江曉虹 林久茂

*基金項目：國家自然科學基金（81774121）；福建省自然科學基金（2022J01368）；陳可冀中西醫(yī)結(jié)合發(fā)展基金（CKJ2021006）

第一作者簡介：江曉虹（1990-），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究。

△通信作者：林久茂，E-mail：linjiumao@fjtcm.edu.cn

摘要：大腸癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，腫瘤相關(guān)巨噬細胞在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸及耐藥中發(fā)揮重要作用，提示腫瘤預(yù)后，并為靶向治療提供新途徑；中醫(yī)藥通過調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細胞治療大腸癌，且與靶向治療等聯(lián)用提高臨床療效，緩解癌癥患者癥狀，改善患者免疫功能，提高患者遠期生存質(zhì)量。從巨噬細胞分型、極化的調(diào)控通路、腫瘤相關(guān)巨噬細胞在大腸癌治療中的運用和中藥對腫瘤相關(guān)巨噬細胞的調(diào)控出發(fā)，系統(tǒng)綜述大腸癌相關(guān)巨噬細胞的研究進展及中藥的調(diào)控作用，此將為巨噬細胞為靶標研究中藥治療大腸癌相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：腫瘤相關(guān)巨噬細胞；極化；大腸癌；中藥

中圖分類號：R735.3+4??? 文獻標志碼：A??? 文章編號：1007-2349（2024）05-0089-06

大腸癌（colorectal cancer，CRC），包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見的消化道惡性腫瘤。近年來發(fā)現(xiàn)CRC發(fā)病率與人類發(fā)展指數(shù)相關(guān)，東歐、東南亞和中南亞以及南美洲等國家的發(fā)病率上升［1］。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，CRC是美國癌癥死亡的第二大原因［2］，我國CRC死亡率居第五位，使得CRC成為重要的公共衛(wèi)生問題。

巨噬細胞是人體中的固有免疫細胞，具有較強的可塑性［3］，它能識別、吞噬病原體，還可提呈外源性抗原、殺滅病原體，在微環(huán)境中調(diào)控免疫反應(yīng)［4］。在機體局部缺氧等特定條件下，腫瘤微環(huán)境中的單核細胞被募集成為腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）［5］，TAMs受腫瘤細胞衍生的可溶性分子及其他免疫細胞等調(diào)節(jié)，是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與CRC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，本文通過查閱國內(nèi)外文獻，系統(tǒng)綜述大腸癌相關(guān)巨噬細胞的研究進展及中藥的調(diào)控作用，以期為巨噬細胞為靶標研究中藥治療大腸癌相關(guān)研究提供參考。

1? 巨噬細胞分型

TAM可分為M1、M2兩種不同的細胞表型，二者在體內(nèi)功能不同，產(chǎn)生的細胞因子也不同［6］。M1型巨噬細胞主要是由Th1細胞因子誘導(dǎo)，如IFN-γ或LPS、GM-CSF刺激，也可與細胞表面Toll樣受體（TLR）結(jié)合［4］，驅(qū)動激活M1型巨噬細胞，合成和分泌大量的促炎因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α等，以及表達誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、巨噬細胞炎性蛋白2［7］，充分發(fā)揮促炎功能，殺傷外來的病原體和內(nèi)源性病變的組織、細胞，從而抑制腫瘤活性及腫瘤的生長［6］。M2型巨噬細胞主要是由Th2細胞因子誘導(dǎo)。M2型巨噬細胞分為M2a、M2b、M2c、M2d四個不同亞型［8］。M2a 型由IL-4、IL-13誘導(dǎo)，產(chǎn)生Arg-1、IL-10、TGF-β等分子，增強內(nèi)吞活性，促進細胞生長和組織修復(fù)；M2b 型由免疫復(fù)合物（ICs）、TLR激動劑、IL-1受體配體刺激，表達CD86、MHC-Ⅱ、IL-1、IL-1β等分子，發(fā)揮免疫調(diào)控，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；M2c型由糖皮質(zhì)激素和IL-10誘導(dǎo)，高表達CD163、CD206、IL-10、TGF-β等細胞因子，參與凋亡細胞的吞噬；M2d型通過激活腺苷A2a受體、TLR，促進IL-10、IL-12、VEGF分泌，參與腫瘤血管生成，促進腫瘤生長轉(zhuǎn)移［9-10］。

2? 巨噬細胞極化的調(diào)控通路

巨噬細胞具有異質(zhì)性，其表達和功能受周圍環(huán)境的調(diào)節(jié)［11］。在多種因子相互作用且復(fù)雜的細胞信號通路調(diào)節(jié)下，巨噬細胞可迅速誘導(dǎo)極化，甚至重新極化［12］。巨噬細胞極化主要有PI3K/Akt、NF-κB、IRF/STAT、JAK/STAT、JNK等信號通路，各通路相互作用，相互影響。

2.1? PI3K/Akt信號通路? PI3K/Akt是巨噬細胞極化中一條重要的信號通路，主要通過影響下游多種效應(yīng)分子從而調(diào)控極化狀態(tài)。PI3K通過磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸［PI（4，5）P2］磷酸化，形成第二信使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇［PI（3，4，5）P3］［13］。Akt由三種絲/蘇氨酸蛋白激酶（Akt 1-3）組成，與 PIP3 都具有 PH 結(jié)構(gòu)域，兩者相互作用后導(dǎo)致Akt磷酸化并發(fā)生構(gòu)象改變。活化后的Akt發(fā)生轉(zhuǎn)位，進入細胞質(zhì)或細胞核中與下游信號分子作用完成信號傳遞［4］。研究表明通過抑制PI3K信號，可增強NF-κB的激活和iNOS的合成，促進 M1 型極化［14］。相反，如果缺乏 PI3K/Akt信號通路的負向調(diào)節(jié)因子，會減少致炎性細胞因子分泌并誘導(dǎo)合成M2型巨噬細胞表面標志物，使巨噬細胞表型傾向M2型［15］。

2.2? IRF/STAT信號通路? IRF/STAT 信號通路在IFN、TLR激活下，通過STAT1通路向M1型巨噬細胞極化；若被IL-4、IL-13激活，則通過STAT6通路向M2型巨噬細胞極化。Krüppel樣因子4與Stat6協(xié)同誘導(dǎo)M2基因（Arg-1、Mrc1、Fizz1、PPARγ），并通過隔離NF-κB激活所需的共激活因子抑制 M1 基因（TNF-α、Cox-2、CCL5、iNOS）［16］，從而調(diào)控巨噬細胞極化。

2.3? JAK/STAT信號通路? JAK/STAT信號通路調(diào)控細胞因子、生長因子的發(fā)育及免疫功能［17］。JAK/STAT通路在JSTAT1、STAT3、STAT6途徑上影響巨噬細胞極化［18］。最近有研究表明，STAT4信號通路也參與極化過程。王萬虹等［19］研究表明STAT4信號通路可促表達Arg-1，抑制iNOS表達，從而抑制M1型巨噬細胞，增強M2型巨噬細胞極化。

3? TAMs與CRC

在腫瘤早期，免疫應(yīng)答中多為M1型巨噬細胞，有較強的促炎及抗原提呈能力，對病原體發(fā)揮宿主免疫清除功能。在腫瘤發(fā)生的后期，以M2型巨噬細胞為主。TAMs與M2型巨噬細胞表型相似［20］，與腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸等密切相關(guān)［21］。

3.1? TAMs促進CRC的生長? 大腸癌的發(fā)生與腸道炎癥密不可分。腸道炎癥微環(huán)境促進了上皮細胞和浸潤免疫細胞（如巨噬細胞）的基因不穩(wěn)定性［22］。在腸道的炎癥階段，M1型巨噬細胞占主導(dǎo)，促炎細胞因子起到了關(guān)鍵的作用。秦和平等［23］實驗發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎小鼠的腸道中M1型巨噬細胞特異性的標記物iNOS明顯增多。鞏奇明等［24］研究巨噬細胞在炎癥刺激時以M1型極化為主，IL-6、TNF-α、iNOS表達量顯著升高。腸道中浸潤的炎性細胞，及其所營造的炎性微環(huán)境，為突變細胞增殖、減少凋亡進而生成原位瘤增加了機會［25］。在腸道腫瘤生成階段，以M2型巨噬細胞為主，可抑制免疫應(yīng)答、促進免疫逃逸，從而使腫瘤進展。研究表明，NOTCH2的激活增強了CRC腫瘤細胞的EMT狀態(tài)并促進了NOTCH2/GATA3介導(dǎo)的IL-4分泌，最終CRC來源的IL-4促進了M2型TAMs的極化［26］。高書華［27］實驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，CRC組織高表達CXCL8趨化因子，巨噬細胞浸潤程度高于低表達的組織，表明有更多的M2型巨噬細胞浸潤?？梢姡奘杉毎麡O化與CRC的發(fā)生發(fā)展過程聯(lián)系密切。

3.2? TAMs促進CRC侵襲轉(zhuǎn)移? TAMs是腫瘤微環(huán)境中的重要侵襲性免疫細胞群，能促進腸癌血管、淋巴管等生成，從而促進CRC的侵襲、轉(zhuǎn)移。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）參與TAMs與CRC之間的串擾，TAMs可通過分泌IL-6誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生EMT，從而促進 CRC 轉(zhuǎn)移；此外，EMT編程的CRC細胞也可激活CCL2、IL-4等因子的表達，以增強巨噬細胞的募集并促進M2型極化。M2型巨噬細胞釋放各種生長因子、趨化因子，通過多種途徑轉(zhuǎn)移促進CRC血管生成及轉(zhuǎn)移。Yang C等［28］研究發(fā)現(xiàn)，EMT 腫瘤來源的外泌體miR-106b-5p通過下調(diào)PDCD4激活PI3Kγ/AKT/mTOR 信號通路，促進巨噬細胞向M2型極化?；罨木奘杉毎ㄟ^反饋方式促進腫瘤細胞的EMT，從而促進CRC轉(zhuǎn)移，外泌體是協(xié)調(diào)細胞間通訊的重要介質(zhì)。Zhao S等［29］發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的外泌體miR-934在大腸癌肝轉(zhuǎn)移中高度表達，并且與大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。外泌體miR-934可增強巨噬細胞的M2極化來促進CXCL12/CXCR4表達，誘導(dǎo)大腸癌肝轉(zhuǎn)移。楊鏞等［30］通過實驗發(fā)現(xiàn)低氧條件可促進直腸癌細胞外泌體miR-449表達，使巨噬細胞向M2型極化。

3.3? TAMs促進CRC免疫逃逸? TAMs在腫瘤清除、監(jiān)視中發(fā)揮一定作用，巨噬細胞不僅是專業(yè)的吞噬細胞，可吞噬碎片、死細胞或病原體等物質(zhì)［31］，而且還是抗原呈遞細胞，可釋放細胞因子促進 Treg細胞，從而導(dǎo)致腫瘤免疫耐受和逃逸。有研究表明，體內(nèi)PD-1/PD-L1的阻斷會增加巨噬細胞吞噬作用，抑制腫瘤生長［32］。巨噬細胞和腫瘤細胞之間呈動態(tài)相互作用，巨噬細胞通過識別“吃我”信號來靶向檢測腫瘤細胞，但是腫瘤細胞可利用自身細胞傳遞“不要吃我”信號層，以逃避吞噬作用［33］。因此，增強巨噬細胞靶向識別能力，或轉(zhuǎn)導(dǎo)吞噬作用抑制信號的配體成為研究新方向，為抗腫瘤治療提供新策略。

4? TAMs在CRC治療中的運用

隨著化療、放療及單克隆抗體等的出現(xiàn)，CRC治療取得了長足的進步，但同時耐藥性也難以避免［34］。TAMs通過調(diào)節(jié)細胞因子、信號通路、血管生成、免疫微環(huán)境、腫瘤干細胞交互作用等途徑影響腫瘤耐藥［35］。目前，CRC治療研究領(lǐng)域以TAMs為靶點的治療方法成為熱點，聯(lián)合化療藥物、免疫治療藥物、靶向治療藥物，可增強抗腫瘤療效，并可能降低耐藥。相關(guān)研究提出，通過調(diào)節(jié)TAMs極化、抑制TAMs的募集、阻斷與TAMs的抗原功能相關(guān)的因子和途徑可發(fā)揮抗腫瘤作用［36］。

4.1? 調(diào)節(jié)TAMs極化? 巨噬細胞具有可塑性，M1、M2可相互極化，所以調(diào)節(jié)極化平衡的分子靶點成為腫瘤治療的關(guān)鍵點。circRNA在CRC惡性轉(zhuǎn)移和增殖中起重要作用。一種新型的circPCLE1是miR-485-5p的競爭性內(nèi)源性RNA，抑制性circPLCE1在體內(nèi)抑制腫瘤生長、M2極化和CRC的 EMT。CircPCLE1/miR-485-5p/ACTG1軸被認為是后期CRC治療的潛在分子靶點［37］。4.2 抑制TAMs的募集

通過調(diào)控趨化因子及其受體、補體介質(zhì)、細胞因子等從而阻止TAMs募集是很多研究的新方向。CCL2被認為是各種腫瘤細胞表達的主要趨化因子，在免疫細胞招募中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是TAMs。經(jīng)實驗證明TCF4-CCL2-CCR2 軸可增強TAMs募集和M2極化，在CRC肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用［38］。沈媛媛等［39］研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞移動抑制因子（MIF）抗體可顯著抑制腫瘤血管生長因子MIF、VEGF、PDGF的表達，抑制CRC增殖、血管生成，抗MIF抗體為CRC防治提供新靶點。

4.3? 阻斷與TAMs的抗原功能相關(guān)的因子和途徑? 阻斷與TAMs的抗原功能相關(guān)的因子及其途徑也是研究熱點。TAMs高表達PD-L1，增強腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)，協(xié)助腫瘤細胞免疫逃逸。程序性細胞死亡蛋白1（PDCD1）阻滯劑可增強巨噬細胞的吞噬能力，延長患者的生存時間，PDCD1治療可以直接針對TAM［40］。有研究利用酵母微囊，構(gòu)建YGM/PEI-shPD-L1給藥系統(tǒng)，結(jié)果顯示巨噬細胞內(nèi)PD-L1的表達下調(diào)，抑制巨噬細胞M2型極化，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用［41］。以巨噬細胞作為間接載體，生物相容性納米材料負載藥物，降低了藥物對巨噬細胞毒性，又提高了載藥量，同時能更精準針對腫瘤細胞，成為新型治療方案［42］。

5? 中藥對TAMs的調(diào)控

中醫(yī)認為，腫瘤是由多種因素綜合作用于機體而發(fā)病，其中臟腑虛虧是腫瘤發(fā)病的先決條件。腸癌屬中醫(yī)學“腸覃”、“腸癖”、“積聚”等范疇，脾氣虛弱為本，而又濕熱蘊毒下迫大腸，氣虛血瘀、癌毒內(nèi)生而致，治療需權(quán)衡“正”與“邪”的關(guān)系［43］。中藥復(fù)方制劑、單味藥材和單體成分可通調(diào)節(jié)腸道微生物［44］，抑制腫瘤細胞增殖，提高機體免疫能力，在CRC治療中占據(jù)重要地位。目前，中藥調(diào)控TAMs 極化而抗腫瘤作用的研究不斷深入，在臨床中讓癌癥患者獲益。

5.1? 復(fù)方中藥對TAMs極化的影響? 復(fù)方中藥在CRC治療中結(jié)合辨證論治，同時注重配伍規(guī)律，發(fā)揮中藥多成分、多靶點、多通路協(xié)同作用，其中中藥的調(diào)節(jié)免疫機制是目前研究的熱點。

CRC患者久病脾氣虛弱，氣機失調(diào)致水濕瘀毒內(nèi)積，蘊結(jié)腸腑，中醫(yī)治以健脾益氣、解毒抗癌。崔超宇等［45］研究表明腸復(fù)方可降低 TAMs的含量，抑制裸鼠腸癌原位移植瘤中CCL2、IL-10蛋白及mRNA的表達。林宏遠等［46］也通過實驗證實腸復(fù)方可上調(diào)TNF-α、IL-2表達，下調(diào)MDSCs、TGF-β、IL-10發(fā)揮免疫抗腸癌作用。調(diào)補正氣、扶正固本的四君子湯也發(fā)揮抗腸癌作用，有效提高CRC患者免疫力。張欣悅［47］實驗發(fā)現(xiàn)中劑量加味四君子湯明顯抑制小鼠大腸癌皮下移植瘤體積，TAMs中CD68、CD206表達顯著降低，抑瘤效果明顯。黃書龍［48］在運用扶正抑瘤湯加減聯(lián)合治療晚期CRC，治療后CRC患者免疫指標水平升高，臨床癥狀改善。

CRC容易轉(zhuǎn)移，中藥通過調(diào)控TAMs，抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移也有一定的作用。復(fù)方中藥可CRC組織中M2型巨噬細胞極化，或者可促進M2型向M1型巨噬細胞極化，從而抑制CRC轉(zhuǎn)移。劉靜雯等［49］研究補腎解毒方可抑制CRC肺轉(zhuǎn)移，并能夠促進肺轉(zhuǎn)移組織中腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤組織中TAMs向M2型極化。

5.2? 單味中藥及其活性成分對TAMs極化的影響? 單味中藥及其活性成分也已用于調(diào)節(jié)全身免疫，半枝蓮是臨床中常用的抗癌中藥，在CRC等多種腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用。牛淑睿［50］基于數(shù)據(jù)庫分析半枝蓮的多種化學成分均有抗腫瘤作用，可抑制腫瘤生長，增強機體免疫力。此外，徐元等［51］研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草-半枝蓮的通過調(diào)節(jié)miＲ155、iNOS和Arg-1基因及蛋白的表達，調(diào)控M1、M2型巨噬細胞極化，調(diào)節(jié)巨噬細胞表型平衡。

研究發(fā)現(xiàn)中藥單體中黃酮類、萜類、多糖類、酚類等具有抗腫瘤作用，其中以黃酮類活性成分居多［52］。Huang S等［53］基于網(wǎng)絡(luò)分析顯示槲皮素、黃芩素、漢黃芩素、β-谷甾醇、異鼠李素等在抗CRC中發(fā)揮了重要作用。JinJ等［54］也表明槲皮素、豆甾醇、山奈酚、黃芩素和合歡素，通過影響PTGS2、NR3C2、CA2和MMP1在CRC中發(fā)揮關(guān)鍵作用。姜黃素可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群、改善腸道屏障功能、減輕腸道炎癥等從而起到抗CRC的作用［55］。范澤萍等［56］實驗發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細胞降低了腫瘤細胞對5-FU的敏感性，腫瘤細胞凋亡率顯著降低；而白頭翁皂苷A３可調(diào)控STAT６通路抑制M2型巨噬細胞極化。唐源等［57］研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可抑制IL-2生成、促進IL-10分泌，并阻斷NF-κBp65的激活從而發(fā)揮抗CRC作用。陳廣勇等［58］通過試驗表明黃芪多糖可改善巨噬細胞受脂多糖所致的增殖抑制，并可減少促炎癥因子分泌，減少機體免疫應(yīng)激反應(yīng)。

新近研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草中的熊果酸（UA）可影響JAK的免疫調(diào)節(jié)；香菇中的提取物香菇多糖在toll樣受體（TLRs）識別和Dectin-1在抗原呈遞細胞（APC）上，激活核因子吞噬巨噬細胞κB（NF-κB）和TLR信號通路，以及誘導(dǎo)抗腫瘤相關(guān)細胞因子釋放免疫調(diào)節(jié)作用。研究者將LNT和UA自組裝成穩(wěn)定的納米藥物（LNT-UA），通過實驗發(fā)現(xiàn)LNT-UA可使腫瘤相關(guān)巨噬細胞從促腫瘤M2表型復(fù)極化成抗腫瘤M1表型，發(fā)揮顯著的抗CRC作用［59］。

由此可見，單味中藥及其活性成分可通過調(diào)控TAMs極化發(fā)揮抑制腫瘤的作用，在CRC中療效也明顯，TAMs極化為臨床腫瘤治療提供新策略。

6? 小結(jié)

巨噬細胞作為人體中的固有免疫細胞，在腫瘤微環(huán)境中受腫瘤細胞衍生的可溶性分子及其代謝產(chǎn)物和其他免疫細胞等共同調(diào)控極化成為TAMs，在CRC等惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。近年來，以TAMs為靶點已成為了腫瘤防治的研究熱點，通過調(diào)控TAMs可更精準針對腫瘤以提高抗腫瘤療效，降低腫瘤復(fù)發(fā)率、改善患者預(yù)后。但以TAMs為靶點抗腫瘤藥物剛進入臨床試驗階段，藥物機制、臨床確切療效尚不明確，以期更多體內(nèi)外實驗、多中心臨床試驗探索研究TAMs，為腫瘤治療開拓新方案。

中藥具有高效、低毒、針對性強等特點，治療腫瘤歷史悠久且療效確切。新近研究證實中藥可通過調(diào)控TAMs，從而提高機體免疫力，減輕放化療后的不良反應(yīng)，在CRC治療中的作用值得肯定。然而，腫瘤的發(fā)生機制復(fù)雜多樣，且中藥各成分通過相互作用產(chǎn)生多種生物效應(yīng)，目前中藥研究多停留在分子水平［60］，藥效機制及其確切的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未完全闡明。未來隨著研究的不斷深入，中藥通過調(diào)控TAMs治療CRC的機制及其物質(zhì)基礎(chǔ)將會更全面的得到闡述，為CRC研究領(lǐng)域提供更廣闊的前景。

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（收稿日期：2023-11-15）