陳思睿，徐小雯，趙陽，肖磊，陳振宇，廖海

0 引言

經(jīng)前期焦慮障礙（premenstrual dysphoric disorder,PMDD）是女性獨特的情感障礙性疾病，發(fā)病率約占育齡期女性的3%～8%，其特征是在黃體晚期出現(xiàn)周期性情感、行為及軀體功能障礙，其中以情感功能障礙為主，主要表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)定、易怒、抑郁和焦慮等癥狀，常伴有明顯功能受損，其特征性表現(xiàn)為上述癥狀發(fā)生于月經(jīng)周期的黃體晚期且月經(jīng)出現(xiàn)后不久癥狀消失[1-2]。PMDD 在最新的美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V, DSM-V）中被認為是一種與激素相關的抑郁癥，該疾病嚴重影響女性的身心健康，重度患者被視為自殺的高危人群[3]。目前PMDD 的病理生理機制尚不明確，現(xiàn)有研究認為PMDD 的發(fā)病與卵巢激素水平的波動以及神經(jīng)遞質異常等有關，而卵巢激素對突觸傳遞的調節(jié)作用主要影響涉及情感和認知功能的大腦回路[4-6]。眾所周知，PMDD 的主要癥狀為情感障礙，參與情感和認知功能相關腦區(qū)的異常是PMDD 發(fā)生的關鍵因素，因而情感回路障礙可能是PMDD 重要的神經(jīng)病變機制[7-8]。情感回路主要位于前額葉皮層-邊緣系統(tǒng)-紋狀體-丘腦-基底節(jié)等區(qū)域[9-10]，其中由“前額葉、杏仁核及邊緣系統(tǒng)”構成的神經(jīng)回路在PMDD 情感調節(jié)和傳導中發(fā)揮著重要作用。

腦功能成像是研究腦回路的重要手段，其是一類非侵入性的神經(jīng)功能活動測量-成像技術，主要包括功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography, SPECT）以及功能性近紅外光譜（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）等技術。近年來，隨著醫(yī)學影像技術的迅速發(fā)展，功能神經(jīng)成像技術已成為研究PMDD中樞神經(jīng)機制的重要手段，尤其是fMRI，已廣泛應用于女性月經(jīng)周期相關腦活動研究，在PMDD的研究中具有巨大應用前景。

因此，本文旨在通過綜述近年來PMDD相關情感腦網(wǎng)絡功能成像的研究發(fā)展現(xiàn)狀，加深對卵巢激素作用下神經(jīng)功能異常改變的理解以及對未來研究方向進行展望，為尋找PMDD的病因機制提供科學依據(jù)和支持。本文擬基于腦功能成像技術對PMDD 情感功能障礙所涉及的腦區(qū)及其功能連接進行系統(tǒng)闡述。

1 前額葉皮層

前額葉皮層（prefrontal cortex, PFC）是額葉的聯(lián)絡皮質區(qū)，接收與之互相連接的丘腦背內側核投射的皮層，位于額葉運動和前運動皮層的前面，主要分為眼眶、內側和外側三個區(qū)域，在計劃和執(zhí)行、情緒和行為方面發(fā)揮作用，是最早被發(fā)現(xiàn)與情感障礙激活的相關區(qū)域之一[11-13]。

研究發(fā)現(xiàn)，背外側PFC 對PMDD 中受影響的情感功能最為重要[14-15]。BALLER等[16]首先采用PET結合fMRI 技術證實，PMDD 患者背外側PFC 激活異常增加的程度與癥狀嚴重程度呈正相關，并提出背外側PFC 功能障礙為PMDD 病理生理學的關鍵因素。GINGNELL 等[17]研究發(fā)現(xiàn)PMDD 患者與健康對照組相比，在黃體期面對負面情感刺激時PFC 的反應性顯著增強，且孕酮水平與背外側PFC 對積極情感刺激的誘導反應呈正相關關系。同樣地，一項利用任務態(tài)fMRI 對比分析44 例PMDD 患者和42 例健康女性情感刺激前后腦部神經(jīng)活動狀況的研究結果提示，PMDD 患者在誘導情感刺激任務下的PFC 反應性顯著增強[18]。目前，fNIRS 作為腦成像方法應用于大腦活動狀態(tài)的評估，有研究借助fNIRS 通過測量PFC中氧合血紅蛋白水平的變化，發(fā)現(xiàn)患有經(jīng)前綜合征（premenstrual syndrome, PMS）（一種比PMDD 更溫和的綜合征）女性在黃體期負面情感的增加與負責情感認知功能的PFC 的血流量減少有關[19]。這些研究證實了PFC 功能異常與PMDD 中情感認知功能的紊亂存在一定的相關性。另外，首次使用18F-2-氟-2 脫氧-D-葡萄糖（fludeoxyglucose, FDG）-PET 測量PMDD 大腦葡萄糖代謝情況的研究發(fā)現(xiàn)，PFC 和小腦區(qū)域共同參與情感的處理，從卵泡期到黃體晚期患者小腦活動升高，并且與情緒惡化呈正相關。此外，PMDD 患者背外側PFC 與小腦小葉的活動增加，代表調節(jié)情感功能的大腦-小腦反饋回路共同激活，是影響PMDD嚴重程度的關鍵腦回路[20-21]。

2 前扣帶回

扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，包含4個解剖區(qū)域：前扣帶回（anterior cingulate cortex, ACC）、中扣帶回、后扣帶回、扣帶回壓部。不同解剖連接和功能的扣帶回區(qū)域具有不同功能，胼胝體膝部腹側的ACC皮層與情緒行為的調節(jié)有關，且ACC與杏仁核及其他PFC 區(qū)域高度聯(lián)通，構成ACC-杏仁核環(huán)路[22-24]。GINGNELL 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，黃體期PMDD 患者ACC 對社會刺激的反應性減弱，且ACC反應性減弱和連通性受損與抑制情感反應相關。全腦分析發(fā)現(xiàn)，PMDD患者在黃體期具有較低的ACC激活，提示情感誘導的扣帶皮層激活受損，并且證實腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）基因型參與了PMDD患者黃體期ACC的情感加工[26]。另外，基于15O-H2O-PET 技術測量PMDD 患者靜息局部腦血流量（regional cerebral blood flow,rCBF）的研究發(fā)現(xiàn)，PMDD 患者在暴露于雌二醇和孕酮條件下的膝下ACC靜息rCBF降低，具有顯著的激素相互作用，且單獨使用亮丙瑞林和黃體酮條件下靜息rCBF的變化與ESC/E (Z)基因表達具有相關性，ESC/E (Z)復合體是一種重要的卵巢類固醇激素調節(jié)基因沉默復合體，從而提示膝下ACC 可能是參與PMDD情感調節(jié)的神經(jīng)解剖學位點[27]。

以上研究發(fā)現(xiàn)表明，黃體期的PMDD 患者出現(xiàn)了情感回路腦區(qū)網(wǎng)絡的異常改變，其中背外側PFC和ACC 是PMDD 患者情感功能障礙的重要神經(jīng)位點，提示情感神經(jīng)回路功能異?？赡苁荘MDD 患者情感癥狀或缺乏情感控制的重要病因機制。然而，目前尚不清楚這些腦區(qū)的功能改變是如何導致神經(jīng)回路水平上的特定情感相關癥狀出現(xiàn)，其回路功能障礙的病理生理機制亟待進一步研究。

3 杏仁核

杏仁核是大腦邊緣系統(tǒng)結構的重要組成部分，其在情感產(chǎn)生和處理方面有著重要的價值[28]。杏仁核參與自下而上的情感刺激的檢測、過濾、編碼和檢索，也參與情感刺激的感知、記憶、獎賞功能，并通過調節(jié)對外部情感刺激顯著參與認知功能[29-31]。在健康女性中，負面情感狀態(tài)與杏仁核和腦島的反應性增強以及投射到杏仁核的ACC區(qū)域的反應性減弱有關[32-33]。此外，有文獻報道，杏仁核和腦橋與其之間連接的改變是焦慮和抑郁等負面情感狀態(tài)的特征[34-35]。有研究借助SPECT 檢測重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）腦活動代謝，通過分析與漢密爾頓抑郁量表中癥狀嚴重程度評級之間的相關性，發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)的嚴重程度與左側杏仁核、豆狀核和海馬旁回的rCBF 呈負相關，焦慮嚴重程度與右側前外側眶額皮質的rCBF 呈正相關，并證實了MDD綜合征中焦慮和抑郁負面癥狀與杏仁核等特定腦區(qū)的相關性[36]。盡管PMDD 患者在黃體期存在嚴重焦慮、抑郁的精神狀態(tài)以及對社會刺激的敏感性，但在PMDD 中杏仁核反應性的研究結論并不盡相同。PROTOPOPESCU等[37]采用fMRI 研究PMDD患者在情感控制任務背景下的神經(jīng)反應時發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，PMDD 患者在黃體期的杏仁核對情感誘導下的反應性增加。與先前的結果相似的是，有研究發(fā)現(xiàn)在具有高度焦慮傾向的PMDD 個體中黃體期誘導下杏仁核對情感面孔的反應性增加，說明PMDD 患者的杏仁核更容易被激活；該研究團隊還發(fā)現(xiàn)左側杏仁核在黃體期比卵泡期表現(xiàn)出更高的反應活動，且此反應與孕酮水平變化有關，支持了PMDD 中孕酮敏感性增強會影響社會情感的皮質邊緣處理的假說[25,38]。在最新一項對大腦情感刺激的反應相關研究中，PMDD 受試者在月經(jīng)周期黃體晚期的情感處理網(wǎng)絡關鍵區(qū)域（即杏仁核、海馬）與對照組相比觀察到更明顯的活動反應[39]。

此外，情感調節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)絡包括兩方面，一方面是基底核-杏仁核等邊緣系統(tǒng)，通過編碼刺激的情感屬性及對不同類型的情感進行評價加工，進而產(chǎn)生情感反應；另一方面是利用額葉功能來執(zhí)行對情感刺激的識別、評估及監(jiān)測的控制[40-41]。PFC-杏仁核連接被認為是情感調節(jié)中重要的神經(jīng)回路，是月經(jīng)相關的情感障礙的神經(jīng)特征[42]，觀察PMS 患者與健康對照之間的功能連接（functional connectivity, FC）差異，發(fā)現(xiàn)PMS 患者具有更強的杏仁核-PFC 連接性，右側杏仁核與右側中央前回、左側ACC 和內側PFC之間的連接性與患者的癥狀強度呈正相關。PETERSEN 等[15,43]通過比較PMDD 與健康對照組的執(zhí)行控制網(wǎng)絡（executive control network, ECN）、默認模式網(wǎng)絡（default mode network, DMN）和杏仁核的內在連通性發(fā)現(xiàn)，與卵泡期相比，PMDD患者黃體晚期的雙側杏仁核與DMN 的FC 明顯較弱，杏仁核與左側ECN 的FC 明顯增強，提示黃體晚期PMDD 患者在經(jīng)前期調節(jié)負面情感的能力下降。由此可知，杏仁核相關腦網(wǎng)絡中的異常功能連接與PMDD 的情感障礙之間具有一定的聯(lián)系，但其腦區(qū)間對負性情感體驗的互相作用機制尚未明確，仍需更進一步研究探索。

由此可知，杏仁核是PMDD 患者情感功能調節(jié)的關鍵腦區(qū)，且由PFC-杏仁核構成的情感回路功能受損可能是PMDD重要的發(fā)病機制。

4 海馬

海馬體是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，海馬接收來自海馬旁回、內嗅皮層和嗅周皮層的傳出神經(jīng)，是情感控制邊緣回路的重要組成部分，其與杏仁核、PFC 緊密的相互聯(lián)系反映了其在情感過程中的重要性[29,44]。杏仁核專門負責情感的輸入和處理，而海馬體對于情感記憶至關重要，在情感反應期間，這兩大腦區(qū)相互作用，將情感轉化為特定的結果[45-46]。由杏仁核、海馬、丘腦和腹側紋狀體組成的情感調控特定網(wǎng)絡與PMDD 負性情感的評價和表達密切相關[47]。PMDD 與海馬的腦結構和功能改變密切相關，通過對PMDD 灰質結構進行分析，發(fā)現(xiàn)PMDD 患者海馬皮質中的灰質密度顯著增加，這可能與PMDD 患者在黃體期對負性刺激的敏感識別和過激的情感反應有關[48]。在基因轉錄水平上對白香丹膠囊和氟西汀治療后及空白對照組的PMDD 模型大鼠分析海馬體中的基因表達譜，發(fā)現(xiàn)白香丹給藥組與對照組間具有基因的差異表達，這提示了白香丹治療PMDD 的可能以及海馬可能為PMDD 的病變機制的重要靶點[49]。一項對共病雙相情感障礙和PMDD（bipolar disorder with comorbid PMDD, BDPMDD）神經(jīng)相關性的研究發(fā)現(xiàn)，BDPMDD 組的女性在月經(jīng)周期中表現(xiàn)出更大的生物節(jié)律紊亂和更嚴重的亞閾值抑郁和焦慮癥狀，并且左側海馬體和右額葉皮層之間的FC增加[50]。

海馬是邊緣系統(tǒng)中情感處理的重要腦區(qū)，目前對于PMDD 與海馬的相關研究相對較少且單一，但研究提示海馬與皮層區(qū)域之間的功能相互作用與負面情緒調節(jié)障礙有關，由此進一步開展以“PFC-杏仁核-海馬”為軸心的情感腦回路研究，將會為PMDD中樞病變機制研究提供潛在的神經(jīng)病理學依據(jù)。

5 總結及展望

大量研究證實，情感功能障礙是PMDD 最主要癥狀表現(xiàn)，確定了其與PFC、ACC、杏仁核、海馬等相關腦區(qū)的功能改變密切相關，涉及PMDD 核心發(fā)病機制。目前PMDD 在相關的腦功能網(wǎng)絡研究取得了初步進展，尤其是fMRI 作為重要的神經(jīng)影像評估手段在其中發(fā)揮了重要作用，為PMDD 的病理生理機制、診斷和治療等研究提供了有效的影像學證據(jù)。在今后的研究中，以這些特定腦區(qū)為靶點，深入探索更細微的亞區(qū)結構的功能、連接關系與神經(jīng)回路的綜合作用對情感障礙的調控機制，并在基于回路的神經(jīng)生理學基礎上，為未來的治療策略提供新證據(jù)。

綜上所述，PMDD 的中樞機制尚未有明確定論，而本文僅對情感調節(jié)障礙的相關腦網(wǎng)絡功能進行分析，但PMDD 的病變機制不僅涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面，還與其結構、激素、遞質以及基因等異常相關。因此在未來的研究中還須充分利用多種神經(jīng)功能成像學技術、多模態(tài)影像等技術，對大腦分區(qū)進行更詳細的分析研究，建立更強大的神經(jīng)功能模型，進而在PMDD 發(fā)病機制、精準診斷、治療和隨訪觀察等方面發(fā)揮更重要的作用。通過整合大規(guī)模腦網(wǎng)絡結構、功能和分子神經(jīng)影像學以及治療數(shù)據(jù)的研究，明確其神經(jīng)調節(jié)機制，為臨床診治提供更精確有效的依據(jù)基礎，提高PMDD患者的生活質量。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：廖海設計本綜述的框架，對稿件重要內容進行了修改，獲得了國家自然科學基金項目的資助；陳思睿起草和撰寫稿件，獲取、分析本研究的綜述文獻；徐小雯、趙陽、肖磊、陳振宇獲取、分析本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。