江林雙 陳茂偉

【摘要】 背景 藥物性肝損傷是常見的藥物不良反應之一，阿托伐他汀是臨床上廣泛應用的他汀類降脂藥物之一，易引發(fā)肝損傷，目前對其所導致的藥物性肝損傷的臨床特征研究數(shù)據(jù)較少。目的 探討阿托伐他汀藥物性肝損傷的臨床特征，以提高臨床醫(yī)生對阿托伐他汀藥物性肝損傷的認識。方法 選取廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2012年1月—2022年8月住院且使用阿托伐他汀治療，出現(xiàn)肝損傷且經(jīng)Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法評估為阿托伐他汀藥物性肝損傷的患者，分析其臨床特征。結(jié)果 經(jīng)Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法評估，共確診84例阿托伐他汀藥物性肝損傷。阿托伐他汀藥物性肝損傷患者中男性較多（72.6%），平均年齡為（60.2±11.5）歲，且均合并基礎疾?。?00.0%）；達到中度肝損傷2例（2.4%），經(jīng)治療治愈或好轉(zhuǎn)率達到100.0%。根據(jù)病程分型，主要表現(xiàn)為急性病程（100.0%）；根據(jù)受損靶細胞分型以混合型最多（60.7%），其次是膽汁淤積型（26.2%）、肝細胞型（11.9%）。78.6%的患者服用阿托伐他汀發(fā)生肝損傷的時間在3個月內(nèi)，且以第1～2周內(nèi)居多；81.0%的患者在累積服用阿托伐他汀80個藥物限定日劑量時發(fā)生肝損傷。結(jié)論 阿托伐他汀藥物性肝損傷多發(fā)生于男性、中老年、合并基礎疾病的患者，多為輕度肝損傷，預后較好；臨床分型以混合型、膽汁淤積型居多；肝損傷發(fā)生時間主要在3個月內(nèi)，且阿托伐他汀藥物性肝損傷的發(fā)生有一定劑量依賴性。

【關(guān)鍵詞】 阿托伐他??；藥物性肝?。凰幬镄愿螕p傷；體征和癥狀

【中圖分類號】 R 972.6 R 575.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0698

Clinical Characteristics of Liver Injury Induced by Atorvastatin

JIANG Linshuang1，CHEN Maowei2*

1.Department of General Practice，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530200，China

2.School of General Medicine，Guangxi Medical University，Nanning 530200，China

*Corresponding author：CHEN Maowei，Chief physician；E-mail：911182361@qq.com

【Abstract】 Background Drug-induced liver injury is one of the most common adverse drug reactions，and atorvastatin is one of the widely used statin lipid-lowering drugs in clinical practice，which is susceptible to hepatic injury. Currently，there is limited research data on the clinical characteristics of liver injury induced by atorvastatin. Objective To investigate the clinical characteristics of liver injury induced by atorvastatin，so as to improve clinicians' understanding of liver injury induced by atorvastation. Methods The patients who were hospitalized and treated with atorvastatin in the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from January 2012 to August 2022，developed liver injury and were evaluated as liver injury induced by atorvastation based on Roussel Uclaf Causality Assessment Method were selected，and analyzed on clinical characteristics. Results A total of 84 cases of liver injury induced by atorvastation were diagnosed by Causality Assessment Method. The patients with liver injury induced by atorvastation were more male（72.6%），with an average age of（60.2±11.5）years，and all of them were comorbid with the underlying diseases（100.0%）；two cases（2.4%） reached moderate liver injury，and the cure or improvement rate after treatment reached 100.0%. According to the stage of the disease，the main manifestation was an acute course（100.0%）；according to the damaged target cells，the mixed type was the most frequent

（60.7%），followed by the cholestasis type（26.2%） and the hepatocyte type （11.9%）. The statistical results showed that 78.6% of the patients with liver injury occurred within 3 months after taking atorvastation and predominantly in the 1st to 2nd week；and 81.0% of the patients developed liver injuryat 80 defined daily dose（DDD）of cumulative atorvastation. Conclusion Liver injury induced by atorvastation occurs mostly in male，middle-aged and elderly patients patients with underlying diseases，mostly have mild liver injury and good prognosis，and the clinical types were mostly mixed type and cholestasis type. Liver injury occurs mainly within 3 months and the occurrence of liver injury induced by atorvastation was dose-dependent.

【Key words】 Atorvastatin；Drug-induced liver disease；Drug induced liver injuries；Signs and symptoms

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是常見的藥物不良反應之一，引起DILI的藥物種類繁多，我國人群中DILI的年發(fā)病率為23.80/10萬［1］，發(fā)達國家年發(fā)病率為（1～20）/10萬［2］，我國人口基數(shù)大，DILI形勢嚴峻。隨著疾病譜的改變，心腦血管慢性疾病的發(fā)病率居高不下，阿托伐他汀藥物的使用越來越廣泛［3］。阿托伐他汀藥物作為膽固醇合成的限速酶抑制劑，主要通過肝臟細胞色素P3A4代謝，且具有親脂性［4］。有研究表明阿托伐他汀是臨床上常用且肝損傷發(fā)生較多的他汀類藥物之一［5-6］，然而目前針對阿托伐他汀DILI的臨床特征研究數(shù)據(jù)較少。為提高阿托伐他汀用藥安全，本研究將通過分析經(jīng)Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）評估確診的阿托伐他汀DILI患者的臨床特征，旨在提高臨床醫(yī)生對阿托伐他汀DILI的認識，為早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療阿托伐他汀DILI提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月—2022年8月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院，發(fā)生肝損傷并通過RUCAM評估為阿托伐他汀DILI的患者。

納入標準：（1）服用阿托伐他汀藥物前無肝功能異常；（2）RUCAM評分≥3分。排除標準：（1）服用阿托伐他汀藥物前已出現(xiàn)肝功能異常；（2）肝損傷由病毒性肝炎、酒精性肝炎、免疫性肝病、代謝相關(guān)性肝病、腫瘤、毒物、農(nóng)藥等引起。

1.2 評價指標

1.2.1 DILI分型：（1）根據(jù)病程分為急性和慢性DILI，急性DILI指發(fā)?。秱€月內(nèi)肝功能恢復到發(fā)病前水平；慢性DILI指發(fā)?。秱€月后，肝功能仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學、組織學證據(jù)［7-8］。（2）根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會對受損靶細胞分型標準［8］計算R值，R=（谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的實測值/谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的正常值上限）/（堿性磷酸酶實測值/堿性磷酸酶的正常值上限）。R≥5表示肝細胞型，R≤2表示膽汁淤積型，2

1.2.2 DILI嚴重程度根據(jù)2017年版《藥物性肝損傷診治指南》［9］將病情嚴重程度分為0～5級，見表1。

1.2.3 療效評價標準［9］如下，（1）治愈：經(jīng)治療后癥狀體征完全消失或明顯改善，肝功能指標降至參考范圍；（2）好轉(zhuǎn)：經(jīng)治療癥狀體征減輕，肝功能指標較治療前下降>50%；（3）未愈：經(jīng)治療癥狀體征未見好轉(zhuǎn)，肝功能指標改善不明顯或逐漸加重。

1.2.4 藥物限定日劑量（defined daily dose，DDD）是藥物利用研究中最常用的度量單位，表示某一特定藥物的主要治療目的的成人每日平均維持劑量［10］。通過網(wǎng)址http：//www.whocc.no/atc_ddd_index/查詢，阿托伐他汀藥物DDD為20 mg。

2 結(jié)果

2.1 RUCAM評分結(jié)果

RUCAM評分≥3分者共84例，其中RUCAM評分>8分者4例（4/84，4.8%），RUCAM評分為6～8分者65例（65/84，77.4%），RUCAM評分為3～5分者15例（15/84，17.6%），見表2。

2.2 一般資料與合并基礎疾病情況

84例患者中男61例（61/84，72.6%），女23例（23/84，27.4%），男女比例2.65∶1；患者年齡34～89歲，平均年齡為（60.2±11.5）歲。84例（100.0%）患者均合并基礎疾病，其中合并心血管疾病占首位，共63例（63/84，75.0%），其次是合并代謝性疾病61例（61/84，72.6%），合并腦血管疾病44例（44/84，52.4%），合并以上3種基礎疾病的患者共22例（22/84，26.2%），見表2。

2.3 阿托伐他汀DILI臨床分型

2.3.1 根據(jù)病程分型：84例阿托伐他汀DILI患者在6個月內(nèi)病情好轉(zhuǎn)，均為急性DILI（100.0%）。

2.3.2 根據(jù)受損靶細胞分型：84例阿托伐他汀DILI患者中51例（51/84，60.7%）為混合型，22例（22/84，26.2%）為膽汁淤積型，10例（10/84，11.9%）表現(xiàn)為肝細胞型。阿托伐他汀DILI臨床分型的具體情況見表3。

2.4 阿托伐他汀DILI發(fā)生時間

84例患者服用阿托伐他汀藥物后發(fā)生肝損傷的時間為服藥后1 d～5年。大部分患者服用阿托伐他汀藥物后發(fā)生肝損傷的時間在3個月內(nèi)，且以2周內(nèi)居多，見表4。

2.5 阿托伐他汀DILI與藥物劑量的關(guān)系

有5例患者因服藥劑量不詳或具體服藥時間不詳，對79例患者服用阿托伐他汀累積劑量情況分析。阿托伐他汀DILI時的最小劑量為1個DDD值（20 mg），最大劑量為1 196個DDD值（23 920 mg）；通過圖表分析約81.0%患者服用阿托伐他汀發(fā)生肝損傷時藥物劑量達到80個DDD值（1 600 mg），見表5。

2.6 阿托伐他汀DILI病情嚴重程度分級和預后情況

依據(jù)DILI病情嚴重程度分級標準，輕度肝損傷患者82例（82/84，97.6%），中度肝損傷患者2例（2/84，2.4%），重度肝損傷患者0例。阿托伐他汀DILI的停藥標準是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高≥3倍參考值上限或肝損傷持續(xù)性加重，84例阿托伐他汀DILI患者中，達到停藥標準有17例患者，未達到停藥標準有67例患者。經(jīng)過積極的治療，84例患者治愈或好轉(zhuǎn)。

3 討論

DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，缺乏特異的血清學和影像學檢查，目前仍屬于排他性診斷，是臨床研究的難點和熱點，因果關(guān)系評估是確診DILI的主要方法。RUCAM是目前公認的要素最全面、操作較簡便、可重復性相對較好、應用最廣的因果關(guān)系評分法［11］。本研究84例患者均經(jīng)RUCAM評估，符合阿托伐他汀DILI診斷。

本研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀DILI患者中多為男性（72.62%）、中老年（>60歲者占47.6%），且均合并基礎疾病，與陳崇澤等［12］的研究結(jié)果一致。其原因可能與激素對藥物代謝的影響，中老年人臟器功能減退，藥物的代謝減慢，對藥物的毒性及耐受性降低，同時中老年人常同時合并多種基礎疾病，需服用較多種類藥物，更容易發(fā)生DILI不良反應有關(guān)。中老年男性患者阿托伐他汀DILI危險性增高，應引起臨床醫(yī)生的充分重視，亟需加強對中老年男性患者阿托伐他汀DILI的預防監(jiān)測工作。臨床上高血脂患者常合并基礎疾病需服用多種藥物，藥物的相互作用可影響阿托伐他汀在體內(nèi)的分布、代謝。阿托伐他汀經(jīng)過肝臟細胞色素P450-3A4代謝，具有相同代謝途徑的藥物相互作用可增加DILI的發(fā)生［13］。本研究發(fā)現(xiàn)84例患者合并使用的藥物中經(jīng)過肝臟細胞色素450-3A4代謝的主要有氯吡格雷、鈣離子拮抗劑、磺酰脲類、格列奈類等。合并基礎疾病及應用相關(guān)藥物患者應加強DILI的健康教育以預防疾病的進展。

84例患者以輕度肝損傷為主，僅2例患者達到中度肝損傷，有17例患者ALT、AST升高≥3倍參考值上限或肝損傷持續(xù)性加重，達到停藥標準，治療后均治愈或好轉(zhuǎn)，可見阿托伐他汀DILI的預后較好。王靜等［14］研究表明及時發(fā)現(xiàn)并停用可疑藥物，給予保肝抗炎等綜合治療治愈及好轉(zhuǎn)率達92.31%。在發(fā)生DILI時，應充分權(quán)衡利弊，預測判斷停藥導致的原發(fā)疾病進展及繼續(xù)用藥對肝臟的損害情況，選取合適的治療方案［15］。雖阿托伐他汀DILI主要表現(xiàn)為肝酶升高，但洪麗綿等［16］個案報道其可引起較嚴重肝損傷，阿托伐他汀DILI也需警惕嚴重肝損傷。

阿托伐他汀DILI的臨床分型與其病情嚴重程度、預后密切相關(guān)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)84例阿托伐他汀DILI患者均表現(xiàn)為急性病程，與阿托伐他汀DILI病情較輕并及時處置有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀DILI患者以混合型最多，其次為膽汁淤積型，最少的是肝細胞型。與ANDRADE等［18］的研究結(jié)果一致。

DILI通常發(fā)生在開始使用藥物后1～4周內(nèi)或再次使用相同藥物時［16］。本研究發(fā)現(xiàn)78.6%的患者服用阿托伐他汀后發(fā)生DILI的時間在3個月內(nèi)，且以第1～2周居多。在應用阿托伐他汀3個月內(nèi)，特別是用藥后2周內(nèi)應警惕DILI的發(fā)生，以期早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，防止病情進一步進展。阿托伐他汀DILI具有一定的劑量依賴性，有研究表明他汀類藥物劑量與療效不具有線性量效關(guān)系，存在“六原則”，即他汀類藥物劑量每增加1倍，低密度脂蛋白膽固醇的降低幅度僅為6%，劑量加倍不會顯著改善臨床效果，反而增加不良反應風險，使得患者的依從性降低［19］。本研究中81.0%患者服用阿托伐他汀出現(xiàn)肝損傷時達到80個DDD值（1 600 mg），臨床上可根據(jù)阿托伐他汀用藥劑量評估監(jiān)測肝功能時機，減輕疾病與經(jīng)濟負擔。

綜上所述，阿托伐他汀DILI多發(fā)生于男性、中老年、合并基礎疾病的患者，多為輕度肝損傷且預后較好；臨床分型以混合型、膽汁淤積型居多；肝損傷發(fā)生時間主要在3個月內(nèi)，且阿托伐他汀DILI的發(fā)生有一定劑量依賴性。

作者貢獻：江林雙負責研究的構(gòu)思與設計、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學分析和撰寫論文；陳茂偉負責結(jié)果的核對工作，進行論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制與審查，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

SHEN T，LIU Y X，SHANG J，et al. Incidence and etiology of drug-induced liver injury in mainland China［J］. Gastroenterology，2019，156（8）：2230-2241.e11. DOI：10.1053/j.gastro.2019.02.002.

陳娟娟，姚明解，王松，等. 基于PubMed數(shù)據(jù)庫檢索的藥物性肝損傷研究熱點分析［J］. 中國醫(yī)院藥學雜志，2022，42（1）：29-34. DOI：10.13286/j.1001-5213.2022.01.06.

基層心血管病綜合管理實踐指南2020［J］. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2020，12（8）：1-73.

WILLIAMS D，F(xiàn)EELY J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors［J］. Clin Pharmacokinet，2002，41（5）：343-370. DOI：10.2165/00003088-200241050-00003.

張金秀，徐暉，姜洪滿. 某院500例住院患者他汀類藥物應用情況分析［J］. 臨床合理用藥雜志，2022，15（36）：168-171. DOI：10.15887/j.cnki.13-1389/r.2022.36.050.

陳崇澤，吳川齡，劉敏惠，等. 2010—2021年福州市長樂區(qū)醫(yī)院阿托伐他汀致肝損傷不良反應相關(guān)性因素分析［J］. 現(xiàn)代藥物與臨床，2022，37（8）：1860-1865. DOI：10.7501/j.issn.1674-5515.2022.08.033.

袁琳娜，那恒彬，李武. 《2021年亞太肝病學會共識指南：藥物性肝損傷》摘譯［J］. 臨床肝膽病雜志，2021，37（6）：1291-1294.

CHALASANI N P，MADDUR H，RUSSO M W，et al. ACG clinical guideline：diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury［J］. Am J Gastroenterol，2021，116（5）：878-898. DOI：10.14309/ajg.0000000000001259.

于樂成，茅益民，陳成偉. 藥物性肝損傷診治指南［J］. 實用肝臟病雜志，2017，20（2）：257-274.

李慧萍. 抗菌藥物限定日劑量對合理使用的影響研究［J］. 世界最新醫(yī)學信息文摘，2017，17（93）：126，128. DOI：10.19613/j.cnki.1671-3141.2017.93.095.

于樂成，陳成偉. 在藥物性肝損傷診斷中RUCAM為何具有持久的生命力？［J］. 肝臟，2018，23（5）：371-375. DOI：10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2018.05.001.

陳崇澤，李婕，曠煉，等. 448例住院患者藥物性肝損傷相關(guān)不良反應特征分析［J］. 中國藥物警戒，2023，20（6）：697-704. DOI：10.19803/j.1672-8629.20220648.

李劍欽，盛悅越，周寅敏，等. 不同細胞色素P450酶代謝通路下氯吡格雷聯(lián)用他汀類藥物用于急性冠脈綜合征安全性的Meta分析［J］. 臨床薈萃，2022，37（2）：101-105. DOI：10.3969/j.issn.1004-583X.2022.02.001.

王靜，馬園園，劉成海，等. 基于文獻的藥物性肝損傷流行病學分析［J］. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2019，29（5）：452-455，458.

馬曉，林紅，楊建彬，等. 某院藥物性肝損傷治療與診療指南依從性及預后的4年臨床數(shù)據(jù)分析［J］. 中國藥學雜志，2021，56（20）：1694-1698.

洪麗綿，林瑋瑋，林志強，等. 1例阿托伐他汀致藥物性肝損傷患者的藥學監(jiān)護［J］. 上海醫(yī)藥，2022，43（13）：92-95. DOI：10.3969/j.issn.1006-1533.2022.13.026.

何燕改，王穎，何悅，等. 416例藥物性肝損傷的臨床特征及預后分析［J］. 南京醫(yī)科大學學報（自然科學版），2022，42（7）：1012-1017.

ANDRADE R J，LUCENA M I，KAPLOWITZ N，et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury：long-term follow-up in a hepatotoxicity registry［J］. Hepatology，2006，44（6）：1581-1588. DOI：10.1002/hep.21424.

陳焱，李清. 他汀類藥物誘導的肌毒性與臨床合理用藥［J］. 中國臨床新醫(yī)學，2021，14（10）：964-969. DOI：10.3969/j.issn.1674-3806.2021.10.03.

（收稿日期：2023-06-20；修回日期：2023-11-15）

（本文編輯：趙躍翠）