孫虓 劉成霞 王娜 郝佳慧 儲(chǔ)琳琳 栗成鈺

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化病研究所，濱州 256600

炎癌轉(zhuǎn)化是導(dǎo)致腫瘤高發(fā)的一個(gè)重要因素。近年來，逐漸發(fā)現(xiàn)腐胺及巨噬細(xì)胞極化參與炎癌轉(zhuǎn)化過程，其相互影響，推動(dòng)炎癥到癌癥的轉(zhuǎn)化［1-2］。本綜述探討了腐胺、巨噬細(xì)胞極化、胃“炎癌轉(zhuǎn)化”三者之間的關(guān)系，希望為胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的早期預(yù)防提供新方向。

胃“炎癌轉(zhuǎn)化”

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，其中又以腸型胃癌（intestinal-type gastric cancer，IGC）最常見［3-5］。胃癌的發(fā)生過程被稱之為“Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，即慢性非萎縮性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸化生-異型增生-胃癌［3-5］。Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)可以分為3個(gè)階段：第一階段為炎癥階段，慢性炎癥會(huì)產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致胃黏膜損傷、DNA突變，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生；第二階段是胃癌前病變階段，包括慢性萎縮性胃炎、腸化生和異型增生，此階段被認(rèn)為是Correa級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)，尤其是慢性萎縮性胃炎向腸化生的轉(zhuǎn)變，與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)［6］；第三階段為癌癥階段，包括腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成。

目前，已有研究表明慢性炎癥與癌癥發(fā)病之間存在密切的關(guān)聯(lián)，持續(xù)的慢性炎癥可以招募大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，如巨噬細(xì)胞、大量的活性氧（ROS），并誘導(dǎo)有利于腫瘤發(fā)生的炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生和釋放，從而導(dǎo)致DNA損傷或突變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［7］。這種關(guān)聯(lián)在胃腸道惡性腫瘤中尤為顯著，特別在潰瘍性結(jié)腸炎與結(jié)腸癌的相關(guān)研究中較為成熟［8］。胃腸道慢性炎癥產(chǎn)生的主要原因是病原微生物感染，其中幽門螺桿菌（Hp）是最常見的胃腸道微生物，被認(rèn)為是胃癌發(fā)生的最大危險(xiǎn)因素［9］。當(dāng)Hp感染時(shí)，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞被大量招募并浸潤(rùn)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，持續(xù)的慢性炎癥會(huì)產(chǎn)生大量ROS和炎性細(xì)胞因子，并且與胃癌相關(guān)的基因表達(dá)也隨之上調(diào)，逐步發(fā)展為萎縮、化生、異型增生，最終發(fā)展為胃癌。有研究證實(shí)，Hp感染后ROS增加、腫瘤相關(guān)基因P53和CDX 2表達(dá)上調(diào)，促使了萎縮性胃炎向腸化生的轉(zhuǎn)化［10］。故炎癥與癌癥之間是密切聯(lián)系的，從炎癥到癌癥的轉(zhuǎn)變過程被稱之為“炎癌轉(zhuǎn)化”，持續(xù)的慢性胃炎是胃癌的“導(dǎo)火線”和發(fā)生基礎(chǔ)，控制炎癥反應(yīng)可以降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

巨噬細(xì)胞極化與胃“炎癌轉(zhuǎn)化”發(fā)生的關(guān)系

巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的“領(lǐng)導(dǎo)者”之一，擁有兩種命運(yùn)：一是經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞，二是替代活化的M2型巨噬細(xì)胞［11］。其中，M1型巨噬細(xì)胞具有抗微生物、促炎、抗腫瘤等作用，M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎、組織和細(xì)胞修復(fù)、血管增殖、促癌等作用［12-13］。巨噬細(xì)胞具有多樣性和可塑性的經(jīng)典特征，在不同條件下巨噬細(xì)胞極化呈現(xiàn)出不同的表型，從而發(fā)揮不同的作用［14］。在胃癌中，巨噬細(xì)胞占比最多，是腫瘤微環(huán)境的主要參與者，大量分布在腫瘤間質(zhì)中，執(zhí)行著多種功能［11］。癌癥階段的巨噬細(xì)胞以極化為M2型為主，尤其是M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM），其參與多個(gè)癌癥發(fā)展的步驟，在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞的增殖、血管生成以及免疫抑制方面都可見其“身影”［15-16］。此外，癌細(xì)胞也可以反過來促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2型TAM，從而形成一個(gè)正反饋通路［17］。有研究證實(shí)，M2型TAM可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等，而增殖的腫瘤細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，通過促進(jìn)白細(xì)胞介素-6（IL-6）—STAT3通路的活化使TAM極化為M2型，兩者相互作用，共同推動(dòng)著癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［18］。

巨噬細(xì)胞不僅在腫瘤免疫中發(fā)揮作用，而且在腫瘤形成前的炎癥環(huán)境中也發(fā)揮著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥階段巨噬細(xì)胞過度浸潤(rùn)并活化，以極化為M1型為主，發(fā)揮促炎作用，導(dǎo)致胃組織或胃黏膜損傷，產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子并引起DNA突變，尤其在Hp感染時(shí)更加顯著，從而提高了胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1，8，19］。

巨噬細(xì)胞具有高度可塑性的特征，巨噬細(xì)胞極化是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程，炎癥階段巨噬細(xì)胞趨向于極化為M1型，癌癥階段巨噬細(xì)胞趨向于極化為M2型。因此，推測(cè)在胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞極化存在由M1型向M2型轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)趨向性。

多胺與胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的關(guān)系

多胺在自然界中廣泛存在，其中以腐胺、亞精胺、精胺最為常見，它們本身都具有陽離子性質(zhì)，可以與機(jī)體中的一些大分子相互作用，例如DNA、RNA、蛋白質(zhì)等，通過表觀遺傳和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾影響基因的表達(dá)［20］。機(jī)體中多胺的代謝可以分為內(nèi)源性多胺和外源性多胺，內(nèi)源性多胺由上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞攝取胞外的精氨酸，在精氨酸酶1/2（ARG1/2）作用下轉(zhuǎn)化為鳥氨酸，鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶（ODC）作用下形成腐胺，隨后在S-腺苷甲硫氨酸的脫羧形式所提供氨丙基的基礎(chǔ)上逐步轉(zhuǎn)化為亞精胺和精胺，其中ODC和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶是內(nèi)源性多胺代謝的關(guān)鍵酶［20］。而外源性多胺一般來源于飲食、微生物（如Hp）、脫落或受損的細(xì)胞等［21］。多胺代謝水平的失調(diào)與多種疾病有關(guān)，特別在癌癥中，多胺水平的升高是癌癥發(fā)生、進(jìn)展所必需的條件之一［22］。多胺的代謝在胃腸道中尤為顯著，正常的多胺可以調(diào)節(jié)胃腸道細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，在修復(fù)胃黏膜損傷中發(fā)揮重要作用，但當(dāng)多胺代謝失調(diào)時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的異常分化和增殖，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生［23］。而多胺的代謝失調(diào)往往與多胺合成的關(guān)鍵酶有關(guān)，尤其是腐胺合成的關(guān)鍵酶—ODC。Miao等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、異型增生和胃癌4個(gè)階段中，ODC的表達(dá)與胃黏膜惡性程度呈正相關(guān)性。ODC作為腐胺合成的關(guān)鍵酶，ODC的表達(dá)增多會(huì)直接引起腐胺的增多，故腐胺與胃黏膜惡性程度也具有正相關(guān)性。在Lundell和Rosengren［25］的研究中，與正常胃黏膜患者相比較，胃癌術(shù)后患者腐胺和亞精胺濃度顯著增加。有研究表明，多胺的代謝與組蛋白修飾之間存在密切聯(lián)系，多胺可以通過調(diào)控組蛋白修飾和改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)來影響基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯［26］。多胺代謝的失調(diào)，尤其是腐胺的過度累積對(duì)胃癌的發(fā)生、發(fā)展起到促進(jìn)和維持作用［2，27-28］。并且，推測(cè)在胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的過程中腐胺是逐漸增多，失調(diào)的腐胺可能通過影響組蛋白修飾和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來推動(dòng)胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的進(jìn)行。

腐胺與巨噬細(xì)胞極化的關(guān)系

近年來，腐胺對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響倍受關(guān)注，其被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞功能的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)組分，共同參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展。有研究證實(shí)，腐胺或ODC可以通過影響常染色體或異常染色體上組蛋白H3K9的乙?；蚣谆瘉碚{(diào)控基因的表達(dá)，起到抑制M1型巨噬細(xì)胞極化的作用［29］。在Hardbower等［29］的研究中，ODC敲除的小鼠H3K9ac水平升高，H3K9me2/3水平降低，M1型巨噬細(xì)胞的極化增加，此改變?cè)诩尤敫泛蟀l(fā)生逆轉(zhuǎn)，并且在人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系（THP-1）所分化的人巨噬細(xì)胞中加入DFMO得到同樣結(jié)果。Srivastava等［30］的研究表明，腐胺通過調(diào)節(jié)組蛋白修飾對(duì)M1極化的作用是特異性的，M2極化沒有發(fā)生變化。在腐胺影響巨噬細(xì)胞極化的同時(shí)，極化的巨噬細(xì)胞也反過來影響腐胺的合成。這是因?yàn)榫奘杉?xì)胞的極化是由精氨酸代謝所介導(dǎo)的，M1型巨噬細(xì)胞通過上調(diào)一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)來競(jìng)爭(zhēng)精氨酸產(chǎn)生NO，而M2型巨噬細(xì)胞可以上調(diào)ARG1/2和ODC表達(dá)來競(jìng)爭(zhēng)精氨酸產(chǎn)生腐胺［27］，還可以上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞本身ABHD 5蛋白的表達(dá)來抑制亞精胺合成酶（SRM）的合成，從而減少亞精胺的產(chǎn)生，使得腐胺過多的累積，加重多胺代謝的失調(diào)［31］。失調(diào)的腐胺導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞相對(duì)減少，M2型巨噬細(xì)胞相對(duì)增多，精氨酸更多被競(jìng)爭(zhēng)用來合成腐胺，兩者形成一個(gè)“正反饋”現(xiàn)象，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

總結(jié)

腸型胃癌是胃癌中最常見是一種，涉及多步驟、多因素，其發(fā)生與炎癌轉(zhuǎn)化存在密切關(guān)系。臨床上一般在胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的第一階段和第二階段實(shí)施預(yù)防策略來降低胃癌的發(fā)病率和病死率，而當(dāng)胃“炎癌轉(zhuǎn)化”進(jìn)入第三階段時(shí)胃癌已形成并逐步進(jìn)展，在治療上具有很大挑戰(zhàn)，且預(yù)后差。早期胃癌經(jīng)手術(shù)治療后5年生存率可達(dá)到90%～100%，但晚期胃癌的生存率極低，缺乏有效的治療手段，即使運(yùn)用綜合性治療，其5年生存率仍不足30%，所以胃癌的早期預(yù)防尤為重要［32］。目前，臨床上常常采用藥物等措施對(duì)胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的炎癥階段進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到減少胃癌發(fā)生的目的，但對(duì)于胃癌前病變階段的治療缺乏特異性干預(yù)措施，使胃癌的發(fā)病率和病死率仍久居不下［32-33］。

胃“炎癌轉(zhuǎn)化”過程中受到很多因素的影響，如微生物、環(huán)境和宿主因素等。目前，腐胺對(duì)胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的研究較為火熱，腐胺的升高是胃癌發(fā)生、發(fā)展的必需條件，腐胺失調(diào)的程度與胃黏膜惡性病變的程度呈正相關(guān)性。而隨著腐胺與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)研究的逐漸成熟，發(fā)現(xiàn)腐胺通過影響組蛋白修飾來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，而極化的巨噬細(xì)胞也可以反過來調(diào)節(jié)多胺的代謝［30］。雖然，此發(fā)現(xiàn)目前僅在炎癥階段較為明確，但結(jié)合腐胺與胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的關(guān)系和巨噬細(xì)胞極化與胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的關(guān)系，我們推測(cè)腐胺是通過組蛋白修飾來影響巨噬細(xì)胞極化從而推動(dòng)胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的進(jìn)行。但目前腐胺和巨噬細(xì)胞極化是否在胃“炎癌轉(zhuǎn)化”發(fā)展中呈正相關(guān)性趨勢(shì)以及腐胺調(diào)節(jié)組蛋白修飾后如何影響巨噬細(xì)胞極化尚未明確證實(shí)，有待進(jìn)一步的研究。我們期望將來可以通過干預(yù)腐胺代謝和巨噬細(xì)胞的極化來達(dá)到延緩或控制胃“炎癌轉(zhuǎn)化”的目的。

作者貢獻(xiàn)聲明孫虓：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章；劉成霞：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；王娜、郝佳慧、儲(chǔ)琳琳、栗成鈺：指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)