侯娟，劉文亞

0 引言

腫瘤瘤周是指腫瘤實體與健康組織交界區(qū)。研究表明，瘤周組織在宏觀上表現(xiàn)與正常組織相同，但實際已具有微觀的異質(zhì)性[1]。長期以來，大多數(shù)研究都側(cè)重于腫瘤瘤體組織的研究，而隨著對腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）的研究不斷深入，GU 等[2]首次提出腫瘤周圍微環(huán)境（peritumor microenvironment, PME）的概念，并通過研究證實肝癌的PME 中具有獨特的微環(huán)境，其參與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的全過程，對腫瘤的診斷和治療具有重要意義。在許多上皮性癌癥的癌旁組織中已經(jīng)鑒定出遺傳、表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組的改變，包括頭頸部、結(jié)直腸、皮膚、膀胱、肺、前列腺、卵巢和乳腺等[3]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在完全切除病灶的情況下，90%的復(fù)發(fā)發(fā)生在宏觀正常的瘤周腦區(qū)[4]。然而，大體形態(tài)學(xué)正常瘤周組織的異質(zhì)性在常規(guī)術(shù)前檢查中很難評估。

影像組學(xué)是整合了影像學(xué)、腫瘤學(xué)和機器學(xué)習(xí)等學(xué)科，從醫(yī)學(xué)圖像中獲取定量信息，將成像特征與臨床信息、基因組信息等相結(jié)合，并挖掘這些數(shù)據(jù)特征，將影像學(xué)數(shù)據(jù)與生物學(xué)聯(lián)系起來，在腫瘤的異質(zhì)性判斷和評估上比常規(guī)影像顯示出更大的潛力，提高了疾病的生存預(yù)測[5-8]。既往影像組學(xué)的研究專注于原發(fā)腫瘤病灶的整體分析，忽略了瘤周組織中也存在構(gòu)成TME的組織成分?；诩韧鶎δ[瘤內(nèi)部的影像組學(xué)研究基礎(chǔ)，瘤周影像組學(xué)的研究逐漸應(yīng)用到全身各個系統(tǒng)疾病，大量研究結(jié)果表明，瘤周組學(xué)模型對腫瘤的診斷和預(yù)測也展示出了很好的診斷效能和預(yù)測效果，可以作為重要的補充手段，甚至部分研究發(fā)現(xiàn)瘤周組學(xué)模型較瘤內(nèi)具有更好的預(yù)測價值[9-11]。除此以外，部分研究對瘤周的最佳預(yù)測范圍進行了更優(yōu)的對比和選擇，這可能會為手術(shù)范圍的確定提供參考。

本綜述對瘤周影像組學(xué)在腫瘤的診斷和鑒別診斷、分期和病理分型、腫瘤基因?qū)W、療效及預(yù)后預(yù)測、肝癌微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）等相關(guān)研究進行總結(jié)復(fù)習(xí)，分析其面臨的挑戰(zhàn)，并展望其未來發(fā)展，以期為TME 的研究和精準(zhǔn)診療提供一定參考。

1 瘤周感興趣區(qū)的分割

關(guān)于瘤周感興趣區(qū)（region of interest, ROI）的圖像分割方法多為手動分割，部分采用深度學(xué)習(xí)的自動分割模式。手動分割是手動逐層勾畫腫瘤邊緣得到腫瘤區(qū)域的ROI，再利用軟件上的自動膨脹或者擴展功能向外擴展所需的瘤周范圍，除去腫瘤內(nèi)部區(qū)域和非目標(biāo)組織區(qū)域（如血管、周圍脂肪或擴增到其他器官的區(qū)域），即可得到瘤周區(qū)域[12-13]。自動分割模式即基于深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，在不使用任何手動標(biāo)記的情況下捕獲瘤周區(qū)域特征[14-16]。ZHANG等[17]在一項基于動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）的前列腺癌和良性前列腺增生進行鑒別診斷的研究中，利用雙向卷積長短時記憶網(wǎng)絡(luò)（convolutional long short-term mem-ory, CLSTM）深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的方法，分別基于解剖的體積膨脹法1.2 倍、1.5 倍，邊界像素擴展5、10、15 像素，以及基于腫瘤平均信號強度的±20%、±30%、±40%為停止標(biāo)準(zhǔn)向外生長的方法獲得9個不同的瘤周區(qū)域，結(jié)果發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)較影像組學(xué)具有更高的曲線下面積（area under the curve, AUC），且雙向CLSTM 結(jié)合±20%區(qū)域生長的瘤周ROI取得了0.89的平均AUC，優(yōu)于單獨使用瘤內(nèi)的模型?；谏疃葘W(xué)習(xí)的方法超越了人類的視覺感知性，能對病灶實現(xiàn)自動分割，且可基于多種分割方法進行建模，進一步篩選最佳模型。

兩種分割方法均有利弊，手動分割瘤周區(qū)域需要花費人力和時間，并不一定能保證穩(wěn)定性，而基于深度學(xué)習(xí)自動分割的方法的精確性還有待進一步探討。在瘤周擴增標(biāo)準(zhǔn)和范圍上，現(xiàn)已報道的大量研究中多以擴增相應(yīng)直徑或體積為主，研究者常根據(jù)腫瘤特點和既往研究的手術(shù)切緣等確定擴增范圍的截斷值，部分研究中亦可探討最佳瘤周范圍，給臨床提供更多參考。因此，對于瘤周ROI 范圍和提取方式是否需要統(tǒng)一的規(guī)范和共識以及如何真正使用到臨床工作中也是值得我們考慮的。

2 基于瘤周影像組學(xué)對腫瘤的診斷和鑒別診斷的研究進展

基于腫瘤內(nèi)部影像組學(xué)模型對腫瘤定性和鑒別診斷的研究已經(jīng)非常成熟，并取得了很好的診斷效能[18-21]。瘤周影像組學(xué)特征對疾病進行診斷和鑒別診斷的研究也逐步應(yīng)用到全身各個系統(tǒng)。陳小波等[22]通過勾畫295 例經(jīng)病理確診肺結(jié)節(jié)的瘤內(nèi)、瘤周0～3 mm、瘤周0～5 mm 三維容積感興趣區(qū)（volume of interest, VOI），分別提取瘤內(nèi)、瘤周、瘤內(nèi)和瘤周總區(qū)域的影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)、瘤周、瘤內(nèi)與瘤周聯(lián)合的模型對肺結(jié)節(jié)均具有良好的預(yù)測性（AUC 均大于0.83），其中聯(lián)合預(yù)測模型對肺腺癌和良性結(jié)節(jié)的鑒別具有最高的診斷效能（AUC 為0.953）。袁媛等[23]探討了MRI 瘤周影像組學(xué)對高級別膠質(zhì)瘤與腦內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的鑒別價值，瘤周5 mm 和瘤周10 mm的影像組學(xué)模型診斷效能高于既往基于瘤內(nèi)影像組學(xué)模型的研究。劉奇峰等[24]分析了110 例腮腺多形性腺瘤和110例腺淋巴瘤的臨床和影像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)+瘤周的影像組學(xué)模型診斷效能高于單獨瘤內(nèi)或瘤周，其聯(lián)合臨床獨立因素構(gòu)建列線圖后實現(xiàn)了模型的可視化，顯示影像組學(xué)評分在鑒別腮腺多形性腺瘤和腺淋巴瘤的風(fēng)險程度上占很大權(quán)重，且診斷效能進一步提高，訓(xùn)練集和驗證集的AUC 分別為0.965 和0.961。ZHOU 等[25]基于深度學(xué)習(xí)和影像組學(xué)的方法，探討了DCE-MRI 瘤周區(qū)域在乳腺良惡性病變的鑒別價值，發(fā)現(xiàn)使用包含近端瘤周組織的最小邊界框作為輸入比單獨使用腫瘤或更大的邊界范圍具有更高準(zhǔn)確性。MA 等[26]在鑒別乏脂血管平滑肌瘤和腎透明細(xì)胞癌的研究中將病灶邊緣2 mm 范圍組學(xué)模型定義為微型瘤周模型，并將瘤周模型進一步細(xì)化，分別建立腫瘤模型、瘤周模型、腎周模型、脂周模型，對比分析發(fā)現(xiàn)實質(zhì)期的瘤周組學(xué)模型鑒別效能高于皮髓質(zhì)交界期，腎周模型擁有更多有意義的組學(xué)特征，診斷效能高于脂周模型，聯(lián)合瘤內(nèi)和腎周模型對鑒別兩者具有更好的應(yīng)用前景。

瘤周影像組學(xué)在腫瘤診斷及鑒別診斷的大量研究中，分割方式和瘤周范圍各異，瘤周組學(xué)模型雖具有很好的預(yù)測效果，但也不能取代瘤內(nèi)模型的預(yù)測，多數(shù)以聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周模型具有更好的預(yù)測價值，這可能與不同種類的生長特性有關(guān)。因此，為探討最佳預(yù)測模型，還需更多研究證實。

3 基于瘤周影像組學(xué)預(yù)測腫瘤分期和病理分型的研究進展

不同分期和分型的腫瘤表現(xiàn)出不同異質(zhì)性，既往只能通過依靠手術(shù)及病理學(xué)作出判斷，而影像組學(xué)提供了實現(xiàn)術(shù)前在體對腫瘤進行非侵入式預(yù)測的方法，更好地指導(dǎo)臨床選擇合適的治療方案[27]。陳歡等[28]對173 例肺腺癌患者的瘤內(nèi)和含瘤周5 mm 區(qū)域分別構(gòu)建影像組學(xué)模型預(yù)測其病理分級，瘤內(nèi)影像組學(xué)模型和含瘤周影像組學(xué)模型預(yù)測肺腺癌病理分級的準(zhǔn)確度在訓(xùn)練集為90.83%和92.61%（P＞0.05），在驗證集為90.74%和94.44%（P＞0.05）。MA 等[29]的另一項關(guān)于腎透明細(xì)胞癌病理分級的研究發(fā)現(xiàn)，瘤周2 mm 范圍的組學(xué)模型具有最好的預(yù)測效能，而瘤周-脂肪模型較瘤周-腎實質(zhì)模型展示了更好的預(yù)測效果，分析這可能與惡性腫瘤引起臨近脂肪的慢性炎癥有關(guān)，更好地解釋了瘤周區(qū)域組學(xué)可以反映不同病理分級惡性腫瘤的微觀異質(zhì)性。DUAN 等[11]基于超聲影像組學(xué)探討了預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳瘤周范圍，進而結(jié)合多模態(tài)瘤內(nèi)影像組學(xué)及臨床特征構(gòu)建列線圖，取得了良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，為個體化精準(zhǔn)預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了可靠的參考。YANG 等[30]在基于雙能CT圖像預(yù)測胃腺癌漿膜浸潤的研究中，選擇以腫瘤浸潤最深的位置從黏膜到漿膜面垂直于胃壁勾畫一個矩形ROI，同時納入漿膜外5 mm 范圍內(nèi)瘤周脂肪組織的影像組學(xué)模型構(gòu)建列線圖的診斷性能高于既往單純瘤內(nèi)影像組學(xué)模型，而該研究中的勾畫方式較常規(guī)包含腫瘤整體的研究要更方便、省時，且避免了病灶邊界不明確帶來的誤差，但該研究排除了缺乏瘤周脂肪組織的病例，其研究結(jié)果可能不是適用于某些惡病質(zhì)患者。JIN 等[31]以CT 圖像上顯示的直腸癌瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域提取影像組學(xué)特征，經(jīng)篩選最終建立包含10 個瘤周特征和3個瘤內(nèi)特征的組學(xué)模型預(yù)測腫瘤沉積，由此說明瘤周區(qū)域在直腸周圍環(huán)境中腫瘤沉積的形成中具有更大異質(zhì)性。

基于瘤周影像組學(xué)在腫瘤的分期和病理分級研究中，研究者們更傾向于探討不同瘤周范圍的預(yù)測價值，如能將瘤周組織與結(jié)合病理切片等相關(guān)信息結(jié)合，或許能更好地探討瘤周組織所包含的病理改變。

4 基于瘤周影像組學(xué)對腫瘤基因?qū)W的研究進展

基因?qū)W可以為腫瘤的診斷、評估和預(yù)測提供標(biāo)志物，助力腫瘤的精準(zhǔn)診療[32]。影像基因組學(xué)將疾病的影像學(xué)和基因組學(xué)融合起來，實現(xiàn)無創(chuàng)條件下對疾病生物學(xué)信息進行定性或定量的預(yù)測，有助于提供早期精準(zhǔn)個性化治療[33]。基于多模態(tài)乳腺癌瘤內(nèi)和瘤周的影像組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，瘤周可以為瘤內(nèi)區(qū)域提供互補信息。在乳腺癌分子亞型的預(yù)測中，乳腺X線攝影比MRI 的瘤周影像組學(xué)模型預(yù)測Luminal A和Luminal B 的AUC 高，而預(yù)測HER2 過表達(dá)型和TN 的AUC低[34]。WU 等[35]基于自動乳腺全容積超聲掃描圖像的瘤內(nèi)和瘤周10 mm 影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，結(jié)合超腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)構(gòu)建綜合列線圖預(yù)測Ki-67 的表達(dá)狀況，在訓(xùn)練集及驗證集中的診斷特異度均達(dá)90.9%以上，訓(xùn)練集AUC 達(dá)0.905、驗證集AUC 達(dá)0.882。JIANG 等[36]基于乳腺X攝影和MRI 檢查的多模態(tài)研究提取瘤周4 mm 的組學(xué)特征，同樣也得到與上述類似的結(jié)果。關(guān)于肺癌的表皮生長因子（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變研究，YAMAZAKI 等[37]通過分析478 例原發(fā)性肺癌的CT 圖像上瘤內(nèi)及瘤周3 mm 范圍的影像組學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周的影像組學(xué)模型顯示提高了預(yù)測EGFR 突變的效能。SHANG 等[38]對肺腺癌病灶不同瘤周范圍的影像組模型進行比較發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)和瘤周4 mm 的模型具有最佳診斷效能，其驗證集、內(nèi)部和外部測試集AUC 分別為0.728、0.698、0.653。HOU 等[39]對非小細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移EGFR 突變的預(yù)測研究中將原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的瘤內(nèi)、瘤周影像組學(xué)綜合分析，建立多器官聯(lián)合影像組學(xué)特征，實現(xiàn)了最高的診斷效能，驗證集和測試集AUC 分別為0.908、0.884，有助于指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的個體治療。

腫瘤基因?qū)W揭示了腫瘤生長發(fā)育的微環(huán)境和分子機制，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞中不同致癌通路激活以及抑癌基因失活抑制了免疫細(xì)胞的識別，影響了TME 的組成[40]。上述基于瘤周影像組學(xué)的研究中，多以聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周模型具有最佳預(yù)測效能，以此說明瘤周組織包含了對腫瘤基因?qū)W預(yù)測的重要信息。

5 基于瘤周影像組學(xué)評估腫瘤療效和預(yù)后的研究進展

腫瘤的治療是一個長期的過程，及時掌握治療過程中腫瘤的宏觀變化和微觀反應(yīng)，以及療效和相關(guān)預(yù)后是選擇合適治療方案的重要依據(jù)。多數(shù)評估治療療效的指標(biāo)都是基于術(shù)后病理活檢，這無助于術(shù)前決策的制訂[41]。影像組學(xué)的方法通過對海量數(shù)據(jù)進行特征提取和建模，可實現(xiàn)術(shù)前對治療效果和預(yù)后的精準(zhǔn)預(yù)測，為疾病診療決策提供幫助[42-43]。HE等[44]基于CT圖像的瘤周和瘤內(nèi)影像組學(xué)作為治療前預(yù)測不同腫瘤類型對免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）非典型反應(yīng)指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理影像組學(xué)有助于預(yù)測不同腫瘤類型對ICI的非典型反應(yīng)。聯(lián)合影像組學(xué)模型優(yōu)于單獨來自瘤內(nèi)或瘤周的影像組學(xué)模型，這可能為ICI 的非典型反應(yīng)提供更全面的預(yù)測。徐海敏等[45]在一項關(guān)于乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy, NAC）療效評估的研究中，基于T1WI瘤體、瘤周8 mm 和聯(lián)合模型預(yù)測化療效果，聯(lián)合臨床、瘤周和瘤體的影像組學(xué)模型預(yù)測在訓(xùn)練集中AUC 達(dá)0.91，由此說明，T1WI瘤周及瘤體影像組學(xué)聯(lián)合臨床特征可有效預(yù)測NAC治療乳腺癌效果。YU 等[46]基于Gd-EOB-DTPA 增強MRI的肝膽期圖像提取瘤內(nèi)、瘤周10 mm的影像組學(xué)特征，并使用機器學(xué)習(xí)算法建立臨床、瘤內(nèi)、瘤周及聯(lián)合影像組學(xué)模型預(yù)測肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的腫瘤包繞血管（vessels encapsulating tumor clusters, VETC）及患者預(yù)后，瘤周影像組學(xué)模型的AUC 顯著高于瘤內(nèi)模型（P=0.044），但瘤內(nèi)或瘤周影像組學(xué)模型與聯(lián)合影像組學(xué)模型（P＞0.05）的AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義，瘤周組學(xué)模型預(yù)測VETC（+）和VETC（-）患者的早期復(fù)發(fā)和無進展生存期有顯著差異（P＜0.05），這一研究說明瘤周影像組學(xué)模型在術(shù)前預(yù)測VETC和患者預(yù)后中較瘤內(nèi)模型更優(yōu)。

瘤周影像組學(xué)在評估腫瘤療效和預(yù)后的研究進展中雖取得較好的預(yù)測效果，但仍需大量長期隨訪并納入總生存分析的研究更好地證實其預(yù)測價值。

6 基于瘤周影像組學(xué)預(yù)測肝癌MVI的研究

研究表明，MVI 與HCC 的侵襲性生物學(xué)特征相關(guān)，是總體生存期和無病生存期預(yù)后不良獨立相關(guān)的因素，術(shù)前了解MVI 有助于對術(shù)后復(fù)發(fā)的高危個體進行分層，從而輔助治療決策[47-48]。趙華飛等[49]探討不同ROI 對基于CT 影像組學(xué)模型預(yù)測HCC 有無MVI 有顯著影響，向瘤外擴展3 mm 可能為最佳范圍，將腫瘤外一定范圍的肝組織包含在ROI 內(nèi)可能提高模型的預(yù)測效能。CHONG 等[50]基于多參數(shù)MRI 增強圖像，分別選取正常肝組織、50%病灶體積、全病灶體積、擴增5 mm 和10 mm 的瘤周區(qū)域分別經(jīng)邏輯回歸和隨機森林分類器建立單獨和聯(lián)合的影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示單序列建模時全病灶體積+瘤周10 mm+正常肝組織融合模型預(yù)測MVI 效能最高，多序列融合建模高于單序列模型的預(yù)測效能，使用隨機森林結(jié)合臨床獨立預(yù)測因子和影像組學(xué)評分建立可視化列線圖后，實現(xiàn)術(shù)前在MVI分層和無復(fù)發(fā)生存預(yù)測中取得了與組織學(xué)相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性。XIA等[51]在一項多中心的研究中，常規(guī)提取瘤內(nèi)、瘤周5 mm的影像組學(xué)特征之外引入剪影組學(xué)特征，包括原始特征數(shù)值差值的delta 1特征和剪影圖像的delta 2特征，共建立包含融合影像組學(xué)特征在內(nèi)的5個組學(xué)模型和結(jié)合臨床特征的聯(lián)合模型，結(jié)果顯示影像組學(xué)和聯(lián)合模型對內(nèi)部測試集的AUC分別為0.76和0.86，對外測試集的AUC分別為0.72和0.84；聯(lián)合模型還可對早期無復(fù)發(fā)生存（P＜0.01）和總生存（P＜0.01）進行分類。

既往研究表明，超過85%的MVI 發(fā)生在瘤周區(qū)域[46]。瘤周組學(xué)研究很好地證實了瘤周組織包含了肝癌MVI 的生物學(xué)特性，但是對于瘤周范圍的確定還需進一步研究。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，腫瘤周圍的區(qū)域包含了可以對疾病生物學(xué)信息進行補充的有用信息，這對腫瘤病程的評估、治療方案的選擇、預(yù)后的預(yù)測具有重大意義。瘤周影像組學(xué)的研究已逐步應(yīng)用在全身各個系統(tǒng)，在圖像分割、特征提取和模型建立方面都提出了很多新的方法和發(fā)現(xiàn)，但多為單中心的回顧性研究。未來研究應(yīng)多開展前瞻性的多中心研究，利用深度學(xué)習(xí)算法進一步結(jié)合臨床特征及基因?qū)W等相關(guān)學(xué)科研究使其更好地指導(dǎo)臨床決策，以期為TME 的探索和實現(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療策略提供可靠的無創(chuàng)性依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：劉文亞擬定本綜述的寫作思路，指導(dǎo)撰寫稿件，并對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了國家自然科學(xué)基金項目資金支持；侯娟起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本綜述的參考文獻；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本綜述的準(zhǔn)確性和誠信。