劉苗苗，劉泉源，任慶發(fā)，徐東昊，李祥林*

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球中老年人群中常見的第二大神經(jīng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩和姿勢(shì)平衡障礙為顯著特征，其患病率預(yù)計(jì)將在未來三十年內(nèi)增加一倍[1-3]。PD 的發(fā)生與突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊與累積、氧化應(yīng)激以及紋狀體多巴胺損耗有關(guān)，這將引起黑質(zhì)-紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元的選擇性丟失，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙和一系列相應(yīng)的臨床癥狀[4-5]，值得注意的是，當(dāng)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，多巴胺耗竭的比例已達(dá)到50%～60%[6]。長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)功能障礙和身體不適嚴(yán)重影響患者的日常生活，降低PD患者的生活質(zhì)量[7]。

目前，藥物治療是PD 最常見的治療方法，但其療效可能在幾年內(nèi)逐漸減弱，并導(dǎo)致更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙或異常不自主運(yùn)動(dòng)[8]。深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）作為一種安全的外科侵入性治療手段，可以根據(jù)患者的癥狀個(gè)性化定制刺激頻率。雙側(cè)丘腦底核（subthalamic nucleus, STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)核（globus pallidus internus, GPi）是緩解PD 患者運(yùn)動(dòng)癥狀的兩個(gè)主要DBS 靶點(diǎn)，適用于臨床藥物治療無法控制癥狀及產(chǎn)生嚴(yán)重藥物副作用的患者[9-10]。DBS 基于靶向腦回路調(diào)節(jié)的原理，當(dāng)前已成功應(yīng)用于PD、特發(fā)性震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療中，可以改善患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀[11-12]。因此，如何精準(zhǔn)靶向治療及客觀評(píng)估其治療效果尤為重要。

多模態(tài)MRI技術(shù)可以利用不同成像方式無創(chuàng)地提供患者大腦結(jié)構(gòu)、功能、代謝等有價(jià)值的信息，能夠精確地分析患者治療前后的大腦變化，為臨床評(píng)估疾病進(jìn)展、治療效果等提供有效工具[13-14]。本文將對(duì)多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在DBS 治療PD 療效中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在協(xié)助臨床選擇高效、安全的治療方法，正確評(píng)估治療效果。

1 基于結(jié)構(gòu)的MRI技術(shù)

1.1 結(jié)構(gòu)MRI

PD 的進(jìn)行性神經(jīng)退變過程引起的病理生理變化，會(huì)誘發(fā)皮層和皮層下結(jié)構(gòu)的功能障礙和萎縮，據(jù)調(diào)查，PD 患者年腦萎縮率約為0.54%[15]。3D-T1WI 可以從三維角度提供腦組織的微觀解剖信息，在此基礎(chǔ)上，基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（voxel based morphometry,VBM）可以深度挖掘這些解剖信息，定量地提供大腦皮質(zhì)厚度、核團(tuán)及灰質(zhì)體積的細(xì)微改變，為疾病進(jìn)展及臨床治療提供指導(dǎo)[16]?；诒砻娴男螒B(tài)學(xué)測(cè)量（surface-based morphometry, SBM）是VBM 的擴(kuò)展，它可以量化表面積、體積等形態(tài)學(xué)改變，提供更全面的腦結(jié)構(gòu)信息[17]。目前有基于VBM 的研究表明，PD患者大腦的基底節(jié)出現(xiàn)進(jìn)行性萎縮及皮質(zhì)厚度廣泛減少[18]。因此，通過此定量指標(biāo)來探究DBS 治療前后大腦結(jié)構(gòu)是否改變，對(duì)評(píng)估臨床治療效果具有重要意義。

為研究接受DBS 的PD 患者基底節(jié)的潛在體積變化，KERN 等[19]對(duì)單側(cè)植入前后整個(gè)大腦和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)進(jìn)行了體積分析，發(fā)現(xiàn)植入單側(cè)DBS后，植入半球同側(cè)的尾狀核、殼核、丘腦及白質(zhì)體積出現(xiàn)不同程度減少；而未手術(shù)的大腦半球則沒有變化，且刺激持續(xù)時(shí)間與半球、區(qū)域體積或亞結(jié)構(gòu)變化沒有相關(guān)性。這可能是由于PD 的DBS手術(shù)針對(duì)的是運(yùn)動(dòng)區(qū)域，因此與該區(qū)域相連的結(jié)構(gòu)受潛在體積變化的影響最大。然而，在一項(xiàng)植入DBS 時(shí)間更長(zhǎng)的研究中顯示[20]，植入對(duì)側(cè)殼核的體積顯著增加，尾狀核也有增加的趨勢(shì)，說明治療有效。但由于植入側(cè)DBS 偽影的影響，此研究沒有分析同側(cè)的體積變化。目前對(duì)于治療前后體積變化的研究相對(duì)較少，大量研究聚焦在治療前大腦體積變化與術(shù)后運(yùn)動(dòng)改善的相關(guān)性中，這也可以更好地指導(dǎo)治療，發(fā)揮DBS 的最大療效。MUTHURAMAN 等[21]對(duì)接受DBS 手術(shù)的PD 患者進(jìn)行了探索性的皮質(zhì)厚度測(cè)量，且將其作為評(píng)估灰質(zhì)完整性和形態(tài)的參數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，中央旁區(qū)的萎縮與術(shù)后不良的運(yùn)動(dòng)預(yù)后有關(guān)，且在低刺激電壓下，雙側(cè)半球額葉皮質(zhì)厚度與治療后臨床改善顯著正相關(guān)，與皮質(zhì)形態(tài)完整的患者相比，這些區(qū)域萎縮的患者需要更高的刺激電壓，證實(shí)了DBS在PD 的治療作用取決于皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)模式。這些研究表明，結(jié)構(gòu)MRI（structural MRI, sMRI）不僅可以觀察DBS 植入后的大腦結(jié)構(gòu)變化，還可以根據(jù)患者手術(shù)前的大腦結(jié)構(gòu)情況預(yù)測(cè)患者預(yù)后，有助于在手術(shù)前預(yù)測(cè)植入后可能發(fā)生的治療效果。

然而，DBS 治療后的精神并發(fā)癥很常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)22%的PD患者在DBS術(shù)中或術(shù)后的三個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)精神并發(fā)癥[22-23]，同樣，VBM 評(píng)估皮質(zhì)厚度及皮質(zhì)下體積在避免術(shù)后并發(fā)癥方面也有一定作用。RADZIUNAS等[24]觀察到，存在精神并發(fā)癥的患者與正常術(shù)后患者在右半球13 個(gè)腦回和左半球7 個(gè)腦回的皮質(zhì)厚度存在顯著差異，此外，白質(zhì)體積和表面積減少的部位可能是精神并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最重要的區(qū)域。RADZIUNAS 等[24]的研究表明，在DBS 植入過程中，丘腦下核機(jī)械損傷會(huì)導(dǎo)致邊緣電路損傷，從而導(dǎo)致皮層厚度和白質(zhì)體積減小的患者出現(xiàn)神經(jīng)精神疾病，但此研究樣本量較少，應(yīng)進(jìn)一步研究潛在的關(guān)聯(lián)，從而避免精神并發(fā)癥的出現(xiàn)。

綜上所述，大腦結(jié)構(gòu)的改變是PD 復(fù)雜病理生理學(xué)中的重要部分，sMRI 是了解DBS 對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響及其與并發(fā)癥之間關(guān)系的有用工具，未來應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本的數(shù)據(jù)分析，為臨床治療提供有意義的指導(dǎo)。

1.2 擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一種基于人體組織中水分子的擴(kuò)散程度存在差異性原理，來客觀無創(chuàng)地反映大腦白質(zhì)纖維束功能的MRI技術(shù)[25]。DTI在PD 發(fā)病的早期階段就可以觀察到大腦白質(zhì)纖維束的異常[26-27]。因此，使用DTI 識(shí)別與DBS 有關(guān)的特定白質(zhì)束，對(duì)其最佳電極植入位置與刺激參數(shù)選擇具有重要指導(dǎo)意義。YANG 等[28]使用DTI 評(píng)估了DBS 對(duì)黑質(zhì)紋狀體通路（nigrostriatal pathway, NSP）的影響以及其與治療效果之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DBS后左側(cè)NSP的連接概率明顯低于右側(cè)，受試者的運(yùn)動(dòng)癥狀也明顯低于右側(cè)，且NSP 與刺激部位的距離越近，效果越好。隨后，ARéVALO SáENZ 等[29]比較了接受DBS 與未接受DBS 手術(shù)的PD 患者大腦的分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy,FA），發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)治療的患者在大腦白質(zhì)的廣泛區(qū)域表現(xiàn)出明顯更高的FA，大腦的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)區(qū)域FA 明顯高于未接受干預(yù)的患者。這些研究證明了DBS 具有良好的治療效果，但尚未對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行深入研究。

DTI還可以指導(dǎo)電極放置位置，降低DBS治療時(shí)副作用的發(fā)生率。構(gòu)音障礙是DBS常見的副作用，在40%的患者中出現(xiàn)，目前被認(rèn)為是錐體束（pyramidal tract, PT）刺激的結(jié)果[30]。PRENT等[31]分析了每次DBS啟動(dòng)后電極接觸刺激位置到神經(jīng)束中心的垂直距離，發(fā)現(xiàn)與未引起構(gòu)音障礙的電極接觸相比，更靠近PT的接觸可誘導(dǎo)構(gòu)音障礙。因此，可以通過調(diào)整電極接觸位置來進(jìn)行個(gè)性化治療，使不良反應(yīng)最小化。

DTI作為一種有前景的成像技術(shù)，不僅可以為臨床提供最佳靶點(diǎn)位置，還能夠精準(zhǔn)地評(píng)價(jià)DBS 的治療效果及不良反應(yīng)，但其存在一定局限性，數(shù)據(jù)分析需專業(yè)的技術(shù)，限制了臨床應(yīng)用，未來應(yīng)開發(fā)更為簡(jiǎn)便的數(shù)據(jù)處理技術(shù)。

2 基于功能的MRI技術(shù)

2.1 血氧水平依賴功能MRI

血氧水平依賴功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）是基于血氧飽和度變化，通過研究與神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)的血流改變，探測(cè)大腦在不同條件下神經(jīng)元活動(dòng)的成像技術(shù)。功能連接（functional connectivity, FC）可識(shí)別病理狀態(tài)下大腦網(wǎng)絡(luò)的改變[32]。據(jù)研究，PD 患者的大腦運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)明顯改變，小腦、基底節(jié)等區(qū)域都會(huì)出現(xiàn)功能連接障礙[33-34]。使用功能磁共振評(píng)估DBS 治療后大腦的改變有助于我們對(duì)PD 腦網(wǎng)絡(luò)變化及發(fā)病腦回路機(jī)制進(jìn)一步了解，更好地治療PD[35]。

為研究DBS在改善PD中的作用機(jī)制，HANSSEN等[36]對(duì)患者進(jìn)行兩次靜息態(tài)功能MRI掃描，比較刺激開啟和刺激關(guān)閉條件下的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)，研究結(jié)果顯示，在刺激開啟后，右側(cè)小腦到右側(cè)殼核的耦合性更強(qiáng)。隨后，HORN等[37]系統(tǒng)綜述了這一新興領(lǐng)域的研究成果，發(fā)現(xiàn)DBS減弱了紋狀體與小腦、蒼白球和STN 這一病理特異性耦合，增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)丘腦與運(yùn)動(dòng)皮層的耦合。GPi是另一個(gè)常用的治療靶點(diǎn)，但目前其誘導(dǎo)的刺激部位的功能連接改變尚不清楚。LI等[38]探究了GPi-DBS 誘導(dǎo)的功能連接改變及與運(yùn)動(dòng)功能改善之間的關(guān)系，其運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)分析表明，GPI-DBS 患者大部分皮層和皮層下區(qū)域之間連接性降低，而運(yùn)動(dòng)丘腦和運(yùn)動(dòng)皮層之間連接性增加，且與運(yùn)動(dòng)癥狀改善有關(guān)。這表明從刺激部位到皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)功能連接的改變，以及運(yùn)動(dòng)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之間的多重連接，與GPI-DBS 治療PD 的療效有關(guān)，GPI 與STN具有相似的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用。

而更深一步的研究則是人工智能與功能磁共振成像相結(jié)合的方式。BOUTET等[39]利用機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning, ML）算法建立模型，在功能MRI的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)DBS 最佳刺激設(shè)置，在小于30 min 掃描時(shí)間內(nèi)獲得的功能MRI特征能夠正確地預(yù)測(cè)哪些DBS 設(shè)置為臨床最佳，準(zhǔn)確率高達(dá)76%。結(jié)合人工智能是未來研究的熱點(diǎn)，但由于DBS 的參數(shù)不能做到完全統(tǒng)一，今后應(yīng)建立更為通用的模型。這些研究可以使我們更好地理解DBS 相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化，并且快速準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)最佳參數(shù)，提高臨床效率，改善患者預(yù)后。

因此，功能MRI 不僅有利于我們了解DBS 后患者的腦網(wǎng)絡(luò)及功能連接改變，而且可以客觀地評(píng)估DBS 治療效果，結(jié)合其未來與人工智能融合的大趨勢(shì)，能夠?yàn)榕R床治療提供極大便利。

2.2 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging,SWI）是一種基于體內(nèi)代謝物、鐵等不同物質(zhì)之間磁敏感差異，增加組織間對(duì)比的MRI 技術(shù)[40]。SWI 黑質(zhì)高信號(hào)的消失可較為準(zhǔn)確地區(qū)分PD 與健康對(duì)照以及帕金森綜合征的患者[41]，并可能為DBS 治療提供重要信息。

在PD病程進(jìn)展過程中，32%～63%的患者會(huì)出現(xiàn)幻覺[42]。MATSUURA等[43]評(píng)估了在SWI中丘腦枕的變化是否可以提示認(rèn)知惡化。研究發(fā)現(xiàn)，SWI 中丘腦枕低信號(hào)與MMSE 評(píng)分變化存在相關(guān)性，表明DBS 后的認(rèn)知功能下降。這可能有助于提供手術(shù)后認(rèn)知功能變化的信息，為認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后提供指導(dǎo)。丘腦枕低信號(hào)可能反映了α-突觸核蛋白的擴(kuò)散，導(dǎo)致認(rèn)知障礙和幻覺。但SWI 暫時(shí)無法區(qū)分丘腦枕亞核變化，亞核的信號(hào)變化可能對(duì)闡明這些現(xiàn)象更有指導(dǎo)意義，并且需要定量的手段精確量化。隨后，高遠(yuǎn)等[44]探究了使用SWI在Gpi定位DBS的效果，通過比較SWI 與其他常規(guī)序列的圖像，發(fā)現(xiàn)與T2WI 和T1WI 序列相比，SWI 提高了對(duì)Gpi 的分辨力，核團(tuán)的微小解剖結(jié)構(gòu)能夠很好地顯示，具有良好的應(yīng)用前景。

總之，SWI 在PD 診斷及治療中都發(fā)揮了不可替代的作用，未來有望在高場(chǎng)強(qiáng)的設(shè)備中進(jìn)行更精細(xì)的研究，進(jìn)一步探索鐵沉積在PD大腦中的作用機(jī)制。

2.3 定量磁化率成像

PD 的病理特征之一是大腦中黑質(zhì)、紅核等區(qū)域鐵的異常沉積[45]。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）是一種新興的定量MRI技術(shù)，是SWI 的延伸，可以準(zhǔn)確、客觀地量化黑質(zhì)致密部等區(qū)域鐵沉積而引起的磁化率增加，為疾病的早期診斷、治療進(jìn)展等提供有價(jià)值的定量依據(jù)[46]。

DBS 成功的關(guān)鍵取決于刺激電極放置的最佳位置及參數(shù)[9,47]。DIMOV 等[48]探究了DBS 中用于STN的QSM術(shù)前成像，發(fā)現(xiàn)QSM準(zhǔn)確地描繪了深部灰質(zhì)核團(tuán)內(nèi)的高鐵含量，確定了STN 邊界及與其功能細(xì)分相關(guān)鐵含量的異質(zhì)性，顯示出了T2WI圖像中看不到的信號(hào)梯度，可精確地用于DBS 手術(shù)靶向計(jì)劃。在此基礎(chǔ)上，DIMOV 等進(jìn)一步研究了在DBS 治療的PD患者中鐵與白質(zhì)連通性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)額葉、殼核和腦干的STN 連通性與QSM 強(qiáng)度呈現(xiàn)強(qiáng)正相關(guān)，這可能有助于DBS手術(shù)，避免相關(guān)副作用[49]。

同樣，在SWI 的基礎(chǔ)上，MATSUURA 等[50]又探究了DBS 后QSM 的變化以及其是否可以預(yù)測(cè)手術(shù)后的視覺幻覺和認(rèn)知變化，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)后第一年，枕核與殼核的磁化率＞0.045 ppm 時(shí)與視覺幻覺有關(guān)，可為治療后出現(xiàn)視覺幻覺和認(rèn)知功能減退提供有用信息。QSM 適合定位DBS 靶點(diǎn)，它靈敏度高，不會(huì)產(chǎn)生大量偽影。但這些研究都存在病例數(shù)過少的問題，為更準(zhǔn)確地定位靶點(diǎn)及預(yù)測(cè)副作用，需要探究更多的因素，以及更多的病例進(jìn)行進(jìn)一步研究。

盡管QSM 在SWI 的基礎(chǔ)上取得了進(jìn)步，但由于解剖的差異和圖像質(zhì)量的要求，精準(zhǔn)靶向在當(dāng)前仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。未來應(yīng)結(jié)合更高場(chǎng)強(qiáng)的設(shè)備，提高對(duì)微小結(jié)構(gòu)的可視化，為臨床提供有價(jià)值的指導(dǎo)。

2.4 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一種無創(chuàng)研究體內(nèi)代謝物濃度及其變化的技術(shù)，可在活體狀態(tài)下定量檢測(cè)如N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、膽 堿 復(fù) 合 物（choline-containing compounds, Cho）、谷氨酸復(fù)合物（glutamate and glutamine, Glx）和肌酸（creatine, Cr）等代謝物濃度。PD 黑質(zhì)-紋狀體區(qū)域的神經(jīng)元丟失導(dǎo)致其在早期階段就會(huì)出現(xiàn)代謝異常[51-53]，但當(dāng)前對(duì)于DBS手術(shù)后的代謝研究，國(guó)內(nèi)外尚未深入研究。

一項(xiàng)使用MRS評(píng)估植入前后腦代謝物濃度變化的研究顯示[54]，左側(cè)額葉基底皮層NAA/Cho和NAA/Cr比值顯著增加，與運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著改善高度相關(guān)，而Cho/Cr 比值顯著降低。而選擇定位在蒼白球體素顯示，NAA/Cho 比值沒有顯著降低。這可能是因?yàn)镈BS 增加了神經(jīng)元的代謝，或者可能取代神經(jīng)元變性后停止的神經(jīng)元細(xì)胞興奮。

MRS 能夠精確獲取大腦代謝物濃度改變等信息，但目前對(duì)于代謝研究尚淺，未來有望在多刺激技術(shù)、大樣本量中更精確地研究大腦網(wǎng)絡(luò)相互作用、神經(jīng)傳遞和代謝改變。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，多模態(tài)MRI 技術(shù)已在PD 疾病診斷、治療效果評(píng)估等方面取得諸多進(jìn)展，其可以快速準(zhǔn)確地捕捉到大腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝等方面的改變，多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用提供的信息能夠從多個(gè)方面反映DBS 的有效性和副作用，更全面、綜合地了解大腦對(duì)DBS 治療的反應(yīng)機(jī)制。結(jié)構(gòu)MRI 能夠覆蓋全腦，定量分析體積改變，但大腦結(jié)構(gòu)改變通常發(fā)生較晚，可能對(duì)治療前期體積變化不敏感；功能MRI靈敏度高，能夠準(zhǔn)確地早期診斷及第一時(shí)間反映治療效果，可以為理解DBS作用機(jī)制提供新線索。盡管成像技術(shù)取得了進(jìn)步，仍存在一些不足之處。首先，研究方法和圖像處理方式多樣，結(jié)論的異質(zhì)性有待考證。其次，DBS 靶點(diǎn)存在個(gè)體化差異，且樣本量較少，不能形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，精準(zhǔn)靶向、精確評(píng)估治療效果在當(dāng)前依舊是挑戰(zhàn)。我們?nèi)孕枋褂酶冗M(jìn)的技術(shù)進(jìn)一步探究DBS 手術(shù)后大腦的改變。例如，擴(kuò)散頻譜成像（diffusion spectrum imaging, DSI）能夠結(jié)合多種擴(kuò)散模型獲得更加全面的纖維束信息[55]；新興的谷氨酸化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像（glutamate chemical exchange saturation transfer, GluCEST）作為一種更敏感的定量成像技術(shù)，能夠在PD 早期提供準(zhǔn)確的代謝生物標(biāo)志物。若這些技術(shù)能夠與DBS 相結(jié)合，或許可以為治療靶點(diǎn)的選擇、副作用的規(guī)避提供更有意義的指導(dǎo)。多模態(tài)MRI 技術(shù)在疾病早期診斷、療效評(píng)估中的作用逐漸顯現(xiàn)，未來有望在不同分期、病程、亞型的患者中開展研究，并且拓展包括經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）、迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation, VNS）及聚焦超聲（focused ultrasound, FUS）在內(nèi)的多種刺激方式，利用神經(jīng)調(diào)控與多模態(tài)MRI相結(jié)合的模式，發(fā)揮兩者的最大優(yōu)勢(shì)，為患者提供個(gè)體化治療，提高生活質(zhì)量。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李祥林設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件的重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資助；劉苗苗參與選題和設(shè)計(jì)，起草和撰寫稿件，獲取、分析、解釋本研究的文獻(xiàn)；劉泉源、任慶發(fā)和徐東昊獲取、分析本研究的文獻(xiàn)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。