【摘要】 目的：探究二甲雙胍輔助治療多囊卵巢綜合征（PCOS）伴不孕的效果。方法：選取2021年1月—2022年3月在瑞金市婦幼保健院婦科就診的PCOS伴不孕患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。對(duì)照組予以來(lái)曲唑+注射用絨促性素+地屈孕酮，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以二甲雙胍治療，均治療3個(gè)月經(jīng)周期。評(píng)價(jià)兩組的療效、促排卵結(jié)局及用藥安全性，并比較兩組治療前后性激素、胰島功能、卵巢動(dòng)脈血流參數(shù)的差異性。結(jié)果：觀察組治療總有效率較對(duì)照組高（90.00% vs 72.50%）（P<0.05）。治療后，與對(duì)照組比較，觀察組雌二醇（E2）、睪酮（T）、黃體生成素（LH）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、阻力指數(shù)（RI）均低，脂聯(lián)素（APN）、收縮期血流峰值流速（PSV）及搏動(dòng)指數(shù)（PI）均高（P<0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組排卵率及妊娠率均更高，卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率低（P<0.05）。兩組治療后卵泡刺激素（FSH）、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：二甲雙胍輔助治療PCOS伴不孕有效且安全，能夠調(diào)節(jié)患者性激素水平與胰島功能，提高排卵率與妊娠率。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 二甲雙胍 來(lái)曲唑 不孕癥 性激素

Effect of Metformin in the Adjuvant Treatment of PCOS Complicated with Infertility/LIU Qiong， ZHU Yanping， LI Na. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： -117

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Metformin in the adjuvant treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） complicated with infertility. Method： A total of 80 patients with PCOS complicated with infertility treated in Department of Gynecology， Ruijin Maternal and Child Health Hospital from January 2021 to March 2022 were selected and randomly divided into control group （n=40） and observation group （n=40）. The control group was treated with Letrozole + Chorionic Gonadotrophin for Injection + Dydrogesterone， and the observation group was treated with Metformin on the basis of the control group， both of which were treated for 3 menstrual cycles. The efficacy， ovulation stimulating outcomes and drug safety of the two groups were evaluated， and the differences of sex hormones， islet function and ovarian artery blood flow parameters before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group was higher than that of control group （90.00% vs 72.50%） （P<0.05）. After treatment， compared with the control group， the estradiol （E2）， testosterone （T）， luteinizing hormone （LH）， fasting insulin （FINS）， homeostasis model assessmen index （HOMA-IR）， monocyte chemotactic protein-1 （MCP-1）， insulin-like growth factor-1 （IGF-1） and resistance index （RI） of the observation group were lower， adiponectin （APN）， peak systolic velocity （PSV） and pulse index （PI） were higher （P<0.05）. Compared with the control group， the ovulation rate and pregnancy rate of the observation group were higher， and the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） was lower （P<0.05）. There were no significant differences in follicle-stimulating hormone （FSH） after treatment and the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Metformin is effective and safe in the adjuvant treatment of PCOS complicated with infertility， which can regulate the levels of sex hormones and islet function， and improve ovulation rate and pregnancy rate.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Metformin Letrozol Infertility Sex hormones

First-author's address： Department of Gynecology， Ruijin Maternal and Child Health Hospital， Ruijin 342500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.026

稀發(fā)排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊改變?yōu)槎嗄衣殉簿C合征（PCOS）的主要臨床表現(xiàn)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在育齡期女性中，PCOS患病率為6%～10%，其中伴不孕的患者占比大于30%[2]。研究指出，無(wú)論是正?；虺亍⒎逝諴COS患者，均可能伴隨胰島素抵抗，其占比達(dá)65%～70%[3-4]?，F(xiàn)階段對(duì)于PCOS的治療主要以改善癥狀、促進(jìn)排卵為主[5]。來(lái)曲唑作為一種臨床常用的促排卵藥物，其在機(jī)體內(nèi)可對(duì)芳香化酶的活性進(jìn)行抑制，阻滯雄激素的轉(zhuǎn)化，降低機(jī)體雌激素水平，減輕其對(duì)機(jī)體下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，繼而促排卵，且對(duì)子宮內(nèi)膜無(wú)明顯的影響[6]。研究指出，來(lái)曲唑與二甲雙胍的聯(lián)用可有效減輕胰島素抵抗，抑制雄激素產(chǎn)生，提高妊娠率[7]，但是關(guān)于二者聯(lián)合治療PCOS伴不孕的效果尚未明了。本研究特對(duì)PCOS伴不孕患者予以二甲雙胍、來(lái)曲唑聯(lián)合治療，意在探析其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年3月瑞金市婦幼保健院婦科收治的PCOS伴不孕患者80例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診PCOS[8]及不孕癥[9]；②排除男方問(wèn)題。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②輸卵管及子宮發(fā)育異常等原因造成的不孕；③急危重癥；④精神失常。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批?；颊呒捌浼覍倬橥狻?/p>

1.2 方法

對(duì)照組口服來(lái)曲唑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg）治療，月經(jīng)結(jié)束后第3天開(kāi)始口服來(lái)曲唑，1次/d，5 mg/次，用藥5 d后B超檢查卵泡，卵泡成熟后肌注注射用絨促性素（生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)光大制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20044510，規(guī)格：5 000單位）10 000 單位，48 h后確認(rèn)排卵情況，另在月經(jīng)周期第5天開(kāi)始連續(xù)20 d

口服地屈孕酮（生產(chǎn)廠家：Abbot Biologicals B.V.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170221，規(guī)格：10 mg），1次/d，20 mg/次。

觀察組月經(jīng)當(dāng)天飯前口服二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：河南富森藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080279，規(guī)格：0.5 g）500 mg/次，3次/d，其余治療同對(duì)照組，確認(rèn)妊娠則停藥。兩組均連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效：于治療3個(gè)月經(jīng)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)，月經(jīng)紊亂、多毛等臨床癥狀消失，性激素復(fù)常為優(yōu)；臨床癥狀好轉(zhuǎn)，性激素水平改善為良；未達(dá)良為差。除差外，其余均納入總有效率中。（2）性激素：在治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后（月經(jīng)干凈后3 d）采集空腹靜脈血，電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定雌二醇（E2）、睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）。（3）胰島功能：治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素（FINS），穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、脂聯(lián)素（APN）及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）水平的測(cè)定。（4）卵巢血流參數(shù)：治療前、治療3個(gè)月經(jīng)周期后采用HY-M50彩超儀檢查卵巢動(dòng)脈收縮期血流峰值流速（PSV），計(jì)算阻力指數(shù)（RI）和搏動(dòng)指數(shù)（PI）。（5）促排卵結(jié)局：兩組均隨訪1年，隨訪方式為門(mén)診復(fù)查或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2023年3月，統(tǒng)計(jì)患者排卵率、妊娠率及卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率。（6）安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹痛、陰道出血等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。年齡、體重指數(shù)、PCOS病程、不孕病程、性激素、胰島功能、卵巢血流參數(shù)等計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；療效、促排卵結(jié)局及安全性評(píng)價(jià)等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 療效

與對(duì)照組相比，觀察組治療總有效率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.021，P=0.045），見(jiàn)表2。

2.3 性激素水平

治療前，兩組患者的性激素各指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組E2、T及LH均較治療前降低，且觀察組E2、T及LH均低于對(duì)照組（P<0.05），兩組治療后的FSH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 胰島功能

治療前，兩組FINS、HOMA-IR、MCP-1、APN、IGF-1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的FINS、HOMA-IR、MCP-1、IGF-1均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組，APN均升高，觀察組較對(duì)照組高（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 卵巢血流參數(shù)

治療前，兩組PSV、PI與RI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后的PSV及PI均較治療前升高，RI均降低，觀察組的PSV、PI均高于對(duì)照組，RI低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 促排卵結(jié)局

觀察組的排卵率及妊娠率均高于對(duì)照組，OHSS發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表6。

2.7 安全性評(píng)價(jià)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.457，P=0.499），見(jiàn)表7。

3 討論

據(jù)調(diào)查，PCOS在全球育齡期女性群體中的發(fā)生率在6.3%以上[10]。PCOS引發(fā)的不孕在臨床中發(fā)生率較高，臨床主張對(duì)該疾病予以促排卵治療。但現(xiàn)階段臨床實(shí)踐中促排卵的藥物種類(lèi)較多，不同的藥物其效能與毒副作用亦不一，且防止OHSS的發(fā)生亦是臨床治療PCOS伴不孕的一大主張，因此如何為患者擇取一種高效且安全的藥物治療方案是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

來(lái)曲唑能夠通過(guò)降低芳香化酶活性，抑制雌激素表達(dá)，從而促排卵[11]。二甲雙胍為一種胰島素增敏劑，可有效調(diào)節(jié)糖脂代謝及性激素水平[12]，同時(shí)其還能夠降低雄激素的表達(dá)，促進(jìn)月經(jīng)功能的恢復(fù)[13]。本研究中，觀察組治療總有效率、排卵率及妊娠率均高于對(duì)照組，OHSS發(fā)生率及治療后的E2、T及LH水平均較對(duì)照組低，說(shuō)明以上兩藥物合用對(duì)PCOS患者的性激素起調(diào)節(jié)作用，有益于其排卵妊娠，療效顯著。究其原因，二甲雙胍與來(lái)曲唑協(xié)同發(fā)揮作用，前者可幫助患者恢復(fù)內(nèi)分泌軸的調(diào)節(jié)功能，阻斷胰島素增高引發(fā)的異常信號(hào)，強(qiáng)化來(lái)曲唑的藥效。研究指出，PCOS以胰島素抵抗為核心病機(jī)[14]。數(shù)據(jù)顯示，約半數(shù)以上的PCOS患者存在胰島素抵抗的情況，10%的PCOS患者伴有糖尿病，提示胰島素抵抗在PCOS發(fā)生發(fā)展中作用突出[15]。胰島素抵抗在PCOS患者中較為常見(jiàn)，且機(jī)體的超重與肥胖均會(huì)加重PCOS患者的內(nèi)分泌、代謝紊亂[16]。MCP-1可參與胰島素抵抗的過(guò)程；IGF-1是參與卵巢完成正常生殖功能的因子之一，其通過(guò)啟動(dòng)原始卵泡，加強(qiáng)卵泡發(fā)育，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增生及類(lèi)固醇的合成等參與卵巢功能的調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者其IGF-1水平高于健康人群[17]；APN能夠有效改善胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)[18]。本研究中，治療后觀察組的胰島功能指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑能夠改善PCOS伴不孕患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，促進(jìn)其排卵與妊娠[19]。諸多的臨床實(shí)踐指出，妊娠順利的決定性條件為卵巢正常的血液循環(huán)[20]。既往的研究指出，PSV、PI、RI均是PCOS患者不孕的獨(dú)立影響因素[21]。在本研究中，與治療前相比，治療后兩組的PSV及PI均升高，RI均降低，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），提示藥物合用可改善PCOS患者的卵巢血運(yùn)。究其原因，來(lái)曲唑能夠促使卵泡晚期雌激素水平迅速升高，子宮內(nèi)膜對(duì)增加的高水平雌激素反應(yīng)良好，雌激素和孕酮可以改善子宮、卵巢的血供。另外，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示兩種藥物合用安全系數(shù)較高。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑可改善PCOS伴不孕患者性激素水平，減輕機(jī)體的胰島素抵抗，促進(jìn)排卵與妊娠，效果突出，安全系數(shù)較高。

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（收稿日期：2024-04-26） （本文編輯：陳韻）