張祎冰

摘 要： 淫羊藿苷是傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥淫羊藿的有效單體成分，既往研究證明其具有抗炎、抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。心血管疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康，近年來，越來越多的研究證實(shí)了淫羊藿苷對心血管疾病具有保護(hù)作用，包括抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善高血壓、改善心肌缺血再灌注損傷以及抗心力衰竭等方面。淫羊藿苷的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用包括保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，抑制泡沫巨噬細(xì)胞的凋亡，降低體內(nèi)血脂水平，減少白色脂肪的堆積。淫羊藿苷作為植物類雌激素，降低血壓作用較為溫和，并可以減輕高血壓性腎臟病理損害。淫羊藿苷能夠抑制心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和凋亡，保護(hù)心肌缺血再灌注損傷，減輕心肌細(xì)胞肥厚及心臟纖維組織增生等病理改變，改善心室重構(gòu)，降低心力衰竭的發(fā)生率。淫羊藿苷的水溶性較差，生物利用度較低，設(shè)計(jì)新型納米載運(yùn)系統(tǒng)可提高淫羊藿苷的載藥量及靶向性，有望為預(yù)防和治療心血管疾病提供新思路。

關(guān)鍵詞： 淫羊藿苷 心血管疾病 動(dòng)脈粥樣硬化 高血壓 心肌保護(hù)

中圖分類號： R917文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A文章編號： 1679-3567（2024）05-0067-03

基金項(xiàng)目：吉林省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：JJKH20221071KJ）。

Cardiovascular Protective Effects of Icariin

ZHANG Yibing

The First Hospital of Jilin University， Changchun， Jilin Province， 130021 China

Abstract： Icariin is an effective monomer component of epimedium， a traditional tonic Chinese medicine， and it has been proven to have pharmacological effects such as anti-inflammatory， anti-osteoporosis， anti-tumor and im‐munomodulatory effects by previous research. The cardiovascular disease is a serious threat to human health. In re‐cent years， more and more studies have confirmed that icariin has a protective effect on cardiovascular diseases， in‐cluding anti-atherosclerosis， the improvement of hypertension， the improvement of myocardial ischemiareperfusion injuries， anti-heart failure and other aspects. The anti-atherosclerotic effects of icariin include protecting vascular endothelial cells and smooth muscle cells， inhibiting the apoptosis of foam macrophages， reducing blood lipid levels in the body and reducing the accumulation of white fat. Icariin， as a phytoestrogen， has a mild effect on lowering blood pressure and can alleviate hypertensive renal pathological damage. Icariin can inhibit the inflamma‐tory response and apoptosis of myocardial cells， protect against myocardial ischemia-reperfusion injuries， reduce pathological changes such as myocardial cell hypertrophy and cardiac fibrous tissue proliferation， improve ventricular remodeling and reduce the incidence of heart failure. The water solubility of icariin is poor， and its bioavailability is low. Designing a novel nanocarrier system can improve the drug loading and targeting of icariin， which is expected to provide new ideas for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.

Key Words： Icariin； Cardiovascular disease； Atherosclerosis； Hypertension； Myocardial preservation

淫羊藿源于小檗科植物淫羊藿、朝鮮淫羊藿、箭葉淫羊藿的干燥葉，分布于我國貴州、四川、湖南、湖北、寧夏、甘肅、內(nèi)蒙古、青海等地，夏、秋季莖葉繁盛時(shí)采收，曬干或陰干。淫羊藿屬補(bǔ)益類中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，亦稱“仙靈脾”，其應(yīng)用已有上千年的歷史。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，淫羊藿性辛溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、助陽易精、祛風(fēng)濕之功效，主治腎陽虛衰、風(fēng)寒濕痹、腰膝軟弱、四肢麻木等。淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分之一，又稱淫羊藿素，屬8-異戊烯基黃酮醇苷類化合物，分子量676.662 g/mol，分子式為C33H40O15，是具有重要應(yīng)用價(jià)值的一類中藥單體。淫羊藿苷為淡黃色針狀結(jié)晶，密度1.55 g/cm3，溶于乙醇和乙酸乙酯，不溶于醚、苯和氯仿。現(xiàn)代藥理學(xué)對于淫羊藿苷的藥理作用研究較為廣泛，涉及抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等方面[1]。

當(dāng)前隨著人口老齡化的加速以及城鄉(xiāng)居民飲食結(jié)構(gòu)的改變，在我國的致死性疾病中，心血管疾病已經(jīng)占據(jù)重要的地位。急性心血管事件這一重大公共衛(wèi)生問題已得到了科學(xué)工作者的深度關(guān)注，更新防治理念及轉(zhuǎn)換干預(yù)策略是降低心血管事件發(fā)生率、改善患者預(yù)后的根本措施。我國自然資源豐富，積極研究開發(fā)天然藥物，在心血管疾病防治方面的應(yīng)用前景廣闊。淫羊藿苷對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用近年得以證實(shí)，在其抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善高血壓、改善心肌缺血再灌注損傷以及降低心力衰竭發(fā)生率等諸多方面均取得了一些新的研究成果，為心血管疾病的防治提供了更多的理論依據(jù)，為后續(xù)新藥研發(fā)和藥效評價(jià)提供了一定基礎(chǔ)。

1 淫羊藿苷的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗死和腦梗死等心腦血管疾病發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)之一，其致病機(jī)理復(fù)雜，涉及脂質(zhì)代謝異常、血管內(nèi)膜損傷、炎癥反應(yīng)、免疫功能障礙等方面。動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅著人類的健康，他汀類藥物是目前臨床中最常應(yīng)用的降血脂和防治動(dòng)脈粥樣硬化用藥。一方面，他汀類藥物的副作用如肌炎、橫紋肌溶解及肝功能損害等，是造成部分患者主動(dòng)停藥的原因之一；另一方面，對于某些易感人群，應(yīng)用他汀類藥物并不能充分延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，患者仍需承擔(dān)急性心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋求新的治療藥物是防治動(dòng)脈粥樣硬化的重要策略。

動(dòng)脈粥樣硬化涉及脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮損傷、泡沫細(xì)胞堆積和不穩(wěn)定斑塊的破裂等病理過程。血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要功能包括維持血管壁的完整性及內(nèi)表面光滑、維持凝血與抗纖溶平衡、參與炎癥與血液免疫反應(yīng)、分泌活性物質(zhì)調(diào)節(jié)代謝功能等。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，血管內(nèi)皮細(xì)胞衍生的間充質(zhì)細(xì)胞分層并遷移到血管下層組織中，內(nèi)皮細(xì)胞逐漸失去原有形態(tài)和功能，并獲得增殖、遷移和合成膠原等間充質(zhì)細(xì)胞的特點(diǎn)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，而血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移是促成內(nèi)膜斑塊形成的必要事件。巨噬細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中最重要的免疫細(xì)胞，其數(shù)量和功能對斑塊的大小和穩(wěn)定性有直接的影響，并通過分泌多種炎癥因子，進(jìn)一步介導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤不穩(wěn)定斑塊，引發(fā)斑塊內(nèi)細(xì)胞的凋亡和壞死，進(jìn)而加速不穩(wěn)定斑塊的破裂。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者通過多種細(xì)胞模型及動(dòng)物模型對淫羊藿苷的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用進(jìn)行了大量研究，證實(shí)其可以通過多種途徑干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[2]。淫羊藿苷可以通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及凋亡，干預(yù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，阻滯血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移，抑制泡沫巨噬細(xì)胞的凋亡，減少促炎因子的分泌，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。有研究證實(shí)，淫羊藿苷也可能對動(dòng)脈粥樣硬化病理過程中氧化應(yīng)激引起的血管異位鈣化具有潛在的干預(yù)作用，這種作用可能與淫羊藿苷阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的病理環(huán)境與脂肪組織密切相關(guān)，淫羊藿苷能夠降低體內(nèi)血脂水平，從而減少白色脂肪的堆積，改善動(dòng)脈粥樣硬化病理環(huán)境。血小板不僅參與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成，而且參與動(dòng)脈粥樣硬化的早期過程。淫羊藿苷可抑制膠原及凝血酶所誘導(dǎo)的血小板粘附和聚集，在一定程度上改善血液流變參數(shù)，且其干預(yù)作用呈濃度依賴性。淫羊藿苷的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用已逐漸通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，但目前以其作為單體藥物在安全性、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、制備工藝、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面的研究很少，仍處于基礎(chǔ)研究階段，并且尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。隨著研究的不斷深入，以淫羊藿苷為主要藥理成分的抗動(dòng)脈粥樣硬化新藥有望應(yīng)用于臨床。

2 淫羊藿苷的改善高血壓作用

高血壓是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原發(fā)性高血壓的發(fā)病率呈逐年升高趨勢。高血壓的發(fā)病機(jī)制包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（如腎素-血管緊張素系統(tǒng)）激活、毛細(xì)血管血流受損、內(nèi)皮功能紊亂及遺傳等學(xué)說。一氧化氮是血管性疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，作為一種內(nèi)皮源性舒張因子，具有較強(qiáng)的舒張血管的作用，許多常用的血管保護(hù)藥物通過一氧化氮途徑發(fā)揮治療作用。目前公認(rèn)的研究原發(fā)性高血壓的動(dòng)物模型是自發(fā)性高血壓大鼠，最新研究證實(shí)淫羊藿苷能夠通過改善內(nèi)皮功能，影響血清一氧化氮及內(nèi)皮素-1的表達(dá)水平，降低去勢雌性自發(fā)性高血壓大鼠的血壓。淫羊藿苷可以通過影響鈣離子通道來達(dá)到舒張血管的作用，對內(nèi)皮完整性主動(dòng)脈環(huán)的舒張作用顯著，同時(shí)降低收縮壓水平，并呈劑量依賴性，這種舒張作用也與血清一氧化氮水平有關(guān)。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，植物類雌激素對于心血管有積極影響。既往認(rèn)為雌激素有血管保護(hù)作用，能夠改善冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性，減少動(dòng)脈僵硬性，降低外周阻力，從而降低血壓，而雄激素能夠升高血壓。激素能夠降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的水平，減少腎素的釋放及血管緊張素Ⅱ的合成，同時(shí)下調(diào)血管平滑肌表面AT1受體的表達(dá)。目前已經(jīng)證實(shí)的具有類性激素的單體成分有大豆異黃酮、柴胡皂苷d、白藜蘆醇、三羥異黃酮、淫羊藿苷等。作為植物類雌激素，淫羊藿苷的降壓作用溫和，與雌激素類似，同樣能夠被雌激素受體拮抗劑所阻斷，雌激素受體通路是研究最多的信號通路[3]。高血壓導(dǎo)致的腎臟損害主要表現(xiàn)為蛋白尿、炎癥細(xì)胞浸潤、腎小球硬化以及腎臟間質(zhì)纖維化。研究證實(shí)淫羊藿苷可以保護(hù)自發(fā)性高血壓大鼠的腎臟病理性損傷，對抗腎小管上皮細(xì)胞凋亡。在臨床上男性較女性更易發(fā)生腎損傷，雌激素可緩解多種動(dòng)物模型引起的腎損傷。淫羊藿苷對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎纖維化模型具有明顯的保護(hù)作用，對順鉑引起的急性腎損傷也有保護(hù)作用，其他研究也發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以抑制IgA腎病腎纖維化發(fā)生，在腎纖維化防治方面療效確切，有望成為治療高血壓所致腎臟損害的潛在藥物。

3 淫羊藿苷的心肌保護(hù)作用

心肌缺血再灌注會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，活性氧的富集導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞數(shù)量減少，抑制心肌細(xì)胞的凋亡對于心血管疾病的防治極為重要。炎癥反應(yīng)是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的核心原因，各種炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測心血管意外的發(fā)生。淫羊藿苷具有顯著的抗氧化應(yīng)激及抑制免疫炎癥反應(yīng)的作用，能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡，顯著減輕心肌缺血再灌注損傷，從而有效降低了心肌梗死面積。這可能與淫羊藿苷增強(qiáng)機(jī)體的抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高機(jī)體清除氧自由基，減輕自由基損傷等有關(guān)[4]。淫羊藿苷能劑量依賴性地改善病毒性心肌炎小鼠心臟收縮舒張功能，改善心臟功能，減輕心肌組織病理損傷。線粒體功能障礙與心肌缺血再灌注損傷密切相關(guān)，藥物靶向線粒體可治療心血管系統(tǒng)疾病。有學(xué)者證明淫羊藿苷可以減少糖尿病模型大鼠心肌脂質(zhì)和基質(zhì)蛋白沉積，其機(jī)制可能是靶向乳酸這一能量代謝的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，抑制葡萄糖進(jìn)入線粒體氧化，打破氧化應(yīng)激與線粒體損傷之間的惡性循環(huán)，干預(yù)大鼠心肌線粒體自噬和心肌能量代謝。

左心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)，心肌細(xì)胞凋亡是左心室重構(gòu)的重要機(jī)制之一。心衰是各種心血管疾病的嚴(yán)重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相當(dāng)。慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制也包括心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)纖維化。心肌纖維化會(huì)導(dǎo)致心肌順應(yīng)性降低和心臟的舒縮功能下降，是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因。有研究學(xué)者證實(shí)，淫羊藿苷可以通過抑制心肌細(xì)胞凋亡、減輕心肌細(xì)胞肥厚及心臟纖維組織增生等心肌病理改變，影響心梗后的心室重構(gòu)，降低充血性心力衰竭的發(fā)生率，這一機(jī)制可能為臨床治療心力衰竭提供新的靶點(diǎn)[5]。

當(dāng)前心血管疾病的分子藥理學(xué)研究進(jìn)展迅速，相關(guān)藥物研發(fā)取得了豐碩成果。淫羊藿苷作為淫羊藿的有效單體成分，藥理作用廣泛，具有很大的研發(fā)潛力。但淫羊藿苷的水溶性差、脂溶性高、肝臟首過效應(yīng)明顯，導(dǎo)致其生物利用度較低，也限制了其臨床應(yīng)用。納米顆粒被認(rèn)為是近年最有前途的藥物載體之一，依靠納米材料的表面修飾和結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)揮功能，在藥物遞送方面發(fā)揮卓越的治療效果。為了充分發(fā)揮淫羊藿苷的藥理效應(yīng)及緩釋作用，設(shè)計(jì)新型納米載運(yùn)系統(tǒng)裝載淫羊藿苷，以改變淫羊藿苷的疏水性，提高藥物的載藥量以及緩釋作用時(shí)間，增加藥物的傳遞，提高藥物的靶向性，值得進(jìn)一步地探索和挖掘。另外，納米材料本身具有抗炎、抗氧化等作用，能夠減少活性氧在心肌組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，可發(fā)揮心肌保護(hù)作用。有學(xué)者將淫羊藿苷負(fù)載于殼聚糖/膠原復(fù)合水凝膠中，觀察到殼聚糖/膠原/淫羊藿苷復(fù)合水凝膠能夠通過提升心肌梗死部位血管內(nèi)皮生長因子與堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)刺激血管新生，進(jìn)而改善心肌組織灌注量不足的局部微環(huán)境，以達(dá)到抑制心室重塑、改善心功能的治療作用。采用物理包埋法和透析法制備聚乙二醇單甲醚-淫羊藿苷納米粒，能夠有效減輕脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，對脂多糖誘導(dǎo)的心肌炎癥有一定的保護(hù)作用。相信隨著研究的不斷深入，淫羊藿苷有望成為預(yù)防和治療心血管疾病的一種潛在治療新藥。

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