許耀瓏 趙佳欣 楊立剛

【摘要】 非酒精性脂肪性肝病是一種進(jìn)行性疾病，與乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病共同構(gòu)成全球慢性肝病的主要病因。非酒精性脂肪性肝病若不進(jìn)行有效干預(yù)，可逐漸惡化為非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌等，并可能在將來(lái)成為終末期肝病的主要原因。世界范圍內(nèi)，非酒精性脂肪性肝病的患病率、發(fā)病率正在不斷增加，危害日趨顯著。本文在進(jìn)行大量資料搜集與文獻(xiàn)閱讀后，對(duì)非酒精性脂肪性肝病在性別、地區(qū)等方面的流行病學(xué)特征進(jìn)行分析，同時(shí)針對(duì)激素、環(huán)境等危險(xiǎn)因素對(duì)非酒精性脂肪性肝病可能造成的影響進(jìn)行討論，為非酒精性脂肪性肝病預(yù)防控制提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝??；流行病學(xué)；危險(xiǎn)因素；綜述

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 575.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0893

Epidemic Status and Risk Factors of Non-alcoholic Fatty Liver Disease

XU Yaolong，ZHAO Jiaxin，YANG Ligang*

Key Laboratory of Environmental Medicine Engineering（Southeast University），Ministry of Education/Department of Nutrition and Food Hygiene，School of Public Health，Southeast University，Nanjing 210003，China

*Corresponding author：YANG Ligang，Associate professor；E-mail：yangligang2012@163.com

【Abstract】 Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） is a progressive disease. NAFLD，viral hepatitis B，viral hepatitis C，and alcoholic liver disease are the major cause of chronic liver disease in the world. Without effective intervention measures，NAFLD can gradually deteriorate to non-alcoholic steatohepatitis，fatty liver fibrosis，liver cirrhosis and even hepatocellular carcinoma，and may become the main cause of end-stage liver disease in the future. The prevalence and incidence of NAFLD are increasing in the world，and the problem is becoming more and more serious. On the basis of relevant data collection and literature research，this article analyzes the epidemiological characteristics in gender and region of NAFLD，and discusses the possible effects of hormones and environment，and other risk factors on NAFLD，so as to provide new ideas for the prevention and control of NAFLD.

【Key words】 Non-alcoholic fatty liver disease；Epidemiology；Risk factors；Review

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指在除外酒精和其他明顯損肝因素的情況下，肝細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出來(lái)的彌漫性脂肪沉積并逐漸發(fā)展惡化為明顯的脂肪變性以及肝細(xì)胞炎癥的一種臨床病理綜合征，包括一系列不同損傷程度和纖維化程度的肝臟病變［1］。NAFLD作為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其患病率高、發(fā)病率高、對(duì)公眾健康影響嚴(yán)重。隨著研究的開(kāi)展，人們也發(fā)現(xiàn)NAFLD除了會(huì)引起肝硬化、肝癌等肝臟疾病（非硬化性NAFLD肝癌發(fā)病率為（0.01～0.13）/100人·年，肝硬化早期NAFLD肝癌發(fā)病率約為0.03/100人·年，肝硬化NAFLD肝癌發(fā)病率約為3.78/100人·年［2-4］），還會(huì)增加其他多種慢性疾病比如2型糖尿?。═2DM）、心血管疾?。–VD）、心臟病、多囊卵巢綜合征（PCOS）、慢性腎臟疾病（CKD）、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、骨質(zhì)疏松等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并引起死亡［5-6］。

1 NAFLD的流行現(xiàn)狀

1.1 NAFLD的患病率和發(fā)病率存在性別差異

RIAZI等［7］進(jìn)行的Meta分析中，研究人員對(duì)17個(gè)國(guó)家共包含的1 030 160個(gè)樣本進(jìn)行患病率估計(jì)，截至2021年5月，全球NAFLD患病率為32.4%（95%CI=29.9%～34.9%），其中男性患病率為39.7%（95%CI=36.6%～42.8%），顯著高于女性的25.6%（95%CI=22.3%～28.8%）。同時(shí)對(duì)NAFLD的群體發(fā)病率進(jìn)行估計(jì)，全世界范圍內(nèi)NAFLD發(fā)病率為46.9/1 000人·年（95%CI=36.4～57.5），男性發(fā)病率（70.8/1 000人·年）顯著高于女性（29.6/1 000人·年）。NAFLD患病率與發(fā)病率存在明顯的性別差異，關(guān)于該現(xiàn)象的形成，很有可能是因?yàn)榇萍に貙?duì)NAFLD患病具有保護(hù)作用，使女性的相對(duì)易感性減弱，這一說(shuō)法也很好地解釋了為什么男性和絕經(jīng)期婦女的NAFLD患病率要顯著高于尚未絕經(jīng)的女性［8］。

1.2 NAFLD的患病率與發(fā)病率存在明顯的種族、地區(qū)差異

除了熟知的性別差異外，NAFLD在患病率方面存在明顯的種族差異和地區(qū)差異［9-10］。在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，研究人員對(duì)1990—2019年的NAFLD患病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)拉丁美洲（44.37%）、中東和北非（36.53%）等地NAFLD患病率明顯高于世界其他地區(qū)（同時(shí)期世界平均患病率為30.69%，其他地區(qū)患病率比如東亞為29.71%，亞太地區(qū)為28.02%，西歐為25.1%）［10］。

NAFLD與BMI的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度也表現(xiàn)出強(qiáng)烈的種族差異。ZHOU等［11］分析發(fā)現(xiàn)，與美國(guó)的BMI水平相比，即使中國(guó)平均BMI水平在低得多的情況下，國(guó)民NAFLD患病率也高于美國(guó)，國(guó)民對(duì)NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較美國(guó)更高。同時(shí)，NAFLD與肝癌的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度也表現(xiàn)出一定的種族、地區(qū)特異性，具體表現(xiàn)為不同國(guó)家、地區(qū)的肝細(xì)胞癌（HCC）患者歸因于NAFLD發(fā)展的比例（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“NAFLD比例”）不盡相同［3，12-27］（表1）。對(duì)不同國(guó)家、地區(qū)NAFLD比例以及統(tǒng)計(jì)時(shí)間中期的人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）進(jìn)行作圖分析，發(fā)現(xiàn)NAFLD比例與該地人均GDP大致呈負(fù)相關(guān)（圖1），其原因尚不明確，但已有不少研究表明肝癌以及NAFLD發(fā)生率與地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平大致呈正相關(guān)性［11，28-29］，因此作者認(rèn)為在人均GDP較高的國(guó)家NAFLD比例較低，可能是因?yàn)樵摰貐^(qū)醫(yī)療水平較高使得肝癌最主要的原因依然來(lái)源于病毒感染。從數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)，NAFLD比例相對(duì)較高的國(guó)家主要有英國(guó)、德國(guó)、非洲國(guó)家和一些南亞、東南亞國(guó)家。其中英國(guó)和德國(guó)高人均GDP同時(shí)伴隨高NAFLD比例，并與前期研究結(jié)果有巨大差異（英國(guó)2000年統(tǒng)計(jì)NAFLD比例不足10%，德國(guó)1988—1999年統(tǒng)計(jì)NAFLD比例為7%［3］），關(guān)于該現(xiàn)象研究人員僅對(duì)不同文獻(xiàn)中NAFLD的判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NAFLD比例的影響進(jìn)行了討論，但并未解釋造成巨大差異的具體原因。非洲國(guó)家和南亞、東南亞國(guó)家，即使NAFLD比例較高，但病毒感染仍然是肝癌的最主要原因［比如埃及肝癌最常見(jiàn)的原因是丙型肝炎病毒感染（84%），尼日利亞、加納肝癌最常見(jiàn)的原因是乙型肝炎病毒感染（55%）［30］］，同時(shí)，這些地區(qū)高NAFLD比例還可能與該地所處氣候炎熱以及居民高肥胖率有一定關(guān)系［31-33］。需要關(guān)注的是，相比于美國(guó)，即使中國(guó)居民在同等BMI水平下患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較大，但肝癌歸因于此的比例卻相當(dāng)小。基因與飲食習(xí)慣對(duì)NAFLD比例也可能存在一定的影響，比如東亞地區(qū)，即使經(jīng)濟(jì)發(fā)展存在差異，但中國(guó)與日本、韓國(guó)的 NAFLD 比例與其他地區(qū)相比明顯更低；位處亞熱帶的中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)（比例僅為5%）與部分南亞、東南亞地區(qū)相比，NAFLD比例也明顯低得多［12］；基因與飲食習(xí)慣對(duì)NAFLD比例影響的重要性需要進(jìn)一步論證。

1.3 中國(guó)NAFLD的流行趨勢(shì)

據(jù)ZHOU等［11］的分析，過(guò)去20年，由于生活方式上的轉(zhuǎn)變，NAFLD在中國(guó)的患病率有明顯的上升趨勢(shì)：中國(guó)NAFLD患病率從2000年的23.8%（95%CI=16.4%～31.2%），開(kāi)始緩慢增長(zhǎng)并在2010年增長(zhǎng)加速，到2018年，全國(guó)NAFLD患病率達(dá)到32.9%（95%CI=28.9%～36.8%）。對(duì)該段時(shí)間的患病率增長(zhǎng)趨勢(shì)分析發(fā)現(xiàn)：NAFLD患病率上升與肥胖癥患病率上升趨勢(shì)并行（中國(guó)肥胖癥患病率從2000年的2%上升到2014年的7%），NAFLD患病率增加與人均GDP增長(zhǎng)有較大的正相關(guān)性；此兩條結(jié)論在美國(guó)也有著一定程度的體現(xiàn)。

在中國(guó)，NAFLD發(fā)病率逐年遞增：2007—2011年NAFLD發(fā)病率為4.2%（95%CI=2.3%～6.0%），2011—2013年發(fā)病率為4.6%（95%CI=3.3%～6.0%），2014—2016年發(fā)病率增加為5.2%（95%CI=3.9%～6.5%），明顯超過(guò)了同期美國(guó)NAFLD的發(fā)病率（由2.32%增加至4.26%）［11］。根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷，2030年中國(guó)大陸NAFLD病例數(shù)很有可能超過(guò)3.146億，其相關(guān)肝硬化病例數(shù)將增長(zhǎng)112.8%，相關(guān)肝癌數(shù)量將增加86%，將成為世界上NAFLD患病率增幅以及患病人數(shù)最多的國(guó)家［11］，其帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和健康損害不言而喻。

2 NAFLD的危險(xiǎn)因素

對(duì)于NAFLD的發(fā)生發(fā)展，目前已證實(shí)基因、代謝綜合征、飲食結(jié)構(gòu)等，在病理病機(jī)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

基因方面，在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，研究者列舉了幾個(gè)對(duì)NAFLD發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用的基因組并討論其功能，比如PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、SOD2等［34］，并認(rèn)為這些基因的存在以及部分序列突變，通過(guò)不同機(jī)制增加了NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而不同種族之間NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不同，可能與基因表達(dá)存在一定聯(lián)系，比如在SANTORO等［35］對(duì)肥胖和青少年的隊(duì)列研究中，就討論了PNPLA3I148M和GCKRP446L的綜合效應(yīng)對(duì)NAFLD的影響。

代謝方面，有學(xué)者認(rèn)為機(jī)體患有代謝綜合征是個(gè)體患NAFLD的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素［1］：代謝綜合征以?xún)?nèi)臟肥胖為主要效應(yīng)因素，而內(nèi)臟肥胖又與肝脂肪浸潤(rùn)密切相關(guān)，肝臟若無(wú)明顯外酒精損傷，則最終表現(xiàn)為NAFLD。同時(shí)NAFLD引起的代謝異常又會(huì)增加機(jī)體患有其他代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，這在NAFLD合并CVD的發(fā)展中表現(xiàn)得極為突出：NAFLD患者易發(fā)CVD，與單純性脂肪肝發(fā)展為脂肪性肝炎的過(guò)程中患者體內(nèi)發(fā)生的糖代謝紊亂以及胰島素抵抗密切相關(guān)，患者產(chǎn)生胰島素抵抗，機(jī)體代謝異常表現(xiàn)的血脂異常、高血糖、氧化應(yīng)激、炎癥激活、內(nèi)皮功能障礙和異位脂質(zhì)積累，共同創(chuàng)造了有利于CVD發(fā)展的促動(dòng)脈粥樣硬化環(huán)境［36］。在這樣的作用下，NAFLD患者群體較健康人群更易伴發(fā)動(dòng)脈高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常（如心房顫動(dòng)和室性心律失常）、結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄈ缧募≈厮芤鸬男呐K泵血功能障礙和主動(dòng)脈瓣、左房室瓣鈣化）等心血管合并癥［37］，給臨床治療帶來(lái)極大的不便。總體而言，NAFLD與代謝綜合征二者之間的作用是相互的，個(gè)體患有代謝綜合征不僅會(huì)增加患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)NAFLD也可能會(huì)伴發(fā)或增強(qiáng)其他幾種代謝綜合征。代謝綜合征既是NAFLD的一個(gè)強(qiáng)危險(xiǎn)因素，也是NAFLD病程發(fā)展中伴隨的結(jié)果［38］。

飲食結(jié)構(gòu)方面，研究人員發(fā)現(xiàn)NAFLD組在宏量營(yíng)養(yǎng)素的攝入模式上與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異，但在總熱量攝入上顯著升高，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)NAFLD組在飽和脂肪、果糖和膽固醇等幾種食物成分的攝入量上與對(duì)照組存在差異［39-41］，這些食物成分的大量攝入與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。

除基因、代謝、飲食外，研究人員也開(kāi)始關(guān)注生活方式、腸道菌群、性激素水平、氣候變化及環(huán)境污染對(duì)NAFLD的影響。

2.1 生活方式對(duì)NAFLD的影響

在一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究（MR）中，YUAN等［42］對(duì)常見(jiàn)的不良生活習(xí)慣比如吸煙、食用咖啡、飲酒、劇烈運(yùn)動(dòng)等，與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系進(jìn)行了討論，并得出了以下結(jié)論。

吸煙將增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，研究者就兒童及成年人被動(dòng)吸煙情況展開(kāi)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在人發(fā)育的不同時(shí)期，被動(dòng)吸煙均將增加個(gè)體NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（RR兒童=1.41，RR成人=1.35）［43］，而在其他隊(duì)列研究中，也得出了相似的結(jié)論，并認(rèn)為每年吸煙量與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)比存在一定的劑量關(guān)系［44-45］。吸煙與NAFLD的背后聯(lián)系可能與長(zhǎng)期吸煙以及尼古丁使用所誘導(dǎo)的胰島素抵抗、高胰島素血癥、血脂異常、氧化應(yīng)激損傷以及組織低氧血癥等有關(guān)［46］。

習(xí)慣性食用咖啡可以降低NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［47-48］。但目前而言，咖啡攝入與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)降低的具體劑量關(guān)系以及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究［48］，關(guān)于咖啡攝入對(duì)NAFLD保護(hù)作用機(jī)制的猜想，主要集中在兩個(gè)方面。一方面咖啡的攝入可以增加機(jī)體的產(chǎn)熱作用以及能量消耗，以達(dá)到減重的作用；該結(jié)論在一些肥胖和T2DM患者中得到了驗(yàn)證［49］；同時(shí)增加能量消耗也是劇烈運(yùn)動(dòng)可以降低NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要原因［42］。另一方面咖啡的攝入可以增強(qiáng)機(jī)體胰島素的分泌以及敏感性從而改善機(jī)體代謝預(yù)防NAFLD的發(fā)生與惡化［50］。除此之外，咖啡帶來(lái)的其他作用比如降低活性氧產(chǎn)生［51］、改善細(xì)胞炎性表達(dá)［52］、改變腸道菌群結(jié)構(gòu)［53］等，也可對(duì)NAFLD發(fā)生發(fā)展起一定保護(hù)作用。目前還發(fā)現(xiàn)一定量的咖啡攝入甚至可以降低NAFLD發(fā)展中肝細(xì)胞纖維化程度，降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并有學(xué)者在Meta分析中給出了具體的劑量關(guān)系［54］，認(rèn)為在肝癌保護(hù)中咖啡因是主要作用物質(zhì)［54］。但咖啡因?qū)Ω伟┑念A(yù)防作用存在巨大爭(zhēng)論，一方面不含咖啡因的咖啡即使可以降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)但效用小于含咖啡因的咖啡［54］；另一方面其他含咖啡因的飲料比如綠茶，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的功效［55-56］?？傮w而言，咖啡對(duì)NAFLD的保護(hù)、咖啡因?qū)Ω伟┑念A(yù)防，具體機(jī)制以及劑量關(guān)系尚未明確，但功效已有證據(jù)證實(shí)。日常食用咖啡，雖然會(huì)增加膽固醇水平，CVD風(fēng)險(xiǎn)卻并未升高［57］，這對(duì)一些由代謝水平失調(diào)引起的慢性疾病有明顯的幫助，也正因如此，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）建議患有慢性肝病的患者，可以日常飲用咖啡以降低患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

飲酒對(duì)NAFLD的影響存在爭(zhēng)論。一些學(xué)者在其研究中發(fā)現(xiàn)輕、中度飲酒可以降低NAFLD風(fēng)險(xiǎn)［58］，但在對(duì)NAFLD患者的隨訪(fǎng)研究中又得出了適度飲酒人群在NAFLD的狀況改善方面要差于不飲酒人群的結(jié)論［59］，甚至還有學(xué)者認(rèn)為飲酒會(huì)增加肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)［60］。飲酒對(duì)于NAFLD發(fā)展的復(fù)雜作用提示，所謂的適度飲酒對(duì)于NAFLD的影響效果可能存在一個(gè)量的臨界值［42］，飲酒量在臨界值的兩端對(duì)于NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用有較大差異。但也有學(xué)者質(zhì)疑，所謂的“量的臨界值”對(duì)于描述酒精消費(fèi)對(duì)NAFLD的作用并不準(zhǔn)確，自我報(bào)告飲酒量的不準(zhǔn)確、回憶偏倚、受試者對(duì)飲酒的漏報(bào)或者不報(bào)以及對(duì)于飲酒不同標(biāo)準(zhǔn)的界定，將對(duì)酒精消費(fèi)效用研究產(chǎn)生影響［61］。

總之，一些健康積極的生活方式比如盡早戒煙、保持正常BMI、低飲酒量、地中海飲食、適度體育鍛煉、保持充足睡眠等，可有效預(yù)防NAFLD的發(fā)生。

2.2 腸道菌群通過(guò)“腸-肝軸”影響NAFLD的發(fā)生發(fā)展

腸道菌群是一類(lèi)寄居在人胃腸道內(nèi)的細(xì)菌共生群體，其產(chǎn)生的代謝廢物及生成產(chǎn)物，通過(guò)“腸-肝軸”，從腸道運(yùn)輸至肝臟并發(fā)揮作用，從而影響機(jī)體代謝，使腸道菌群與NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［62-63］。正常情況下，腸道菌群可以和宿主及外部環(huán)境建立動(dòng)態(tài)的生態(tài)平衡，通過(guò)參與小分子代謝傳遞信號(hào)，發(fā)揮至關(guān)重要的生理生化以及免疫作用，比如食物消化、合成必需維生素、刺激和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、排除病原體、清除毒素和致癌物、支持腸道功能等［64］。當(dāng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境遭受重大改變時(shí)，腸道菌群失衡影響機(jī)體信號(hào)調(diào)節(jié)，影響肝臟糖脂代謝，增加肝臟內(nèi)脂肪堆積；或是轉(zhuǎn)化、生成對(duì)機(jī)體有毒害作用的物質(zhì)比如甲胺［后將繼續(xù)轉(zhuǎn)化為三甲胺-氮氧化物（TMAO）］、內(nèi)毒素、內(nèi)源性乙醇等，破壞腸道屏障功能、影響肝細(xì)胞通透性、加重肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積、誘導(dǎo)惡化肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而影響NAFLD的進(jìn)程［65-68］。

健康人群與NAFLD人群中，腸道菌群的結(jié)構(gòu)存在明顯不同，一些可以引起炎癥的致病菌屬如埃希菌屬（Escherichia）、擬桿菌屬（Bacteroides）、高產(chǎn)酒精肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、瘤胃球菌（Ruminococcus）等在患者腸道內(nèi)豐度增加或檢出率增高，而能夠參與腸道正常代謝的菌屬比如普雷沃氏菌屬（Prevotella）、乳酸桿菌屬（Lactobacillus）等豐度有所下降［69-73］?；谀c道菌群在不同病理情況下結(jié)構(gòu)的改變，其既可做非侵入性生物診斷物進(jìn)行疾病程度的評(píng)估，也可用做一些慢性疾病比如NAFLD的治療，該方法性?xún)r(jià)比高、不良反應(yīng)少，在將來(lái)進(jìn)行深入研究探明其具體作用機(jī)制、劑量、劑型等因素后，也許可成為治療NAFLD乃至其他慢性疾病的新方法［74-75］。

2.3 激素水平可能影響NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，男性NAFLD患病率顯著高于女性，但對(duì)于絕經(jīng)期婦女而言該差異明顯變小，并且男、女性NAFLD發(fā)病率在不同年齡階段存在差異［7-8，76-77］，體內(nèi)性激素水平可能對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展起到了一定的調(diào)控作用。肝臟作為一個(gè)重要的代謝器官以及性激素靶器官，雌激素對(duì)NAFLD預(yù)防的積極作用已被證實(shí)，一般認(rèn)為雌激素可通過(guò)以下機(jī)制調(diào)節(jié)NAFLD的發(fā)生：雌激素通過(guò)雌激素受體α（ERα）降低三酰甘油含量、調(diào)控肝臟基因表達(dá)以降低肝臟新生脂肪生成、減少肝臟脂肪堆積、抑制游離脂肪酸向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制胰島素抵抗的發(fā)生［78］，以上機(jī)制共同對(duì)預(yù)防NAFLD起到了積極作用。雄激素的影響還需進(jìn)一步論證，目前研究結(jié)果主要集中在兩個(gè)方面：在男性中，內(nèi)源性總睪酮減少與胰島素抵抗、機(jī)體肥胖、肝臟脂肪堆積密切相關(guān)；但在女性中，高雄激素血癥引起的作用剛好相反［79］，關(guān)于該現(xiàn)象形成的原因以及雄激素在NAFLD病理機(jī)制中的作用，還有待進(jìn)一步研究。

2.4 環(huán)境污染與氣候惡化加重了NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，氣候惡化與NAFLD患病率增加有一定的關(guān)聯(lián)，全球變暖可能引起NAFLD的發(fā)生［31，80-81］。基于此，有學(xué)者給出了這樣的解釋?zhuān)簻囟壬撸梭w產(chǎn)熱減少，代謝水平降低，更容易肥胖；處于溫暖環(huán)境中的人，將獲得更多的食物中的熱量；氣候變暖引起糧食不安全，誘發(fā)了居民的不健康飲食結(jié)構(gòu)，使熱量攝入過(guò)剩；氣候變暖減少了居民體育活動(dòng)的強(qiáng)度，降低其能量消耗［32，82-83］；以上各種因素，共同為NAFLD發(fā)病創(chuàng)造了有利環(huán)境。

同時(shí)人們還發(fā)現(xiàn)環(huán)境污染物也會(huì)通過(guò)一定的作用途徑增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這意味著改善環(huán)境、控制氣候變暖或許是世界范圍內(nèi)預(yù)防控制NAFLD患病率和發(fā)病率持續(xù)上升的一種辦法。此處簡(jiǎn)要介紹幾種常見(jiàn)的環(huán)境污染物及其影響機(jī)制。

一些可以在人體內(nèi)持續(xù)存在并且干擾內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)，將增加機(jī)體患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，比如全氟烷基物和多氟烷基物，可以憑借自身對(duì)肝臟的毒性以及其難以代謝清除的特性，持久地?fù)p害肝細(xì)胞、干擾激素信號(hào)傳導(dǎo)、影響內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、激發(fā)免疫應(yīng)答從而誘導(dǎo)機(jī)體免疫代謝紊亂、肝細(xì)胞炎性浸潤(rùn)、纖維化發(fā)展甚至肝細(xì)胞凋亡，增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和促進(jìn)肝臟炎癥的發(fā)展［84-85］。具有相似作用機(jī)制的還有有機(jī)氯農(nóng)藥比如DDT［81］、雙酚A［86］和二噁英［87］等。

大氣污染、特殊職業(yè)環(huán)境暴露以及食用煎烤油炸食物等方式進(jìn)入體內(nèi)的多環(huán)芳烴，主要通過(guò)兩條途徑對(duì)肝臟產(chǎn)生毒害作用并影響機(jī)體能量代謝。一方面，攝入體內(nèi)的多環(huán)芳烴可在肝臟代謝中產(chǎn)生環(huán)氧化物、醌和酚類(lèi)等物質(zhì)，進(jìn)一步產(chǎn)生對(duì)肝臟有強(qiáng)毒性的活性氧（ROS），從而引起肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，增加NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并誘導(dǎo)肝臟的炎癥和損傷［88］。另一方面，目前研究發(fā)現(xiàn)苯并芘（BaP，多環(huán)芳烴的一種）可以導(dǎo)致雌激素代謝酶細(xì)胞色素P450 1A1的過(guò)表達(dá)，抑制雌激素信號(hào)通路傳導(dǎo)，致使肝臟內(nèi)脂肪酸氧化受阻、三酰甘油向肝外運(yùn)輸減少、外周脂肪動(dòng)員增加，共同造成了肝臟的脂肪沉積，增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［88］。但需要注意的是，BaP主要影響雌激素信號(hào)傳導(dǎo)通路，因此對(duì)于女性而言作用更加明顯，會(huì)抑制雌激素正常情況下對(duì)NAFLD患病的保護(hù)作用，但BaP對(duì)于雄激素傳導(dǎo)通路的影響，目前還缺少相應(yīng)研究。

重金屬對(duì)人體的損傷作用早有研究，目前已證實(shí)重金屬可延食物鏈積累，在人體內(nèi)產(chǎn)生生物富集現(xiàn)象并對(duì)機(jī)體有著極大的毒害作用：在代謝過(guò)程中可引起氧化應(yīng)激破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、變異甚至癌變，從而引起消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和機(jī)體造血系統(tǒng)的損傷疾病［89］。在許多人群研究和隊(duì)列研究中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由于工業(yè)排放、土壤污染、食物水源攝入的重金屬鎘（Cd）、鉛（Pb）以及類(lèi)金屬砷（As）等，均與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并認(rèn)為尿Cd、血Pb以及尿As水平的升高，與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［81，90-94］。重金屬在NAFLD發(fā)生發(fā)展中主要通過(guò)發(fā)生在線(xiàn)粒體中的氧化損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)合成、沉積并抑制脂質(zhì)分解代謝，引起肝細(xì)胞脂肪變性；氧化應(yīng)激引起的肝細(xì)胞損傷又會(huì)不同程度地誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥、凋亡、再生、纖維化，促進(jìn)NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）發(fā)展［95-97］。重金屬暴露還存在一定的累積效應(yīng)，聯(lián)合暴露幾種重金屬會(huì)進(jìn)一步增加NAFLD和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［98］。

塑料產(chǎn)品在使用制造降解過(guò)程中產(chǎn)生的微小顆?！⑺芰希∕Ps，顆粒尺寸1 μm～5 mm）和納米塑料（NPs，顆粒尺寸<1 μm），也被認(rèn)為與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［99-100］。塑料微粒主要通過(guò)海鮮及水源進(jìn)入人體消化道，在被腸道吸收或是腸道表皮浸潤(rùn)后，通過(guò)血液進(jìn)入肝臟，而后經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)吞作用或是其他被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)并產(chǎn)生積聚，改變肝臟形態(tài)、影響肝臟生理功能［101］。MPs/NPs由于自身化學(xué)物質(zhì)成分而具有的肝毒性以及難降解性，還會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)肝臟損傷、增加肝細(xì)胞的炎癥表達(dá)［102］。研究發(fā)現(xiàn)，在人體肝臟中發(fā)現(xiàn)的直徑為1 μm的聚苯乙烯微珠，能通過(guò)增加HNF4A的表達(dá)來(lái)破壞脂質(zhì)代謝，改變ATP產(chǎn)生，促進(jìn)ROS生成，誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 CYP2E1的氧化應(yīng)激，引起肝臟炎癥、氧化損傷、脂毒性、肝毒性，并最終影響NAFLD的發(fā)生發(fā)展［103］。而其他研究還發(fā)現(xiàn)，MPs以及NPs進(jìn)入肝臟后，還可以通過(guò)改變參與脂質(zhì)代謝基因比如PPARα或PPARγ的表達(dá)，引起肝臟內(nèi)脂肪的沉積［104］?？傮w而言，塑料微粒通過(guò)多個(gè)機(jī)制對(duì)肝臟代謝功能產(chǎn)生影響，增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

空氣顆粒物對(duì)呼吸系統(tǒng)易造成嚴(yán)重的損傷，其中PM2.5被認(rèn)為對(duì)人體的危害最大［105］，但越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，空氣顆粒物還會(huì)增加NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加重NAFLD患者的代謝紊亂和炎癥功能障礙，促進(jìn)NAFLD向NASH發(fā)展［105-107］。PM2.5進(jìn)入呼吸系統(tǒng)穿過(guò)肺泡屏障后，可以經(jīng)由體循環(huán)隨血液進(jìn)入肝臟，在代謝途中可產(chǎn)生ROS引起肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞、可抑制PPARα和PPARγ基因的表達(dá)增加脂質(zhì)積聚，可促進(jìn)細(xì)胞因子分泌加重細(xì)胞炎性表達(dá)，可引起腸道菌群結(jié)構(gòu)變化甚至失衡進(jìn)一步加重機(jī)體代謝紊亂，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)病甚至惡化［108-111］。關(guān)于空氣顆粒物代謝方面的研究還發(fā)現(xiàn)，不同性別對(duì)于長(zhǎng)期暴露于PM2.5中產(chǎn)生代謝影響的敏感性不同，雌性小鼠表現(xiàn)出更高的NAFLD發(fā)病率、肝三酰甘油含量、游離脂肪酸含量、膽固醇水平等［112］，具體原因尚不明確。

3 總結(jié)與展望

NAFLD由多方面因素引起，其主要病理學(xué)機(jī)制為肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受損，從而引發(fā)肝脂肪變性和肝炎，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝癌的發(fā)生，同時(shí)患者還患有多種代謝并發(fā)癥，給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在NAFLD的患病率與發(fā)病率居高不下的背景下，針對(duì)NAFLD的危險(xiǎn)因素，如何采取經(jīng)濟(jì)有效的預(yù)防治療措施，未來(lái)如何降低其發(fā)病率與患病率，如何提高患病群體的生存質(zhì)量，是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

作者貢獻(xiàn)：許耀瓏負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料整理分析，數(shù)據(jù)收集，論文撰寫(xiě)；趙佳欣負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，繪制表格，論文修訂；楊立剛負(fù)責(zé)論文修訂與審校，負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

楊立剛：https：//orcid.org/0000-0002-4027-1580

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（收稿日期：2023-12-03；修回日期：2024-02-21）

（本文編輯：賈萌萌）