郭世凱 周子芙 李婧 畢見海

[摘要]鮮紅斑痣（Port-wine stain，PWS）是一種常見的先天性血管畸形病變，臨床表現(xiàn)為壓之可褪色的不規(guī)則紅色斑片，約有75%的患者發(fā)病于頭面部，其顏色可由初始的粉紅色進(jìn)展為鮮紅、紫紅色，部分患者還可出現(xiàn)局部皮膚的增厚、結(jié)節(jié)等表現(xiàn)，給患者及家屬的社會(huì)心理及生理帶來(lái)較大影響。海姆泊芬光動(dòng)力療法是一種無(wú)創(chuàng)療法，被廣泛應(yīng)用于皮膚性疾病及腫瘤性疾病的治療。近年來(lái)，海姆泊芬光動(dòng)力療法在PWS的治療中廣泛應(yīng)用，并取得了顯著成效，本文就光動(dòng)力療法治療PWS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為PWS的治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]鮮紅斑痣；海姆泊芬光動(dòng)力療法；血管畸形；脈沖染料激光

[中圖分類號(hào)]R732.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）05-0195-03

Research Progress of Himporfen Photodynamic Therapy for Port-wine Stain

GUO Shikai1， ZHOU Zifu2， LI Jing1， BI Jianhai1

（ 1.Department of Burn Plastic Surgery， Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， Shandong， China; 2.Department of Burn Plastic Surgery， Provincial Hospital Affiliated to Shandong University， Jinan 250021， Shandong， China ）

Abstract： Port-wine stain is a common congenital vascular malformation disease. Its clinical manifestation is irregular red patches that can fade when pressed. About 75% of the patients occur on the head and face. Its color can change from the initial pink to dark red and purple red. Some patients can also have local skin thickening， nodules and other manifestations， which has a great impact on the social psychology and physiology of patients and their families. Himporfen photodynamic therapy is a non-invasive therapy， which is widely used in the treatment of skin diseases and tumor diseases. In recent years， himporfen photodynamic therapy has been widely used in the treatment of port wine stains， and has achieved remarkable results. This paper will review and discuss the research progress of photodynamic therapy in the treatment of port wine stains， so as to provide a theoretical basis for the treatment of PWS.

Key words： port wine stain; Heimpofen photodynamic therapy; vascular malformation; pulsed dye laser

鮮紅斑痣（PWS）又稱為葡萄酒色斑，是一種常見的先天性皮膚毛細(xì)血管畸形病變，擴(kuò)張的血管位于深度為300～600 ?m的真皮淺層，在新生兒中的發(fā)病率約為0.3%～0.5%[1]，多數(shù)患者出生即出現(xiàn)，皮損區(qū)呈現(xiàn)為不規(guī)則、邊界清楚、壓之可以褪色的粉紅色斑片，隨著患者年齡增長(zhǎng)，皮損區(qū)顏色可逐漸加深至鮮紅、紫紅色，部分患者還可出現(xiàn)皮損區(qū)的皮膚粗糙、增厚、結(jié)節(jié)等表現(xiàn)。約有83%的患者發(fā)病于頭面頸部，也可發(fā)病于四肢及軀干。根據(jù)皮損區(qū)顏色的不同表現(xiàn)，臨床上常將PWS分為粉紅型、紫紅型、增厚型[2]。不同分型的PWS治療效果差異較大，且目前臨床上對(duì)于鮮紅斑痣患者仍沒有理想的治療措施，因此，給患者及家屬帶來(lái)嚴(yán)重社會(huì)心理及生活質(zhì)量的影響。早年間，有皮膚科、整形外科醫(yī)師嘗試采用多種方法如液氮冷凍、同位素放射治療、外科手術(shù)等用于治療鮮紅斑痣，但因療效欠佳、操作的有創(chuàng)性及副作用明顯等缺點(diǎn)被臨床逐步淘汰。脈沖染料激光（Pulsed-dye-laser，PDL）是臨床上治療鮮紅斑痣的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其選擇性的作用于擴(kuò)張的毛細(xì)血管及毛細(xì)血管后微靜脈中的血紅蛋白，對(duì)選定的靶組織產(chǎn)生特異性熱損傷，導(dǎo)致所作用的血管壁和周圍真皮組織的熱凝固，從而達(dá)到治療鮮紅斑痣的目的[3-4]。因血紅蛋白的最大吸收峰值為542 nm（a峰）和577 nm（b峰），因此，臨床治療過程中廣泛使用的激光波長(zhǎng)范圍為580～600 nm[5]。雖然多數(shù)鮮紅斑痣患者經(jīng)過脈沖染料激光治療后皮損區(qū)有肉眼可見的顏色消退，但隨著PDL治療次數(shù)的增加，鮮紅斑痣患者對(duì)于PDL治療可有不同程度的抵抗。同時(shí)，治療過程中也發(fā)現(xiàn)PDL治療鮮紅斑痣后容易引起皮損區(qū)的血管重建，導(dǎo)致皮損區(qū)顏色消退不均勻、色素沉著及復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)[3，6]。并且研究顯示，不論使用何種波長(zhǎng)、類型的激光，相對(duì)于20%～75%的PWS患者不足50%的皮損區(qū)顏色改變，色素沉著、局部腫脹、疼痛及萎縮性瘢痕產(chǎn)生等風(fēng)險(xiǎn)的存在具有顯著不對(duì)等的效益-成本比。因此，臨床上迫切需要治療效果更好、不良反應(yīng)更少的治療鮮紅斑痣的方法。

海姆泊芬光動(dòng)力療法（Hematoporphyrin monomethyl ether-photodynamic therapy，HMME-PDT）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于重度痤瘡、日光性角化病、面部紅斑等多種皮膚性疾病的治療，具有諸多的成功病例經(jīng)驗(yàn)[7-9]。近年來(lái)，業(yè)界學(xué)者的研究顯示，海姆泊芬光動(dòng)力療法在治療鮮紅斑痣方面也具有一定的成效，本文就海姆泊芬光動(dòng)力療法用于治療PWS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1? 海姆泊芬光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣的基本作用原理

HMME-PDT在治療鮮紅斑痣皮損的過程中，具有光敏劑、氧、光源三大基石[10]。治療中，先將光敏劑按照患者體重選取不同劑量的藥物注入患者體內(nèi)，再通過預(yù)設(shè)參數(shù)的光源照射出特定波長(zhǎng)的激光激發(fā)富集于畸形毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的光敏劑，在有氧存在的情況下可出現(xiàn)光動(dòng)力效應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生高度活躍的單線態(tài)氧，選擇性地破壞畸形毛細(xì)血管壁。周邊組織及毛細(xì)血管表皮細(xì)胞因吸收光敏劑的量極少，因此，幾乎不受光源照射的影響[11]。目前，主要的光敏劑包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）、血卟啉衍生物、HMME等，一代光敏劑血卟啉衍生物（HpD）在應(yīng)用過程中雖有一定療效，但因其代謝周期長(zhǎng)、排泄慢，現(xiàn)已較少應(yīng)用[12]。隨后，第二代光敏劑5-氨基酮戊酸（5-ALA）、硫嘌呤衍生物、細(xì)菌素類似物以及血卟啉單甲醚（HMME）問世，相對(duì)于一代光敏劑，二代光敏劑具有純度高、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、穿透性高、能被靶器官優(yōu)先攝取、光動(dòng)力效率強(qiáng)、暗毒性低等優(yōu)點(diǎn)[13]。因此，在光源照射治療參數(shù)調(diào)整恰當(dāng)?shù)那闆r下，通過光動(dòng)力療法選擇性地破壞皮損區(qū)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，使擴(kuò)張的畸形毛細(xì)血管萎縮閉塞，達(dá)到治療畸形毛細(xì)血管的同時(shí)，又能保證皮膚質(zhì)地完整和顏色的消退，獲得最佳療效[14]。

2? 海姆泊芬光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣的療效研究

經(jīng)過國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生和研究學(xué)者們十多年的臨床應(yīng)用和探索，海姆泊芬光動(dòng)力療法現(xiàn)已成熟地應(yīng)用于鮮紅斑痣的治療，并且已經(jīng)取得顯著療效[15]。一項(xiàng)回顧性、單中心、大樣本研究中，1 216例16～50歲的鮮紅斑痣患者被分為兩組，HpD組[靜脈注射血卟淋衍生物（HpD）原液3.0～7.0 mg/kg，采用氬離子激光或KTP/532 nm激光照射，n=40]、HMME組[靜脈注射血啉甲醚（HMME），采用銅蒸氣激光照射，n=1 176]照射功率密度為50～100 mW/cm2，能量密度為90～540 J/cm2，光斑直徑2～9 mm。結(jié)果顯示經(jīng)HMME-PDT治療的774個(gè)病灶全部有效，有明顯褪色和以上療效者（療效I～Ⅲ級(jí)）達(dá)94.8%，略高于HpD-PDT治療組的93.7%，但Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)療效的比例低于HpD-PDT組，并且HMME-PDT組的病變程度較HpD-PDT組重，兩組間差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[16]。在一項(xiàng)回顧性、單中心、單盲的臨床研究中，對(duì)共計(jì)67例激光抵抗型的頭頸部鮮紅斑痣患者進(jìn)行了海姆泊芬光動(dòng)力治療及評(píng)估，在經(jīng)過平均1.21次HMME-PDT治療后，PWS患者皮損區(qū)的中位清除率為28.04%。根據(jù)評(píng)估，46.2%的患者表現(xiàn)出良好及以上的改善水平（＞50%的顏色清除），且不良反應(yīng)發(fā)生率低[17]。也有臨床實(shí)驗(yàn)表明，HMME-PDT治療各年齡段的鮮紅斑痣患者均是安全有效的，單次治療有效率可達(dá)87.5%[18-19]。體現(xiàn)了HMME-PDT在治療鮮紅斑痣方面具有效果顯著、治療后反應(yīng)輕、愈合期短、感染率低、安全性高等特點(diǎn)。

3? 影響因素

Gao K等[20]研究表明，HMME-PDT治療PWS安全有效，不良反應(yīng)少?；颊叩哪挲g、皮損部位、分型、面積是光動(dòng)力治療效果的影響因素，而性別、治療次數(shù)與療效無(wú)關(guān)。PWS患者以嬰幼兒及青少年為主，2～10歲的PWS患者治療總有效率高于其他年齡段（＞10歲）PWS患者，面周部相比于面中部（尤其是靠近中線位置）療效更顯著，面頸部相較于四肢治療效果更好，鮮紅型鮮紅斑痣患者療效較好，顯著優(yōu)于紫紅型和增厚型皮損[21]。有研究表明，皮損位于前臂手掌的病變經(jīng)海姆泊芬光動(dòng)力治療后無(wú)顯著效果[18]。筆者考慮可能是頭面部比四肢血運(yùn)更豐富，對(duì)于皮損區(qū)頭面部皮膚較四肢更薄，有利于照射光穿透，作用于靶組織起效。也可能是四肢相較于頭面部溫度低，在海姆泊芬光動(dòng)力治療過程中，皮損區(qū)皮膚冷卻速度可能會(huì)降低療效[22]。

4? 安全性研究

相較于冷凍易導(dǎo)致鮮紅斑痣患者皮損區(qū)凍傷、紅腫等反應(yīng)，CO2激光和脈沖燃料激光（PDL）治療鮮紅斑痣會(huì)導(dǎo)致皮損區(qū)水皰、色素沉著及萎縮性瘢痕的產(chǎn)生[4]，海姆泊芬光動(dòng)力療法同樣具有治療后的不良反應(yīng)[23-24]。一項(xiàng)研究顯示，海姆泊芬光動(dòng)力療法治療PWS后出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有：皮損區(qū)水腫（90%）、疼痛（55%～73%）、結(jié)痂（63%～69%）、水皰（0～10%）、燒灼感（0～5%）；皮損區(qū)色素沉著（45%～65%）、光敏性皮炎（20%～30%）、眼部畏光或刺激癥狀（10%～20%）、局部瘢痕（0～10%）等，研究者注意到，多數(shù)不良反應(yīng)均癥狀較輕，是一過性表現(xiàn)，在PWS患者治療后避光休息的２周中，給予降溫、冷敷等護(hù)理措施，多數(shù)可自行消退，無(wú)需處理[8]。個(gè)別個(gè)體差異較大的不良反應(yīng)，如疼痛，可因患者年齡、皮損部位、皮損區(qū)面積不同而疼痛程度不同，幾乎隨著治療開始即出現(xiàn)，有研究稱約有15%～20%的患者會(huì)在治療后急性期出現(xiàn)劇烈疼痛，表現(xiàn)為皮損區(qū)的燒灼感和刺痛[25-27]。因此，目前臨床治療過程中，出于操作的安全性及患者的治療體驗(yàn)考慮，可對(duì)部分依從性較差的患兒及對(duì)疼痛敏感性高的鮮紅斑痣患者人群，采用“全麻下舒適化鮮紅斑痣光動(dòng)力療法”，讓治療過程更加高效、舒適和安全。

臨床工作中，對(duì)于擬行海姆泊芬光動(dòng)力療法治療的鮮紅斑痣患者來(lái)說，術(shù)前充分的醫(yī)患溝通、提高患者對(duì)海姆泊芬光動(dòng)力療法的認(rèn)知度和術(shù)后及時(shí)的“降溫”護(hù)理尤為重要，指導(dǎo)患者術(shù)后對(duì)皮損治療區(qū)進(jìn)行及時(shí)的局部冷療降溫，以及術(shù)后２周的物理避光（避免室外活動(dòng)及室內(nèi)亮光）休息。治療后局部可出現(xiàn)水腫、疼痛，這是治療有效的臨床表現(xiàn)之一，多數(shù)患者為輕度水腫，無(wú)需處理，3～5d后即自行消退[27]。若水腫程度較重，可口服糖皮質(zhì)激素藥物對(duì)癥處理[2]。

5? 小結(jié)和展望

海姆泊芬光動(dòng)力療法因其選擇性作用于擴(kuò)張的毛細(xì)血管壁，且對(duì)周圍組織影響較小，在鮮紅斑痣的臨床治療中被廣泛應(yīng)用。相較于冷凍、脈沖燃料激光等其他治療措施，海姆泊芬光動(dòng)力療法具有安全性高、副作用小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于粉紅型PWS患者療效顯著，但臨床治療過程中也發(fā)現(xiàn)，約有高達(dá)20%的鮮紅斑痣患者經(jīng)多次光動(dòng)力療法治療無(wú)效，即出現(xiàn)“抵抗”現(xiàn)象，其抵抗機(jī)制尚不明確[28-29]。因光動(dòng)力抵抗型鮮紅斑痣可能具有的特殊病理結(jié)構(gòu)和光動(dòng)力治療后已閉塞的毛細(xì)血管發(fā)生再通／血管重建等因素存在，光動(dòng)力抵抗機(jī)制、新一代光敏劑、光照參數(shù)的設(shè)置等仍需進(jìn)一步探討，推動(dòng)光動(dòng)力療法理論和技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，為提高難治性PWS的療效找到可行性策略，對(duì)于其他微血管性疾病的光動(dòng)力治療也有指導(dǎo)作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Chen J K，Ghasri P，Aguilar G，et al.An overview of clinical and experimental treatment modalities for port wine stains[J].J Am Acad Dermatol，2012，67（2）：289-304.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組.血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019版）[J].組織工程與重建外科雜志，2019，15（5）：277-317.

[3]Shi W，Wang J，Lin Y，et al.Treatment of port wine stains with pulsed dye laser： a retrospective study of 848 cases in Shandong Province， People's Republic of China[J].Drug Des Devel Ther，2014，8：2531-2538.

[4]張成，周潔，冉穎，等.595 nm脈沖染料激光治療兒童面部鮮紅斑痣的療效觀察[J].安徽醫(yī)學(xué)，2020，41（2）：143-145.

[5]Tan O T，Murray S，Kurban A K.Action spectrum of vascular specific injury using pulsed irradiation[J].J Invest Dermatol，1989，92（6）：868-871.

[6]Griffin TD Jr，F(xiàn)oshee J P，F(xiàn)inney R，et al.Port wine stain treated with a combination of pulsed dye laser and topical rapamycin ointment[J].Lasers Surg Med，2016，48（2）：193-196.

[7]劉華緒，王永賢，任秋實(shí).局部5-氨基酮戊酸光動(dòng)力學(xué)療法在皮膚科的應(yīng)用[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2007，16（2）：268-271.

[8]Zhao Y，Zhou Z，Zhou G，et al.Efficacy and safety of hemoporfin in photodynamic therapy for port-wine stain： a multicenter and open-labeled phase IIa study[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed，2011，27（1）：17-23.

[9]宋維芳，劉卓，林雙嬌，等.局部5-氨基酮戊酸-光動(dòng)力療法治療中重度痤瘡療效分析[J].中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（4）：223-226.

[10]劉慧龍，劉凡光，顧瑛.影響光動(dòng)力療法的幾個(gè)主要因素[J].中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，2002，11（2）：58-61.

[11]顧瑛，李峻亨，江億平，等.光動(dòng)力療法選擇性治療鮮紅斑痣的機(jī)制探討[J].中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，1992，1（3）：141-144，177.

[12]Ohshiro T，Nakajima T，Ogata H，et al.Histological responses of cutaneous vascular lesions following photodynamic therapy with talaporfin sodium： a chicken comb model[J].Keio J Med，2009，58（3）：176-184.

[13]Abdul Latif A A，Abdel-Hameed A K S，Salama O A A M.Immediate post-irradiation dermoscopic vascular changes versus purpura as a therapeutic endpoint in pulsed-dye laser treatment of port wine stains[J].Dermatol Ther，2019，32（6）：e13094.

[14]趙邑.光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘（皮膚科學(xué)），2015，32（2）：152-156，104.

[15]Savas J A，Ledon J A，F(xiàn)ranca K，et al.Pulsed dye laser-resistant port-wine stains： mechanisms of resistance and implications for treatment[J].Br J Dermatol，2013，168（5）：941-953.

[16]顧瑛，劉凡光，王開，等.光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣1216例臨床分析[J].中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，2001，10（2）：21-24.

[17]Han Y，Ying H，Zhang X，et al.Retrospective study of photodynamic therapy for pulsed dye laser-resistant port-wine stains[J].J Dermatol，2020，47（4）：348-355.

[18]Zhang Y，Zou X，Chen H，et al.Clinical study on clinical operation and post-treatment reactions of HMME-PDT in treatment of PWS[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2017，20：253-256.

[19]夏林歡，劉蓮，楊李樺，等.光動(dòng)力在鮮紅斑痣治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2022，38（6）：419-422.

[20]Gao K，Huang Z，Yuan K H，et al.Side-by-side comparison of photodynamic therapy and pulsed-dye laser treatment of port-wine stain birthmarks[J].Br J Dermatol，2013，168（5）：1040-1046.

[21]Zhao Y，Tu P，Zhou G，et al.Hemoporfin photodynamic therapy for port-wine stain： a randomized controlled trial[J].PLoS One，2016，11（5）：e0156219.

[22]Willey A，Anderson R R，Sakamoto F H.Temperature-modulated photodynamic therapy for the treatment of actinic keratosis on the extremities： a one-year follow-up study[J].Dermatol Surg，2015，41（11）：1290-1295.

[23]Waters A J，Ibbotson S H.Parameters associated with severe pain during photodynamic therapy： results of a large Scottish series[J].Br J Dermatol，2011，165（3）：696-698.

[24]Miguélez A，Martín-Santiago A，Bauzá A，et al.Urticaria-like reaction secondary to photodynamic therapy in 2 pediatric patients[J].Actas Dermosifiliogr，2013，104（8）：727-729.

[25]Huang N，Zeng J，Liang J，et al.A randomized， double-blind， placebo-controlled study of oral oxycodone plus acetaminophen for the treatment of pain in photodynamic therapy on port wine stains[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2014，11（2）：134-140.

[26]Yuan K H，Gao J H，Huang Z.Adverse effects associated with photodynamic therapy （PDT） of port-wine stain （PWS） birthmarks[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2012，9（4）：332-336.

[27]中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)光動(dòng)力治療研究中心，中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚病康復(fù)專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)皮膚病與皮膚美容分會(huì)光醫(yī)學(xué)治療裝備學(xué)組.氨基酮戊酸光動(dòng)力療法皮膚科臨床應(yīng)用指南（2021版）[J].中華皮膚科雜志，2021，54（1）：1-9.

[28]Li D C，Nong X，Hu Z Y，et al.Efficacy and related factors analysis in HMME-PDT in the treatment of port wine stains[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2020，29：101649.

[29]Li-Qiang G，Hua W，Si-Li N，et al.A clinical study of HMME-PDT therapy in Chinese pediatric patients with port-wine stain[J].Photodiagnosis Photodyn Ther，2018，23：102-105.

[收稿日期]2022-09-05

本文引用格式：郭世凱，周子芙，李婧，等.海姆泊芬光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣的研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2024，33（5）：195-197.