＊龔亞輝 王舒

（深圳市市場監(jiān)督管理局許可審查中心 廣東 518000）

聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）是一種由乳酸聚合而成的高分子聚合物，具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和生物相容性，不僅能被人體分解代謝，而且降解物對(duì)環(huán)境無污染[1]，被譽(yù)為最具發(fā)展?jié)摿Φ漠a(chǎn)品之一。醫(yī)療是聚乳酸較早開展應(yīng)用的領(lǐng)域。早在20 世紀(jì)70年代，聚乳酸被制作成可吸收外科手術(shù)縫合線和藥物長效緩釋制劑載體。隨著聚乳酸及共聚物的大量使用，使其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用不斷擴(kuò)大到心血管器械、藥物傳輸?shù)阮I(lǐng)域[2]。FDA 早于1995 年正式批準(zhǔn)了聚乳酸及其衍生物作為生物降解醫(yī)用材料運(yùn)用于臨床[3]。我國于2021 年12 月發(fā)布《重點(diǎn)新材料首批次應(yīng)用示范指導(dǎo)目錄（2021 年版）》，聚乳酸進(jìn)入先進(jìn)化工材料之列，應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樯镝t(yī)藥及高性能醫(yī)療裝備。當(dāng)前國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)的創(chuàng)新醫(yī)療器械現(xiàn)有120 個(gè)，其中有8 個(gè)創(chuàng)新醫(yī)療器械原材料使用了醫(yī)用聚乳酸及其衍生物，占無源植入創(chuàng)新醫(yī)療器械超20%（8/39），由此可見，聚乳酸植入器械市場潛力大。

1.聚乳酸產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

當(dāng)前，工業(yè)上聚乳酸合成方法主要有兩類，即直接聚合法和丙交酯開環(huán)聚合法。直接聚合法是指對(duì)乳酸單體直接脫水縮聚合成聚乳酸，其又分為乳酸的直接縮聚和擴(kuò)鏈法兩種[4]。直接聚合法用蒸餾的方法將水排出反應(yīng)體系制得聚乳酸，早期工藝合成的聚乳酸分子量低，后經(jīng)GutPa 等[5]、Masahior 等[6]、Ajioka等[7]不斷改良工藝，才合成出分子量較高的聚乳酸。丙交酯開環(huán)聚合法是目前使用最多的合成方法，其原理是先將乳酸環(huán)化成丙交酯,再由丙交酯合成聚乳酸，該方法由杜邦公司于1954 年率先開發(fā)。雖然丙交酯開環(huán)聚合法在工藝成熟度及規(guī)模上更具優(yōu)勢，但是直接聚合法制得的聚乳酸分子量偏低、易降解，更適用于醫(yī)藥領(lǐng)域[8]。

隨著“限塑令”的逐步普及，聚乳酸消費(fèi)市場不斷擴(kuò)大，2020 年全球聚乳酸年產(chǎn)能超過60 萬噸，在地區(qū)產(chǎn)能方面，聚乳酸生產(chǎn)企業(yè)主要集中在美國、中國、泰國等國家，其中美國NatureWorks 公司年產(chǎn)能達(dá)18 萬噸，占全球PLA 產(chǎn)能的30%左右。浙江海正生物材料公司年產(chǎn)6.5 萬噸，屬于國內(nèi)當(dāng)前聚乳酸產(chǎn)能的頭部企業(yè)[9]。就銷售市場而言，目前全球聚乳酸前五大制造商，包括NatureWorks、Total Corbion、BEWiSynbra、Teijin、Toray，全球的生產(chǎn)市場份額超過80%。北美的銷售市場份額最大，超過30%，其次是中國。在醫(yī)用領(lǐng)域，2020 年聚乳酸的消費(fèi)就已占到聚乳酸總消費(fèi)量的26%，成為繼包裝材料領(lǐng)域之后的第二大消費(fèi)領(lǐng)域。我國聚乳酸起步雖然相對(duì)較晚，但隨著國內(nèi)聚乳酸合成技術(shù)的日趨成熟，近兩年國內(nèi)豐原集團(tuán)、浙江友誠控股集團(tuán)、山東同邦新材料、山東泓達(dá)生物等企業(yè)擬大幅提升產(chǎn)能，聚乳酸正朝著百萬噸產(chǎn)能快速發(fā)展[9]。

2.聚乳酸作為醫(yī)用植入材料的優(yōu)勢

聚乳酸材料本身具有高機(jī)械強(qiáng)度、高模量、生物降解性、生物相容性、生物可吸收性、透明性、低毒性及易加工性等特性。通過改性后，其性能進(jìn)一步優(yōu)化，更具使用價(jià)值。其中，良好的力學(xué)性能、降解性能、生物相容性是其順利融入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵。

（1）力學(xué)性能。聚乳酸可通過與天然生物材料、高分子材料、生物陶瓷材料等進(jìn)行復(fù)合，增韌增強(qiáng)。Ma 等[10]將親水性赤鐵礦納米粒子（αFeNPs）覆蓋在聚乳酸支架上，增加支架表面剛度。Jia 等[11]通過化學(xué)反應(yīng)成功將CNTs 和還原氧化石墨烯（RGO）組裝成CNT-d-RGO 粒子，將其加入聚乳酸基體中，形成的復(fù)合材料的拉伸應(yīng)力、應(yīng)變和模量分別提高了29.4%、4.1%和56.1%。因此，聚乳酸具有更好的力學(xué)改性潛能，用途更加廣泛。

（2）降解性能。聚乳酸的降解性能與分子質(zhì)量及分子構(gòu)型、結(jié)晶度、pH 值和溫度有關(guān)。分子質(zhì)量、結(jié)晶度通常與聚乳酸的降解速率呈反比，較長的鏈或者結(jié)晶度大的聚乳酸分子水解速率較慢，反之降解速率較快[4]。人體內(nèi)弱堿性的pH 值、升高溫度[18]有助于聚乳酸降解。此外，聚乳酸在體內(nèi)的降解速率也是其降解性能的重要參數(shù)，依照聚乳酸聚合物的初始分子質(zhì)量、形態(tài)和結(jié)晶度等，其降解速率可從幾周到兩三年不等[5]。

（3）生物相容性。聚乳酸在體內(nèi)降解且無遺傳毒性，表現(xiàn)出良好的生物相容性。Palazzo 等[12]通過實(shí)驗(yàn)評(píng)估聚乳酸在CHO-K1 細(xì)胞中的遺傳毒性作用，結(jié)果表明聚乳酸并不會(huì)破壞復(fù)制細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，也沒有發(fā)現(xiàn)DNA 損傷和遺傳毒性作用。此外，聚乳酸良好的生物相容性還體現(xiàn)在細(xì)胞黏附性上，將金屬納米粒子均勻地分散在聚乳酸表面，可改善其表面粗糙度，增強(qiáng)細(xì)胞黏附力[13]。

（4）除上述聚乳酸材料本身改性外，也可通過改進(jìn)產(chǎn)品制備工藝來提升聚乳酸材料性能。相較于傳統(tǒng)的氣體發(fā)泡、相分離等制備工藝，新興的3D 打印制備工藝[21]，在制備骨組織工程材料、藥物緩釋支架等產(chǎn)品時(shí)，其生物相容性更佳、精度更高、載藥性能更好。在孔徑、孔隙率和機(jī)械特性方面，3D 打印制品更具天然骨特征，Velioglu 等[14]運(yùn)用3D 打印技術(shù)制備的聚乳酸支架，在孔徑、孔隙率和機(jī)械特性方面與天然骨相似，Tcacencu 等[15]采用3D 打印制備的磷灰石-硅灰石/聚乳酸（AW/PLA）復(fù)合材料與骨的性能相匹配。在藥物傳輸時(shí)，聚乳酸載藥微球或支架，可遞送低分子藥物及生物活性物質(zhì)，Liu 等[16]用3D 打印技術(shù)制備了加載不同量的負(fù)載硫酸肝素（HS）的PLA（PCLHA）支架，表現(xiàn)出良好的孔隙率和優(yōu)異的生物相容性。

3.聚乳酸植入應(yīng)用

（1）聚乳酸骨植入器械。骨植入器械作為臨時(shí)基體，應(yīng)具備一定的力學(xué)性能并與天然骨相匹配，避免應(yīng)力遮蔽現(xiàn)象的出現(xiàn)[17]，作為非永久性植入物，需要一定的降解性能，且降解速率與新生骨生成的速度同步最佳[18]。聚乳酸的材料特性完美匹配骨植入器械技術(shù)要求。根據(jù)骨植入產(chǎn)品類型[19]，聚乳酸骨植入器械可分為創(chuàng)傷類、關(guān)節(jié)類、脊柱類來探討。

創(chuàng)傷類骨科是骨科植入器械最大細(xì)分市場，該領(lǐng)域技術(shù)壁壘相對(duì)較低，國產(chǎn)化率相對(duì)較高，其中聚乳酸植入物產(chǎn)品及制造技術(shù)也比較成熟。目前，國外已上市的聚乳酸類骨科植入物代表產(chǎn)品主要有芬蘭Bioretec 公司的可吸收骨接合植入物、美國Codman &Shurtleff 公司的可吸收固定系統(tǒng)Craniosorb、美國Biomet Microfixation 公司的可吸收骨內(nèi)固定體等；國內(nèi)深圳立心科學(xué)也有一款產(chǎn)品（GAIABONE ?可塑形吸收性骨修復(fù)材料）于美國2023 年最新上市，其同時(shí)滿足可塑形、抗液相潰散和高效誘導(dǎo)再生。國內(nèi)注冊(cè)的聚乳酸類骨植入物尚且不多，僅施樂輝醫(yī)用產(chǎn)品國際貿(mào)易（上海）有限公司代理的聚乳酸羥基磷灰石螺釘、聚乳酸羥基磷灰石界面螺釘兩款產(chǎn)品。在關(guān)節(jié)類骨科方面，僅有Bionx?、BioStinger?等少數(shù)由聚乳酸制備的半月板修復(fù)材料被報(bào)道，脊柱類骨科尚無聚乳酸植入物相關(guān)產(chǎn)品見諸報(bào)道。

（2）聚乳酸支架材料。隨著醫(yī)療技術(shù)的迭代發(fā)展，心血管介入治療也到了生物可吸收支架（BRS）時(shí)代，被認(rèn)為是繼PTCA、BMS、DES 后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療的第四次革命。相比其他支架，BRS 在人體內(nèi)發(fā)揮作用后降解成水和二氧化碳，可以很好地克服血管支架內(nèi)再狹窄、血栓，以及長期存于血管中引發(fā)的炎癥反應(yīng)及服用抗血小板類藥物等問題[20]。生物可降解血管支架由支架主體、藥物和藥物載體構(gòu)成。其中藥物載體，聚乳酸類以外的消旋聚乳酸最為常用。藥物主要是抗細(xì)胞增殖和抗血小板兩類藥物，常用的有雷帕霉素、紫杉醇等。聚乳酸骨架作為可降解支架的一種，近年來發(fā)展勢頭迅猛，市場上涌現(xiàn)出了一批聚乳酸支架產(chǎn)品及生產(chǎn)企業(yè)，如日本KyotoMedical 公司（Igaki-Tamai 支架），以及國內(nèi)的北京樂普醫(yī)療（NeoVas 支架）、山東華安（Xinsorb 支架）和上海微創(chuàng)醫(yī)療（Firesorb 支架）等。但是，在不同支架產(chǎn)品制備工藝中，支架產(chǎn)品中全降解和金屬結(jié)構(gòu)支撐加強(qiáng)表面處理兩大主流方向各有優(yōu)劣，更新研發(fā)仍在展開。

4.總結(jié)

聚乳酸產(chǎn)業(yè)經(jīng)過快速發(fā)展階段，已積累了不少技術(shù)難點(diǎn)、關(guān)鍵問題等需要加大力度研究攻關(guān)，首先，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示，目前全球PLA 年產(chǎn)能超過70萬噸[10]，但隨著市場需求的激增，聚乳酸的需求缺口依舊很大。根據(jù)中國海關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022 年我國“初級(jí)形狀的聚乳酸”進(jìn)口量約1.9 萬噸，出口量約8 千噸，需求與產(chǎn)能之間存在差距。同時(shí)相比于海外的聚乳酸巨頭NatureWorks 年產(chǎn)18 萬噸的生產(chǎn)規(guī)模，國內(nèi)具備丙交酯生產(chǎn)工藝的少數(shù)企業(yè)如安徽豐原（一期項(xiàng)目為10 萬噸）、浙江海正（6.5 萬噸）仍有較大發(fā)展空間，這也表明國內(nèi)聚乳酸頭部企業(yè)仍需加大對(duì)聚乳酸產(chǎn)業(yè)化研究，提升企業(yè)核心競爭力。

其次，我國高分子量聚乳酸研究進(jìn)程相對(duì)緩慢，直到2021 年，聚乳酸被工信部納入《重點(diǎn)新材料首批次應(yīng)用示范指導(dǎo)目錄（2021 年版）》，才被應(yīng)用為生物醫(yī)藥及高性能醫(yī)療裝備。同時(shí)，聚乳酸相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定比較滯后，2012 年國家出臺(tái)了《GB/T 29284—2012 聚乳酸(PLA)》，2022 年國家標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)決定就《聚乳酸》（修訂）、《生物制造丙交酯》（新制）征求公眾意見，但相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)至今尚未正式發(fā)布。最后，聚乳酸植入器械應(yīng)用方面仍存在一些問題亟待解決。例如，美國FDA于2016 年批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療冠狀動(dòng)脈疾病的雅培Absorb BVS 支架，一年后伴隨著許多臨床爭議（如并發(fā)癥數(shù)量增加、兩年隨訪結(jié)果顯示不良事件隨時(shí)間發(fā)展而累積）被雅培公司以“銷量太少”而停售。目前成熟的BVS 支架仍在研發(fā)中。聚乳酸在應(yīng)用于醫(yī)用植入器械中還存在一些技術(shù)難點(diǎn)，如聚乳酸表面的疏水性導(dǎo)致生物相容性下降、降解速率難以控制，以及抗菌性能需進(jìn)一步加強(qiáng)等。在制造工藝上，3D 打印制品雖具有良好的生物相容性和快速降解性，但技術(shù)要求高、成本高。此外，單一聚乳酸材料加工方式越來越難以滿足生物醫(yī)學(xué)各類細(xì)分領(lǐng)域產(chǎn)品的性能要求，未來靈活選擇一種或多種制造工藝制備將成為新的發(fā)展方向。