【摘要】 目的：探討安羅替尼與同步放化療（CCRT）治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床效果。方法：回顧性分析2021年6月1日—2022年6月1日于聊城市傳染病醫(yī)院接受治療的80例局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方案分為對照組（n=38）和觀察組（n=42）。對照組接受CCRT治療，觀察組接受CCRT和安羅替尼聯(lián)合治療。評估兩組無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR）和不良事件（AE）。結(jié)果：觀察組ORR、DCR分別為69.05%、90.48%，明顯高于對照組的47.39%、63.16%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對照組中位OS為16個(gè)月[95%CI（14.484，17.516）]，觀察組為20個(gè)月[95%CI（15.585，24.415）]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.341，P=0.007），對照組中位PFS為15個(gè)月[（95%CI（9.523，20.477）]，觀察組為20個(gè)月[95%CI（15.581，24.419）]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=12.844，P<0.001）。兩組白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組Ⅰ、Ⅱ級高血壓發(fā)生率明顯高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合CCRT治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌可提高臨床療效，延長患者生存時(shí)間。

【關(guān)鍵詞】 安羅替尼 同步放化療 食管鱗狀細(xì)胞癌 無進(jìn)展生存期 總生存期

Observation on the Effect of Anlotinib Combined with Concomitant Radiochemotherapy in the Treatment of Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma/WANG Lifei， ZHANG Hongju， ZHENG Yinghui， XIE Hua. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： 0-052

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Anlotinib combined with concomitant radiochemotherapy （CCRT） in the treatment of locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Method： Clinical data of 80 patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma treated in Liaocheng Infectious Disease Hospital from June 1， 2021 to June 1， 2022 were retrospectively analyzed， and divided into control group （n=38） and observation group （n=42） according to treatment regimen. The control group was treated with CCRT， and the observation group was treated with CCRT combined with Anlotinib. Progression free survival （PFS）， overall survival （OS）， disease control rate （DCR）， objective response rate （ORR） and adverse events （AE） of the two groups were evaluated. Result： The ORR and DCR of observation group were 69.05% and 90.48%， respectively， which were significantly higher than 47.39% and 63.16% of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The median OS was 16 months [95%CI （14.484， 17.516）] in the control group and 20 months [95%CI （15.585， 24.415）] in the observation group， the difference between the two groups was statistically significant

（字2=7.341， P=0.007）. The median PFS was 15 months [95%CI （9.523， 20.477）] in the control group and 20 months [95%CI （15.581， 24.419）] in the observation group， the difference between the two groups was statistically significant （字2=12.844， P<0.001）. There were no significant differences in the incidence of leucocytopenia， thrombocytopenia， anemia， gastrointestinal reaction， radiation esophagitis and cutaneous reaction between the two groups （P>0.05）. The incidence of Ⅰ and Ⅱ grade hypertensive in observation group was significantly higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Anlotinib combined with CCRT in the treatment of locally advanced esophageal squamous cell carcinoma can improve the clinical efficacy， and prolong the survival time of patients.

[Key words] Anlotinib Concomitant radiochemotherapy Esophageal squamous cell carcinoma Progression free survival Overall survival

First-author's address： Department of Oncology， Liaocheng Infectious Disease Hospital， Liaocheng 252000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.012

食管癌（EC）是全球第六大致死癌癥，每年有近59萬人死亡。食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是EC的主要組織學(xué)亞型，約占90%以上，多見于40歲以上中老年人，通常，近一半的ESCC患者在診斷時(shí)已為晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。鉑加紫杉醇或5-氟尿嘧啶（5-FU）同步聯(lián)合放療仍然是不可切除的局部晚期、晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性ESCC的一線治療方案，但客觀緩解率（ORR）僅20%～60%，5年生存率較低[1-3]。因此，迫切需要開發(fā)更安全、更有效的治療方案，以打破這一人群的治療僵局，提高他們的生活質(zhì)量并延長生存期。腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移與新生血管的形成密切相關(guān)，因此有效抑制新血管的生成是增強(qiáng)抗腫瘤效果的關(guān)鍵。安羅替尼是我國研發(fā)的抗血管生成新藥，是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，可高度篩選血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2，抑制VEGF受體2激酶活性，阻斷血管生成。同時(shí)，它還可以抑制血小板衍生生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體和酪氨酸激酶受體等激酶發(fā)揮抗血管生成作用[4]。安羅替尼已被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的三線或進(jìn)一步治療，難治性轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的二線或進(jìn)一步治療，局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌一線治療。既往研究證實(shí)，安羅替尼單藥作為ESCC二線治療方案有效，因此，安羅替尼聯(lián)合同步放化療（CCRT）可能是一種具有潛力的治療策略[5-6]。本研究回顧性分析了安羅替尼聯(lián)合CCRT治療局部晚期食管癌癥患者的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年6月1日—2022年6月1日在聊城市傳染病醫(yī)院接受治療的80例局部晚期ESCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～85歲；（2）組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部晚期ESCC，美國癌癥聯(lián)合委員會第8版臨床分期Ⅲ期，至少有一處不可切除且可測量的病變；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)（PS）為0、1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心肝腎功能障礙、骨髓抑制；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）食道完全阻塞、食道深部潰瘍、原發(fā)性病變活動性出血；（4）放療、化療或手術(shù)治療史；（5）臨床資料不完整。按照患者接受的治療方案將患者分為對照組（n=38）和觀察組（n=42）。本研究經(jīng)聊城市傳染病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組接受CCRT治療。（1）放療：患者仰臥位，手臂向兩側(cè)伸展或?qū)⒅獠糠旁谇邦~前方。從頭頂?shù)嚼吖戮夁M(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，圖像傳輸至三維放療計(jì)劃系統(tǒng)VARIAN工作站。治療方案為95%計(jì)劃靶區(qū)（PTV） 60～64 Gy/1.8～2.0 Gy，或95%PTV 50 Gy/1.8～2.0 Gy、95%靶區(qū)外擴(kuò)區(qū)（PGTV）10～

14 Gy/1.8～2.0 Gy，均是1次/d，5次/周。放射治療方案制訂后，放射腫瘤學(xué)家和技術(shù)人員對靶區(qū)方案進(jìn)行了驗(yàn)證、確認(rèn)和審查。（2）化療：注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格：100 mg）50 mg/m2，d1；順鉑[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073653，規(guī)格：20 mg] 20～25 mg/m2，d1～3，21 d為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg），在早餐前口服，12 mg/次，1次/d，在每個(gè)化療周期的第1～14天治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 治療后1個(gè)月，根據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1評估近期療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。ORR和疾病控制率（DCR）分別為達(dá)到CR、PR及CR、PR和SD患者占總例數(shù)的比例。

1.3.2 生存情況 根據(jù)隨訪記錄，最后一次隨訪日期是2023年8月1日。無進(jìn)展生存期（PFS）為從接受治療開始到放射學(xué)進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間?？偵嫫冢∣S）為從隨機(jī)化開始到因任何原因死亡的時(shí)間。

1.3.3 不良事件 根據(jù)美國國家癌癥研究所制訂的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版對所有不良事件（AE）嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。不良事件包括骨髓抑制、放射性食管炎、胃腸道反應(yīng)、高血壓和皮膚反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將所有信息輸入數(shù)據(jù)庫，并使用SPSS 26.0進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，使用字2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，使用Kaplan-Meier法計(jì)算PFS和OS的中位數(shù)和95%CI，對數(shù)秩檢驗(yàn)用于比較兩個(gè)亞組的生存情況；計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男24例，女14例；年齡42～83歲，平均（62.40±10.12）歲；腫瘤位置：頸部和上胸部

9例，中胸部20例，下胸部9例。觀察組男25例，女17例；年齡40～85歲，平均（63.79±11.15）歲；腫瘤位置：頸部和上胸部11例，中胸部21例，下胸部10例。兩組基線資料對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組ORR、DCR均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組生存情況比較

對照組中位OS為16個(gè)月[95%CI（14.484，17.516）]，觀察組為20個(gè)月[95%CI（15.585，24.415）]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.341，P=0.007）；對照組中位PFS為15個(gè)月[95%CI（9.523，20.477）]，觀察組為20個(gè)月[95%CI（15.581，24.419）]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=12.844，P<0.001）。見圖1。

2.4 兩組AE比較

兩組白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組Ⅰ、Ⅱ級高血壓發(fā)生率明顯高于對照組（P<0.05）。見表2。

3 討論

ESCC起病隱匿、侵襲性強(qiáng)，多數(shù)ESCC患者初診時(shí)已為晚期，已出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療是我國局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，然而，總體生存率仍然較低[7-8]。一項(xiàng)針對晚期ESCC患者的放化療Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)道，中位生存時(shí)間僅為10個(gè)月，2年生存率為31.5%[9]。因此，采用靶向治療聯(lián)合CCRT來提高局部晚期ESCC患者的療效并減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

近年來，靶向抗血管生成藥物引起了高度關(guān)注。病理性血管生成是腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的重要因素[10-12]。

腫瘤血管生成過程受到多種因素的調(diào)控，其中VEGF是最關(guān)鍵的介質(zhì)之一[13]，安羅替尼已被證明可有效對抗肺癌、晚期軟組織肉瘤、甲狀腺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌[14-16]。一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)表明，與接受安慰劑治療的患者相比，接受安羅替尼治療的Ⅳ期ESCC患者通常表現(xiàn)出更好的PFS（3.02個(gè)月vs 1.41個(gè)月）、OS（6.11個(gè)月vs 7.20個(gè)月）及DCR（64% vs 18%）[17]。Wang等[18]研究表明，與單一CCRT相比，安羅替尼聯(lián)合CCRT患者的PFS（5個(gè)月vs 2個(gè)月）、OS（9個(gè)月vs 5個(gè)月）均明顯延長。本研究評估了安羅替尼作為局部晚期ESCC患者CCRT的補(bǔ)充藥物的有效性，結(jié)果顯示，觀察組ORR、DCR均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組PFS、OS均明顯優(yōu)于對照組（PFS：20個(gè)月vs 15個(gè)月；OS：20個(gè)月vs 16個(gè)月），這說明安羅替尼可以顯著改善生存時(shí)間，與上述研究大體一致。

治療期間不良事件的發(fā)生率被認(rèn)為是誘導(dǎo)患者依從性的關(guān)鍵因素，本研究結(jié)果顯示，除Ⅰ、Ⅱ級高血壓外，兩組患者其余不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。高血壓被普遍認(rèn)為是血管生成抑制劑，特別是VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的常見AE[19-20]。臨床數(shù)據(jù)表明，接受安羅替尼治療的晚期癌癥患者中有42%～55%出現(xiàn)高血壓，其中4.80%～13.60%的患者出現(xiàn)3級及以上高血壓[21-22]。但由于各組中沒有出現(xiàn)與不良事件相關(guān)的死亡率，與對照組相比，接受安羅替尼聯(lián)合CCRT治愈患者的其他不良事件并未增加。因此，安羅替尼被認(rèn)為是可控和可耐受的。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合CCRT方案顯著提高了臨床療效，有利于局部晚期ESCC患者的治療。

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（收稿日期：2024-05-13） （本文編輯：陳韻）