戟水提物的鎮(zhèn)痛作用
3.3.1 紅大戟水提物對(duì)小鼠熱板痛閾值的影響 由表3可知,給藥前各組痛閾值無(wú)顯著性差異,給藥60 min后,與空白組相比,紅大戟水提物各劑量組痛閾值無(wú)顯著變化,給藥120 min后,紅大戟高、中、低劑量組痛閾值顯著升高(P<0.01)。結(jié)果提示,紅大戟水提物對(duì)熱板致小鼠疼痛有一定鎮(zhèn)痛作用。
3.3.2 紅大戟水提物對(duì)小鼠醋酸扭體試驗(yàn)的影響 由表4可知,與模型組相比,紅大戟水提物高、中、低劑量組均能顯著減少小鼠的扭體次數(shù)(P<0.05或P<0.01),抑制率分別為36.7%、29.3%和23.5%,結(jié)果提示,紅大戟水提物對(duì)醋酸致小鼠疼痛有一定抑制作用。
3.4 紅大戟水提物對(duì)小鼠血漿PT、APTT、TT 的影響 由表5可知,與空白組相比,紅大戟水提物高劑量組(10 g/kg)使小鼠PT有顯著性延長(zhǎng)(P<0.05),對(duì)APTT、TT值無(wú)顯著性影響,中低劑量對(duì)PT、APTT、TT值無(wú)顯著影響。結(jié)果提示,紅大戟水提物有一定的抗凝作用。
4 討論
李興華等[19]按最大劑量為40 g/kg/次,1次/d灌胃給藥的方法未發(fā)現(xiàn)紅大戟水提物的急性毒性反應(yīng),但此方法的給藥劑量未達(dá)到紅大戟水提物的最大給藥量,而有“小毒”的藥物,只有超大劑量才會(huì)發(fā)生中毒[20]。為了進(jìn)一步研究紅大戟水提物的急性毒性,本研究采用最大給藥量法,給藥劑量達(dá)到120 g/kg/d,試驗(yàn)結(jié)果顯示,紅大戟水提物在最大給藥量的條件下,無(wú)明顯的急性毒性反應(yīng)。
炎癥是眾多疾病共同的病理表現(xiàn)。二甲苯致小鼠耳腫脹模型主要是通過(guò)化學(xué)物質(zhì)引發(fā)炎癥介質(zhì)釋放,使局部血管擴(kuò)張,最終使小鼠耳部發(fā)生急性腫脹,本研究發(fā)現(xiàn)紅大戟水提物可顯著抑制二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹。LPS誘導(dǎo)的炎癥小鼠模型符合受到革蘭氏陰性菌感染發(fā)生的癥狀。LPS進(jìn)入小鼠體內(nèi)會(huì)刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生進(jìn)而使得促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-1β和TNF-α大量分泌[21],誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。抑制炎癥因子如IL-6、IL-1β和TNF-α的生成,表明拮抗了炎癥反應(yīng)[22]。本研究發(fā)現(xiàn),紅大戟水提物能顯著降低LPS誘導(dǎo)的炎癥小鼠模型血清中IL-6和TNF-α的含量,試驗(yàn)結(jié)果表明,紅大戟水提物具有較好的抗炎作用。
炎癥與疼痛關(guān)系密切,本研究利用熱板試驗(yàn)和小鼠醋酸扭體試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)紅大戟水提物的鎮(zhèn)痛作用。熱板試驗(yàn)結(jié)果顯示,紅大戟水提物能顯著提高小鼠的熱板痛閾值。醋酸扭體試驗(yàn)是通過(guò)腹腔注射一定劑量的冰醋酸造成的大面積深部的炎性疼痛,導(dǎo)致小鼠發(fā)生扭體反應(yīng),本研究發(fā)現(xiàn)紅大戟水提物能抑制小鼠醋酸扭體的次數(shù)。以上結(jié)果提示,紅大戟水提物具有較好的鎮(zhèn)痛作用。
本研究選取了凝血四項(xiàng)中的PT、APTT、TT三項(xiàng)來(lái)評(píng)價(jià)紅大戟水提物的抗凝作用??鼓囼?yàn)結(jié)果顯示,紅大戟水提物高劑量能顯著的延長(zhǎng)PT值,結(jié)果提示紅大戟水提物具有較好的抗凝作用。
本研究證實(shí)了紅大戟水提物具有抗炎鎮(zhèn)痛抗凝血的作用,對(duì)紅大戟的藥理研究和臨床的應(yīng)用具有一定的參考意義。有研究表明,紅大戟所含的三萜類(lèi)化合物阿江欖仁酸[7]和2α-3β-23-三羥基烏蘇-12烯-28-酸[7]具有較好的抗炎[23]和抑制凝血因子X(jué)a活性作用 [24],但本研究所用的紅大戟水提物未進(jìn)行指紋圖譜研究,亦未對(duì)三萜類(lèi)化合物進(jìn)行含量分析,因此,紅大戟抗炎鎮(zhèn)痛抗凝血的“譜-效關(guān)系”還有待進(jìn)一步研究。
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(收稿日期:2023-09-12 編輯:劉 斌)