劉瑋萱 王鑫 婁智 吉亞君

*基金項(xiàng)目：北京醫(yī)衛(wèi)健康公益基金會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金資助項(xiàng)目（13185016）

【摘要】 目的：探索抗血管生成藥物安羅替尼聯(lián)合吉非替尼一線用于治療晚期EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床效果和安全性。方法：選取2019年5月—2021年2月于連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診并確診的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者21例，納入患者既往未經(jīng)治療、EGFR突變陽性（外顯子19缺失或21L858R），均給予安羅替尼和吉非替尼治療，直至疾病進(jìn)展或治療出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)為止。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）和安全性。結(jié)果：首次隨訪至2021年3月，結(jié)果顯示聯(lián)合治療中部分緩解（PR）13例，ORR 61.90%，疾病進(jìn)展（PD）7例，失訪1例，中位PFS值為15.7個(gè)月[95%CI（9.4，22.1）]。繼續(xù)隨訪至2022年9月，PR 10例，疾病穩(wěn)定（SD）2例，ORR為47.62%，DCR為57.14%，PD 4例，失訪及死亡5例，中位PFS值為27.1個(gè)月[95%CI（22.9，31.2）]，2年OS率為66.70%，未達(dá)到中位OS，患者整體生存率較高。Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，KPS評分[HR=0.696，95%CI（0.537，0.902），P=0.006]是預(yù)測聯(lián)合方案一線治療EGFR陽性的晚期NSCLC預(yù)后的獨(dú)立影響因素。常見不良反應(yīng)（TRAEs）為皮疹（47.62%）、高血壓（33.33%）、高血脂（19.05%）及手足皮膚反應(yīng)（19.05%），其次為蛋白尿、腹瀉等。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合吉非替尼對EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者具有良好的療效，且安全性可控。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌 吉非替尼 安羅替尼 表皮生長因子受體 酪氨酸激酶抑制劑

The Clinical Efficacy Analysis of Combining Anlotinib with Gefitinib as A First-line Treatment for EGFR-positive Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LIU Weixuan， WANG Xin， LOU Zhi， JI Yajun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 00-005

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and safety of the combination of the anti-angiogenic agent Anlotinib and Gefitinib as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） patients with epidermal growth factor receptor （EGFR）-sensitive mutations. Method： A total of 21 patients with advanced NSCLC who were diagnosed and treated at the Department of Oncology， the First People's Hospital of Lianyungang from May 2019 to February 2021 were included in this study， the patients had not received prior treatment， and were EGFR mutation-positive （exon 19 deletion or 21L858R）. They were treated with Anlotinib and Gefitinib， until disease progression or intolerable toxic side effects occurred. The primary endpoint was progression-free survival （PFS）， and the secondary endpoints were objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， overall survival （OS）， and safety. Result： The first follow-up was conducted until March 2021. The results showed that among the patients receiving the combination treatment， there were 13 cases of partial remission （PR）， with an ORR of 61.9%， 7 cases of progressive disease （PD）， and 1 case lost to follow-up. The median PFS was 15.7 months [95%CI （9.4， 22.1）]. Follow-up continued until September 2022， with 10 cases of PR， 2 cases of stable disease （SD）， an ORR of 47.62%， a DCR of 57.14%， 4 cases of PD， 5 cases lost to follow-up or death， and a median PFS of 27.1 months [95%CI （22.9， 31.2）]. The 2-year OS rate was 66.70%， and the median OS was not reached， indicating a relatively high overall survival rate among the patients. Cox multivariate regression analysis showed that KPS score [HR=0.696， 95%CI （0.537， 0.902）， P=0.006] was an independent prognostic factor for the first-line treatment of EGFR-positive advanced NSCLC using this combination therapy. The most common treatment-related adverse events （TRAEs） were rash （47.62%）， hypertension （33.33%）， hyperlipidemia （19.05%）， and hand-foot skin reaction （19.05%）， proteinuria， diarrhea， and other adverse events. Conclusion： The combination of Anlotinib and Gefitinib has demonstrated good efficacy and controllable safety in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer Gefitinib Anlotinib Epidermal growth factor receptor Tyrosine kinase inhibitors

First-author's address： Department of Oncology， the First People's Hospital of Lianyungang， Jinzhou Medical University Postgraduate Training Base， Lianyungang 222000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.001

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌類型的主導(dǎo)地位，約占總病例的85%[1-3]。在分子水平上，表皮生長因子受體（EGFR）的突變在某些人群中較為常見，特別是亞洲人群中EGFR突變的發(fā)生率較高。因此，針對EGFR突變的靶向治療成為改善此類患者預(yù)后的重要策略[4-5]。吉非替尼作為一代EGFR-TKI已被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是在EGFR敏感突變的NSCLC患者中，顯示出顯著的治療效果。然而，隨著治療的持續(xù)，患者常發(fā)展出對現(xiàn)有EGFR-TKI的耐藥性，這限制了單藥治療的長期效果[6]。近年來，研究者們開始探索新的聯(lián)合療法，以期突破這一限制，提高患者的無進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。安羅替尼作為一種新型的多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，其聯(lián)合吉非替尼的療效在臨床上尚未被廣泛研究[7]。鑒于此，本研究旨在探索安羅替尼聯(lián)合吉非替尼作為一線治療方案對EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文為前瞻性、單中心、單臂臨床研究，篩選2019年5月—2021年2月在連云港市第一人民醫(yī)院確診的晚期NSCLC患者21例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診為晚期NSCLC；（2）既往未接受治療；（3）年齡18～79周歲；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～2分；（5）EGFR檢測突變陽性（19外顯子缺失或21L858R點(diǎn)突變）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他原發(fā)性腫瘤；（2）對安羅替尼或吉非替尼過敏；（3）合并無法控制的高血壓、嚴(yán)重心臟疾??；（4）有活動(dòng)性自身免疫性疾病病史；（5）依從性差。本研究獲得連云港市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY20191209001），參與本研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

受試者要在首次用藥前28 d內(nèi)進(jìn)行篩查評價(jià)，確定其是否符合研究條件。具體治療方案：安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg）12 mg/次，1次/d，連續(xù)服藥2周停藥1周，即21 d為1個(gè)周期；吉非替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20193135，規(guī)格：0.25 g）0.25 g/次，1次/d，21 d為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的副反應(yīng)。此研究每3周為1個(gè)給藥周期，每個(gè)周期第1天按順序給予藥物治療，給藥時(shí)間窗可±3 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效評估。以實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版

（RECIST1.1）為依據(jù)，對其進(jìn)行療效評估，將其分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。CR：即所有的靶病灶消失，所有的病理性淋巴結(jié)（包括靶和非靶結(jié)節(jié)）的短徑均<10 mm；PR：目標(biāo)病灶直徑總和降低≥30%；SD：靶病灶下降程度達(dá)不到PR，升高程度也達(dá)不到PD，介于兩種情況之間；PD：目標(biāo)病灶直徑之和增加達(dá)到25%以上，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。以上評估時(shí)間均至少維持4周?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期（PFS）定義：從聯(lián)合治療開始到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總體生存期（OS）定義：從開始使用聯(lián)合療法至患者死亡或追蹤結(jié)束的時(shí)間。本試驗(yàn)以PFS為主要終點(diǎn)，以O(shè)RR、DCR、OS和安全性為次要終點(diǎn)。（2）安全性評價(jià)。根據(jù)國家癌癥研究所常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版，將患者在治療期間出現(xiàn)的所有不良事件劃分為1～5級。1級為指病情較輕，沒有或只有很輕的癥狀，只有通過臨床檢查才能檢測出來，暫時(shí)無須介入治療；2級為癥狀較輕，需要進(jìn)行局部處理或無創(chuàng)介入，但在老年生活功能評定中得分較低；3級為指病情較重或有臨床癥狀，但無直接危及生命、需住院或延長住院時(shí)間、可致殘疾、身體健康自我評價(jià)得分降低等情況；4級為危及生命，需要及時(shí)處理；5級為與不良事件相關(guān)的死亡[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究應(yīng)用SPSS 26.0和Graphpad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用率（%）來描述計(jì)數(shù)資料；運(yùn)用K-M生存分析方法對PFS和OS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并繪制了PFS、OS生存曲線；同時(shí)利用腫瘤退縮瀑布圖來展示治療效果；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析生存的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

2019年5月—2021年2月在確診的晚期NSCLC患者，有21例符合入組標(biāo)準(zhǔn)，均接受安羅替尼聯(lián)合吉非替尼治療，全組患者中位年齡65歲（33～79歲）。見表1。

2.2 臨床療效評估

在21例使用安羅替尼聯(lián)合吉非替尼治療的患者中，首次隨訪至2021年3月，結(jié)果顯示聯(lián)合治療中患者均未獲得CR，PR 13例，PD 7例，失訪1例，ORR為61.90%。其中，13例外顯子19缺失患者中有10例（76.92%），8例L858R突變患者中有3例（37.50%）獲得了客觀緩解。中位PFS值為15.7個(gè)月[95%CI（9.4，22.1）]，無死亡事件發(fā)生。繼續(xù)隨訪至2022年9月，所有患者仍未獲得CR，PR 10例，SD 2例，PD 4例，失訪及死亡5例，ORR為47.62%，DCR為57.14%。中位PFS值為27.1個(gè)月[95%CI（22.9，31.2）]，2年OS率為66.70%，未達(dá)到中位OS，患者整體生存率較高。其中，21例患者中有6例仍繼續(xù)使用安羅替尼聯(lián)合吉非替尼的方案，且臨床療效評估為PR；2例在病情進(jìn)展后改用三代TKI聯(lián)合抗血管生成藥物治療；6例因基因檢測發(fā)生T790M突變行三代TKI單藥治療；2例因未檢測到基因突變行周期性化療。PFS及OS生存曲線、腫瘤靶點(diǎn)變化瀑布圖分別見圖1、圖2。

2.3 安全性評估

在這項(xiàng)研究中，最常見的TRAE是皮疹、高血壓、高血脂及手足皮膚反應(yīng)，其次為蛋白尿、腹瀉等，不良反應(yīng)多為1、2級，無4、5級觀察。大部分患者的耐受性較好，總體嚴(yán)重不良反應(yīng)少。見表2。

2.4 Cox單因素分析

據(jù)Cox單因素分析結(jié)果，年齡、ECOG-PS評分、腫瘤大小、KPS評分是治療NSCLC預(yù)后的影響因素（P<0.05），見表3。

2.5 Cox回歸分析

根據(jù)Cox單因素分析結(jié)果，以時(shí)間為應(yīng)變量，以年齡、腫瘤大小、ECOG評分、治療前KPS評分作為自變量，納入多因素Cox回歸模型中，結(jié)果顯示KPS評分[HR=0.696，95%CI（0.537，0.902），P=0.006]是影響吉非替尼聯(lián)合安羅替尼一線治療NSCLC PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素，見表4。

3 討論

EGFR-TKI靶向生物學(xué)療法給晚期非小細(xì)胞肺癌帶來新希望[9]，與化療相比，靶向治療對腫瘤細(xì)胞通常具有更低的毒性、更廣的治療窗口期和更高的特異性，不僅延長了患者的生存時(shí)間，而且還提高了患者生活品質(zhì)[10]。以EGFR-TKI為代表的靶向療法在提高中晚期NSCLC患者生存期方面取得了明顯進(jìn)展，但耐藥的產(chǎn)生卻限制了其遠(yuǎn)期療效[11]。在最近報(bào)道的大型隨機(jī)研究中，在EGFR-TKI中添加貝伐珠單抗或雷莫昔單抗可顯著改善EGFR突變型NSCLC患者的PFS[12-13]。所以本研究猜想腫瘤血管發(fā)生調(diào)控的改變可能是EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥的一個(gè)重要機(jī)制，抗血管生成藥和EGFR-TKI聯(lián)合可以改善晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床預(yù)后[14]。

本次研究共入組2019年5月—2021年2月在本院確診的晚期NSCLC患者21例，均給予吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療，收集患者的臨床資料，對該方案一線治療晚期NSCLC患者的臨床療效及安全性進(jìn)行評估，并探索影響預(yù)后的相關(guān)因素。研究結(jié)果顯示：隨訪至2021年3月，聯(lián)合治療中均未獲得CR，ORR為61.9%，中位PFS為15.7個(gè)月。進(jìn)一步隨訪至2022年9月，所有患者仍均未獲得CR，PR 10例，SD 2例，PD 4例，ORR為47.6%，DCR為57.1%，中位PFS為27.1個(gè)月，2年OS率為66.70%，未達(dá)到中位OS，患者整體生存率較高。由此可得出結(jié)論，安羅替尼聯(lián)合吉非替尼的治療方案，近期療效可觀，遠(yuǎn)期療效PFS及OS明顯獲益，且隨著隨訪時(shí)間延長及樣本量增加，PFS獲益有潛在轉(zhuǎn)化為OS獲益的可能。此前，多個(gè)腫瘤學(xué)會(huì)也曾報(bào)道過類似的前瞻性單臂研究。2021年ASCO及ESMO會(huì)上發(fā)布了多項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合EGFR-TKI的臨床研究結(jié)果，ALTER-L004研究顯示安羅替尼聯(lián)合?？颂婺嵋痪€治療非鱗NSCLC的ORR為67.9%，DCR為98.2%，療效可觀[15]。筆者的研究結(jié)果也證實(shí)，晚期NSCLC患者經(jīng)過安羅替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療后具有良好的療效，患者的近期療效ORR及DCR均較高。此外對于遠(yuǎn)期預(yù)后也有較好的影響，患者PFS及OS明顯獲益，且隨著隨訪時(shí)間延長及樣本量增加，PFS獲益有潛在轉(zhuǎn)化為OS獲益的可能。關(guān)于安全性的評估，本研究顯示吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療方案具有良好的耐受性。常見的藥物副作用主要包括皮疹、高血壓、高血脂和手足皮膚反應(yīng)等，大多數(shù)為輕度或中度程度，較少出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這表明，聯(lián)合治療在患者中整體安全可控。

Cox多因素回歸分析，KPS評分是預(yù)測聯(lián)合方案一線治療EGFR陽性的晚期NSCLC預(yù)后的獨(dú)立影響因素。另外腫瘤大小因本研究樣本量限制，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.070，95%CI（0.993，1.153），P=0.077]，但隨著患者后續(xù)的治療，可能得出腫瘤越大，發(fā)生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)越大的相關(guān)結(jié)論。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，這是一項(xiàng)前瞻性單中心單臂臨床研究，缺乏對照組進(jìn)行比較，因此無法確定觀察到的效果是否完全歸因于所研究的治療方案。為了確立吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療的療效，更大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照的研究是必要的。其次，該研究納入的樣本量相對較小，隨訪時(shí)間有限，有可能存在選擇性偏倚。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療EGFR陽性晚期NSCLC顯示出良好的臨床效果，對晚期NSCLC患者的生存時(shí)間進(jìn)行了有效延長，并控制了疾病的進(jìn)展。該聯(lián)合治療方案具有較好的耐受性，并有望成為晚期NSCLC的一線治療選擇。

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（收稿日期：2023-11-06） （本文編輯：白雅茹）