譚春霞 屠建峰 馬 欣 程小雨 陳 文

（1 北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，北京 100029；2 北京中醫(yī)藥大學國際針灸創(chuàng)新研究院，北京 100029）

膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是中老年人常見的慢性、退行性骨關節(jié)疾病，影響全球3.65億人口，在骨關節(jié)炎(osteoarthritis, OA)中，由于KOA 導致病人出現不同程度的功能障礙和殘疾可高達61%[1]。本病主要臨床表現為膝關節(jié)疼痛、腫脹、活動受限或畸形；病變以軟骨損害為主，并累及整個關節(jié)，包括軟骨下骨、韌帶、關節(jié)囊、滑膜、關節(jié)周圍肌肉等，可顯著降低病人的生活質量，加重病人的經濟負擔[2]。近年來，隨著人口老齡化，飲食習慣和生活方式的改變，KOA 的發(fā)病率逐漸上升[3]。因此應重視KOA 的防治。

疼痛是KOA 病人最常見的癥狀，治療KOA 的目標通常是緩解關節(jié)疼痛、僵硬和提高生活質量[4]。有研究證實，與OA 相關的疼痛是傷害性疼痛、異常性疼痛和痛覺過敏，并伴有關節(jié)局部炎癥和神經病變[5]。由于KOA 疼痛機制復雜，對于改善其疼痛癥狀的最佳治療方法仍未達成共識。標準的治療方法通常是使用鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥緩解病人的癥狀，但是往往與不良反應相關，如胃腸道反應、肝腎毒性和心血管風險等[6]。近年來，根據各種國際指南，非藥物療法被強烈推薦為KOA 的干預措施[7]。

針刺作為一種輔助療法，其鎮(zhèn)痛歷史悠久，具有簡便、費用低、安全性高、不良反應少等優(yōu)點，已成為治療KOA 的良好選擇[8]。多項研究發(fā)現針刺可以緩解KOA 病人的疼痛，提高生活質量[9,10]。此外，研究發(fā)現針刺KOA 動物模型能顯著緩解關節(jié)疼痛[11]。本課題組前期的研究發(fā)現，電針“犢鼻”“內膝眼”通過改善KOA 外周滑膜和背根神經節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)的炎癥細胞浸潤狀態(tài)有效緩解疼痛。雖然有研究證實針刺治療能緩解KOA 相關癥狀，但是由于KOA 以及針刺治療機制的復雜，目前國內外關于針刺治療KOA 疼痛機制的研究較少，因此本文旨在總結針刺治療KOA 疼痛的潛在機制研究，以期為今后的研究提供參考依據。

一、對KOA 疼痛產生的認識

1.KOA 疼痛的產生

疼痛是臨床上常見的癥狀之一，是一種與組織損傷或潛在損傷相關的不愉快的主觀感覺和情感體驗，包含痛感覺和痛反應兩個成分。傷害性感受器是產生痛覺信號的外周換能裝置，分布于皮膚、黏膜、肌肉間的結締組織、肌腱表面和內部、深筋膜、骨膜和血管外膜等處。傷害性感受器的胞體位于脊柱的DRG 和面部的三叉神經節(jié)，并有一個外周和中央軸突分支，分別支配它們的目標器官、脊髓和腦。只有當刺激強度達到有害范圍時，傷害性感受器才會興奮，這表明它們具有生物物理和分子特性，使它們能夠選擇性地檢測和響應潛在的有害刺激[12]。KOA 關節(jié)傷害性感受器檢測到強烈的熱、機械或化學等傷害性刺激時產生神經沖動，沿著傳入纖維將痛信息傳入脊髓后角。痛信號在脊髓后角初步整合后，一部分作用于運動細胞，引起局部的防御性反射；另一部分通過脊髓上行纖維束，如脊髓丘腦束、脊髓網狀束和脊髓下丘腦束等上行通路上傳至大腦高級中樞，產生疼痛[13]。

膝關節(jié)含有豐富的傷害感受器和受體[14]。研究發(fā)現KOA 的膝關節(jié)局部組織，包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、髕下脂肪墊、半月板及前交叉韌帶等病變會導致產生促炎細胞因子，誘發(fā)炎癥反應，進而大量激活傷害感受器上的受體使之產生疼痛信號，疼痛信號的持續(xù)輸入誘導外周敏化，即正常范圍內的關節(jié)活動也會引起疼痛[14,15]。另外，持續(xù)的膝關節(jié)組織損傷、關節(jié)炎癥和慢性疼痛可導致中樞神經系統中疼痛反射回路長時間過度興奮，最終演變?yōu)橹袠忻艋痆16]。中樞敏化包括脊髓和脊髓上水平的去抑制，由于其可增加自發(fā)性神經元活動，降低激活閾值，擴大疼痛感受區(qū)域，中樞敏化病人對疼痛和觸覺高度敏感[17～19]。

2.KOA 疼痛分類

KOA 是常見的慢性退行性關節(jié)疾病，其主要癥狀之一是疼痛。KOA 疼痛包括傷害性疼痛、神經性疼痛和炎癥性疼痛。

傷害性疼痛是KOA 病人最常見的疼痛類型之一，主要是由于關節(jié)軟骨磨損和骨質增生等因素引起的組織結構損傷而導致的[20]。一項納入了56 例KOA 病人的研究結果發(fā)現，27%的病人表現促痛覺性疼痛，16%的病人表現抗痛覺性疼痛，57%的病人存在良性痛覺性疼痛。通過測量病人的疼痛強度和疼痛嚴重程度，將病人分為抗痛亞型和促痛亞型兩組，結果發(fā)現抗痛亞型的病人比促痛亞型的病人疼痛程度輕，兩組病人之間的痛覺敏感性也存在顯著差異[21]。以上說明KOA 病人傷害性疼痛的程度因人而異。

神經病理性疼痛指由創(chuàng)傷、感染或代謝病引起的神經損傷而造成的疼痛。研究發(fā)現OA 病人的神經病理性疼痛發(fā)生率高達23%[22]。KOA 疼痛很大程度上是神經病理性疼痛，有證據表明KOA 模型中存在神經性疼痛[23,24]。碘乙酸單鈉(monosodium iodoacetate, MIA)誘導的KOA模型引起結構性病變，導致神經病理性疼痛，與激活轉錄因子-3 (activating transcription factor-3, ATF-3)的增加有關。此外，該研究還發(fā)現一種新的藥物可以降低ATF-3 表達，并減緩神經病理性疼痛的發(fā)生[25]。另一項研究對KOA 模型進行疼痛行為測試和組織學分析，探討了KOA相關的神經病理性疼痛的產生機制。研究發(fā)現，KOA 模型會逐漸導致感覺神經內皮損傷，增強神經病理性疼痛的發(fā)生。降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP)含量增加和小膠質細胞的活化以及炎癥介質引發(fā)神經元損傷都可能促進KOA 神經病理性疼痛的發(fā)展[26]。因此，治療KOA相關的神經病理性疼痛是關節(jié)炎疼痛治療中不可或缺的重要治療措施。

炎性疼痛的誘因主要是炎癥介質，OA 病人處于一種慢性低度炎癥反應的狀態(tài)，低度炎癥可能導致關節(jié)疼痛、運動功能障礙[27]。KOA 病人中，炎癥可能是骨關節(jié)疼痛發(fā)生和持續(xù)的重要因素。研究發(fā)現生物制劑和抗體藥物可以通過特異性的相互作用靶向捕獲和清除炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)、白細胞介素-1 (interleukin-1, IL-1)、白細胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)等，從而減輕炎癥介質引起的OA 疼痛[28]。

3.KOA 疼痛檢測

疼痛是一種主觀感覺和情感體驗，缺乏適當的指標，很難從客觀上去測量。因此，鑒別KOA 病人的疼痛水平是治療和研究該疾病的關鍵。目前已經發(fā)展出多種方法用于KOA 疼痛的檢測，包括生物標志物和物理疼痛測試。在動物研究中，也有一些KOA 疼痛檢測方法被證明非常有效。

評估KOA 病人的疼痛水平，現有的疼痛檢測方法主要包括視覺模擬評分量表、數字分級評分量表、疼痛量表、壓力痛閾測試和壓力痛耐受測試。此外，還有定量感覺測試、電阻抗、熱敏感測試、觸覺痛覺測試和壓痛測試等方法。

大鼠和小鼠是KOA模型最常用的嚙齒類動物，其建立方式是通過暴露關節(jié)軟骨，或通過給予某些化學物質使關節(jié)結構發(fā)生改變。許多疼痛檢測方法已經被應用于KOA 動物模型中，包括vonFrey 絲毛觸法、加熱退縮反應測試法、冷熱敏感性測試法、電刺激疼痛檢測法、化學刺激痛敏感性測試法、步態(tài)分析法和小鼠鬼臉量表[29]等方法，通過評估動物模型與健康對照組的行為或反應差異來評估疼痛程度。

二、針刺鎮(zhèn)痛的路徑

針刺鎮(zhèn)痛是一種傳統的非藥物治療方法，有著悠久的歷史。該方法通過刺激人體特定的穴位，能有效緩解或減輕疼痛。針刺鎮(zhèn)痛的作用機制主要通過調節(jié)疼痛介質，影響疼痛的傳遞和處理過程。下文將從針刺緩解KOA 的外周敏化和中樞敏化途徑進行綜述。

1.針刺緩解KOA 外周敏化途徑

研究發(fā)現，電針(electroacupuncture, EA)可通過減少KOA 傷害性感受、外周DRG 中致痛介質的表達緩解關節(jié)疼痛。與KOA 組相比，EA 干預顯著提高了外周半月板成纖維細胞大麻素受體亞型II(cannabinoid receptor type 2, CB2)的水平，降低白細胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)的表達，同時增加KOA 小鼠的機械閾值和熱潛伏期，降低了小鼠雙后肢的負重差值。而EA 對CB2-/-小鼠IL-1β 的表達無明顯影響，敲除CB2 受體會阻斷EA 減輕疼痛的作用。該研究表明EA 通過激活外周CB2 受體降低IL-1β 的表達，從而抑制KOA 小鼠模型外周疼痛[30]。此外，EA 刺激“陽陵泉”“內膝眼”可顯著降低KOA 大鼠DRG 中疼痛相關因子前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)、CGRP 和P 物質(substance P,SP)的生成，從而降低大鼠外周痛覺敏化水平，緩解KOA 疼痛[31]。

KOA 關節(jié)軟骨喪失和進行性惡化會導致疼痛和功能限制。生物力學異常在KOA 疼痛的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。研究發(fā)現EA 治療通過降低痛覺傳導、促進肌肉收縮改善KOA 關節(jié)生物力學參數和肌肉力量，減輕關節(jié)負荷和壓力。這種治療效果不僅表現為疼痛緩解、運動能力提高，在組織水平上也能夠促進軟骨細胞生長和合成，抑制骨芽細胞活動，促進軟骨細胞分化，并且可以降低關節(jié)內炎癥因子的水平，從而減緩軟骨退化、促進修復，以達到KOA 外周痛敏的治療目的[11]。

浮針療法(fu's subcutaneous needling, FSN)是用一次性浮針在局限性病痛周圍區(qū)域的皮下疏松結締組織進行掃散的針刺療法，是在中醫(yī)理論基礎上發(fā)展起來的一種新的針刺干預鎮(zhèn)痛技術。研究表明，FSN 可以通過調節(jié)免疫系統、內源性物質釋放顯著緩解KOA 病人膝關節(jié)周圍軟組織疼痛，改善病人的生活質量和功能狀態(tài)。雖然目前的研究尚不充分，但它提供了一種非藥物治療KOA 疼痛的有益選擇[32]。

綜上所述，針刺不僅可以直接緩解疼痛，還可以通過多種方式進行功能調節(jié)。疼痛信號主要是通過周圍感覺神經末梢傳遞到中樞神經系統，而針刺可刺激周圍神經末梢，抑制疼痛信號的傳輸，同時也可刺激傷害性感受器，釋放內源性嗎啡等物質，以此緩解疼痛。針刺治療可以通過調節(jié)疼痛相關途徑中細胞因子和代謝物達到緩解KOA疼痛的作用。

2.針刺緩解KOA 中樞敏化途徑

針刺鎮(zhèn)痛本質上是中樞神經系統中從疼痛區(qū)傳入的神經沖動和來自穴位的沖動之間進行綜合處理的表現。針刺信號主要通過脊髓腹外束向大腦傳遞。大腦核團構成了一個復雜的網絡，參與針刺鎮(zhèn)痛的處理，包括下丘腦孔旁核、中央灰質、藍斑、弧狀核、前聯合區(qū)、頸中央核、帶狀回區(qū)、杏仁體等。針刺通過調節(jié)中樞的疼痛途徑（如脊髓后角和丘腦等），達到緩解疼痛的作用[33]。

中樞敏化受上行通路和下行通路中的神經遞質和神經肽調節(jié)，被認為是慢性疼痛的首要驅動因素。針刺鎮(zhèn)痛與上行興奮通路中谷氨酸下調以及下行通路中阿片類物質、γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)上調有關。此外，越來越多的人認識到神經遞質、細胞因子和趨化因子參與神經膠質細胞間的信息交流和可塑性，從而導致中樞敏化。神經膠質可塑性調節(jié)中樞敏化是針刺鎮(zhèn)痛的關鍵，為針刺鎮(zhèn)痛的臨床應用提供了新的依據[34]。

脊髓是除頭面部以外各種軀體感覺和大部分內臟感覺的初級中樞，是針刺信號和痛覺信號初步整合并上傳的必經之路。神經膠質激活引發(fā)神經炎癥導致中樞敏化，被認為是疼痛加工的關鍵機制。研究發(fā)現，與假激光灸組相比，激光灸可明顯降低KOA 患側脊髓背角游離鈣離子結合適配分子-1(ionized calcium-binding adapter molecule-1, Iba-1)的蛋白水平，并逆轉KOA 大鼠的機械痛和雙后足負重差值。此外，與假激光灸組相比，激光灸可降低脊髓TNF-α、IL-1β 和IL-6 的表達。提示激光灸通過抑制脊髓小膠質細胞活化、減少神經炎癥和氧化應激反應等多種方式，緩解KOA 大鼠的疼痛，并改善關節(jié)功能[35]。研究發(fā)現稀釋的蜂毒針灸(bee venom acupuncture, BVA)足三里穴通過調節(jié)脊髓δ阿片受體和α2 腎上腺素能受體緩解OA 大鼠的疼痛。結果表明，BVA 可能是通過促進中樞神經系統中阿片受體活化，抑制炎癥介質和細胞因子的產生和釋放，從而減輕OA 疼痛[36]。

多種神經影像學技術表明，KOA 疼痛的發(fā)生和維持與大腦功能改變密切相關[37]。有研究發(fā)現針刺、塞來昔布藥物和安慰劑治療對KOA 病人下行疼痛調節(jié)系統(descending pain modulation system,DPMS)的關鍵節(jié)點腹側導水管周圍灰質(ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG)有不同的調節(jié)作用。與塞來昔布和安慰劑治療相比，針刺調節(jié)KOA 病人認知控制、注意力和重新評估有關的大腦區(qū)域，以緩解膝關節(jié)疼痛[38]。導水管周圍灰質(periaqueductal gray, PAG)和中縫核(raphe nuclei, RPN)是人腦與慢性疼痛相關的重要結構。利用靜息態(tài)功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)進行功能連接(functional connectivity, FC)分析，結果發(fā)現，針刺增強了KOA 病人背側RPN 和右側殼核之間的FC，這與慢性疼痛強度有關。提示針刺刺激可驅動大腦感知疼痛的神經調節(jié)系統，增強中縫背核與紋狀體之間的FC[39]。

此外，電針通過減少大腦中與疼痛相關的物質，抑制疼痛的傳導以達到緩解關節(jié)疼痛的作用。彌漫性有害物質抑制性調控(diffuse noxius inhibitory controls, DNIC)功能降低與慢性疼痛相關。研究發(fā)現，EA 可降低中腦大麻素受體1 (cannabinoid, CB1)和2-花生四烯醛甘油(2-arachidonoylglycerol, 2-AG)的水平，逆轉KOA 小鼠慢性疼痛。在vlPAG 中微量注射CB1 受體拮抗劑AM251 可逆轉EA 對痛敏和DNIC 功能的影響。此外，γ-氨基丁酸能神經元上的CB1 參與EA 對DNIC 功能的影響和延髓內5-HT的下行抑制控制，從而抑制慢性疼痛。研究表明，內源性大麻素(2-AG)-CB1R-GABA-5-HT 可能是一種新的信號通路，參與了EA 改善DNIC 功能和抑制慢性疼痛的作用[40]。

綜上所述，針刺通過調節(jié)疼痛信號傳導的各個階段和反應，激活內源性疼痛抑制系統、調節(jié)疼痛相關神經傳導途徑、調控細胞因子和代謝物、改變神經遞質的釋放和降低中樞的痛覺敏化等途徑緩解KOA 疼痛的癥狀。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。