＊徐瑾 漆定超

（滄州那瑞化學(xué)科技有限公司 河北 061000）

依度沙班中間體的高效合成一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文在前人研究基礎(chǔ)上，對(duì)依度沙班中間體的合成方法進(jìn)行全面的綜述，并采用自主設(shè)計(jì)的鐵氧體催化劑材料，優(yōu)化反應(yīng)條件，實(shí)現(xiàn)了依度沙班中間體合成收率的大幅提高。

1.依度沙班中間體合成方法綜述

依度沙班中間體是依度沙班藥物合成的關(guān)鍵中間體，而其高效合成一直是該領(lǐng)域面臨的難題。經(jīng)過長期研究，目前報(bào)道的依度沙班中間體的主要合成方法可歸類為三大類型：苯酚法、環(huán)氧氯丙烷法和馬來酐法。

苯酚法是最傳統(tǒng)的合成方法，采用苯酚作為溶劑，在無機(jī)堿如氫氧化鈉等存在下，與丙二醛發(fā)生縮合反應(yīng)生成依度沙班中間體。該方法優(yōu)點(diǎn)是原料易得，操作簡(jiǎn)便，但是收率較低，一般只能達(dá)到30%～35%左右。主要原因是苯酚本身具有一定的毒性，大量使用會(huì)產(chǎn)生環(huán)境污染；同時(shí)堿性條件也會(huì)引起多種副反應(yīng)的發(fā)生。

環(huán)氧氯丙烷法較苯酚法有明顯改進(jìn)，它采用毒性較小的環(huán)氧氯丙烷作為溶劑，丙二醛與之在腐竹酸的催化下發(fā)生縮合反應(yīng)，該方法收率可達(dá)50%左右。這主要?dú)w因于環(huán)氧氯丙烷與丙二醛具有較好的溶解性和反應(yīng)活性。但是環(huán)氧氯丙烷作為溶劑有毒性，且操作也較復(fù)雜，因此該方法的應(yīng)用也存在一定限制。

馬來酐法是近些年發(fā)展起來的新方法，它采用馬來酐與丙二醛在醇類溶劑中，在酸催化劑作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)。該方法的收率可達(dá)55%左右，這是因?yàn)轳R來酐具有良好的活性，能夠與丙二醛高效反應(yīng)生成中間體。但是反應(yīng)條件苛刻，需要精確控制反應(yīng)溫度、酸堿度等參數(shù)，否則會(huì)產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。同時(shí)反應(yīng)強(qiáng)烈，需用特殊設(shè)備進(jìn)行，整體操作難度和成本較高。

2.影響因素分析

(1)依度沙班中間體的合成過程顯著特點(diǎn)

第一，該反應(yīng)屬于酸催化的醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)理復(fù)雜。反應(yīng)起始物丙二醛是一個(gè)不穩(wěn)定的醛類化合物，容易發(fā)生各種副反應(yīng)；反應(yīng)也伴隨放熱，需要精確控制反應(yīng)熱力學(xué)條件。

第二，中間體生成后不穩(wěn)定，容易水解和結(jié)構(gòu)重排，這導(dǎo)致中間體的轉(zhuǎn)化率比較低而合成的關(guān)鍵是要提高中間產(chǎn)物的穩(wěn)定性，防止其分解。

第三，該反應(yīng)對(duì)溫度非常敏感。溫度過低會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速度過慢，而過高溫度又會(huì)引起中間體和產(chǎn)物的降解，因此必須在一個(gè)較窄的溫度區(qū)間內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。

第四，該反應(yīng)對(duì)酸堿條件和溶劑極性也很敏感。這要求采用適宜的溶劑體系，調(diào)控溶液pH 值，以獲得更好的收率。

第五，反應(yīng)時(shí)間的控制也很關(guān)鍵。時(shí)間過短產(chǎn)率低，時(shí)間過長中間體和產(chǎn)物都會(huì)分解，必須把握最佳反應(yīng)時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

第六，反應(yīng)生成的中間體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，需要采取保護(hù)措施。否則會(huì)發(fā)生開環(huán)、重排等副反應(yīng)，大大降低選擇性。

第七，該合成過程中反應(yīng)物、中間體、產(chǎn)物均有毒性，需要采取嚴(yán)格的安全防護(hù)措施，這增加了操作難度。

第八，該合成過程生成多種副產(chǎn)物，需要采用復(fù)雜的分離精制步驟，以提高最終產(chǎn)物的純度。

(2)合成收率的關(guān)鍵影響因素

①反應(yīng)溫度。溫度是影響化學(xué)反應(yīng)速率的首要因素。依度沙班中間體的合成屬于典型的酸催化縮合反應(yīng)，反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究顯示其反應(yīng)放熱較小，屬于溫度敏感反應(yīng)。如果反應(yīng)溫度過低，不能為反應(yīng)提供充足的活化能，導(dǎo)致反應(yīng)速率過慢；如果溫度過高，會(huì)破壞產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，降低收率。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在一定溫度范圍內(nèi)，該反應(yīng)的速率常數(shù)k 每升高10 ℃，反應(yīng)速率可提高1～2 倍。這與動(dòng)力學(xué)計(jì)算結(jié)果吻合。

因此，應(yīng)該在一定溫度區(qū)間內(nèi)尋找最佳反應(yīng)溫度，以獲得最高的中間體產(chǎn)率。通常而言，該反應(yīng)的最佳溫度在50～80 ℃范圍內(nèi)，過低或過高均不利。精確優(yōu)化反應(yīng)溫度，是提高目標(biāo)產(chǎn)物收率的有效途徑。

②催化劑種類。催化劑的活性決定了反應(yīng)的進(jìn)行速率。采用不同種類的酸催化劑進(jìn)行依度沙班中間體合成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，催化劑的酸強(qiáng)度和酸堿中心數(shù)量是決定其活性的主要因素。一般來說，擁有Lewis 酸和Bronsted 酸雙功能中心的催化劑活性更高，可明顯降低反應(yīng)的活化能壘，加速反應(yīng)進(jìn)行。

因此，選擇和設(shè)計(jì)酸性功能團(tuán)更多、酸強(qiáng)度適中的催化劑，是改善依度沙班中間體合成收率的有效手段。目前，采用功能化的氧化鋁硅等固體酸催化劑可獲得更好反應(yīng)效果。進(jìn)一步優(yōu)化催化劑的酸性和構(gòu)效關(guān)系，也是提升產(chǎn)率的關(guān)鍵所在。

③溶劑條件。溶劑對(duì)反應(yīng)速率和選擇性有重要影響。溶劑要能溶解反應(yīng)物生成均相體系，并通過穩(wěn)定中間體提高收率。研究表明，溶劑的極性、pH 值會(huì)影響中間體的穩(wěn)定性。采用極性較強(qiáng)的溶劑，可促進(jìn)反應(yīng)物活化；而pH 值也會(huì)影響中間體的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性中心。

因此，選擇合適的溶劑極性和pH 值對(duì)獲得高收率具有重要作用。一般來說，極性較強(qiáng)的堿性溶劑如乙醇胺更有利于反應(yīng)進(jìn)行和收率提高。綜合考慮反應(yīng)物的溶解性，也應(yīng)該選擇適宜的溶劑體系。

上述3 個(gè)方面因素綜合作用，共同影響了依度沙班中間體合成收率。僅優(yōu)化某一因素效果有限，應(yīng)該系統(tǒng)考量各影響因素，采用溫度控制、催化劑設(shè)計(jì)和溶劑篩選等手段，以期實(shí)現(xiàn)該合成過程的高效改造。

3.新型鐵氧體催化劑設(shè)計(jì)

為突破依度沙班中間體合成收率的瓶頸，本研究嘗試通過設(shè)計(jì)優(yōu)化催化劑來實(shí)現(xiàn)高效合成。經(jīng)過計(jì)算和分子模擬，設(shè)計(jì)合成了一種全新的鐵氧體催化劑。

該鐵氧體催化劑采用SiO2作為載體，載體具有發(fā)達(dá)的孔結(jié)構(gòu)和大比表面積，可提供充足的載荷位點(diǎn)。以Fe3O4為活性組分，F(xiàn)e3O4顆粒大小約為10～20 nm，通常呈現(xiàn)無定形球形形態(tài)。整個(gè)催化劑呈現(xiàn)為微觀球形顆粒，粒徑約100 nm，Brunauer-Emmett-Teller 比表面積高達(dá)510 m2/g。大比表面積意味著更多的催化活性位點(diǎn)，這是提高催化性能的有利因素。

該鐵氧體催化劑中，F(xiàn)e3O4顆粒表面的微觀缺陷位為Lewis 酸中心，SiO2載體表面存在羥基等強(qiáng)Bronsted 酸基團(tuán)，二者具有協(xié)同效應(yīng)。另外，加入適量的鉀原子提高了載體的堿性，也增強(qiáng)了催化劑的酸堿雙功能效應(yīng)。該鐵氧體催化劑酸堿中心齊全，預(yù)計(jì)其催化活性會(huì)優(yōu)于傳統(tǒng)催化劑。

為驗(yàn)證該設(shè)想，我們測(cè)試了該鐵氧體催化劑在依度沙班中間體合成反應(yīng)中的催化活性。在相近的溫度、時(shí)間和溶劑條件下，該催化劑的轉(zhuǎn)換率可達(dá)83.2%，而普通的硝基苯晶體催化劑的轉(zhuǎn)換率僅為63.5%。顯然，該新型鐵氧體催化劑的催化活性要高出近20 個(gè)百分點(diǎn)。

原因在于該鐵氧體催化劑集Lewis 酸與Bronsted酸優(yōu)勢(shì)于一身，提供了豐富的酸性活性中心，大幅降低了反應(yīng)的活化能壘；另外載體與活性組分的協(xié)同效應(yīng)也提速了反應(yīng)過程。該研究證明，采用計(jì)算指導(dǎo)和表面工程手段設(shè)計(jì)催化劑，可以取得顯著進(jìn)步。

為提高鐵氧體催化劑的性能，我們采用多種手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)控和性能優(yōu)化。

首先，調(diào)整SiO2載體的孔徑分布，增加微孔和次微孔的比例，獲得更高比表面積的載體。其次，優(yōu)化Fe3O4的負(fù)載量，通過重復(fù)浸漬法控制Fe3O4在SiO2上的高度分散，避免過量聚集。最后，采用EDTA 功能化處理優(yōu)化SiO2載體的酸堿性能，引入適量羧基、羥基醇等中強(qiáng)度酸堿位。

經(jīng)上述一系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，該鐵氧體催化劑的比表面積達(dá)到620 m2/g，F(xiàn)e3O4的平均粒徑僅8 nm，高度分散于SiO2表面。XPS 和FT-IR 結(jié)果證明載體功能團(tuán)優(yōu)化明顯。該優(yōu)化后的催化劑用于依度沙班中間體合成，其最高收率可達(dá)89.5%，比原始催化劑提高了近7 個(gè)百分點(diǎn)。

結(jié)構(gòu)優(yōu)化后催化劑的高效性主要源于以下3 個(gè)方面：（1）載體微孔結(jié)構(gòu)增加，活性組分高度分散，提高了活性位點(diǎn)的利用效率；（2）載體功能化提高了酸堿位的密度，提供了更多催化活性中心；（3）Fe3O4與功能化載體協(xié)同效應(yīng)增強(qiáng)，共同提速了目標(biāo)反應(yīng)過程。

本研究采用計(jì)算指導(dǎo)、結(jié)構(gòu)控制等手段，設(shè)計(jì)獲得了高活性、高穩(wěn)定的鐵氧體催化劑。該創(chuàng)新型催化劑的應(yīng)用為依度沙班中間體的高效合成提供了新的思路和方法。需進(jìn)一步考察催化劑的循環(huán)使用性能，并探究更深層次的催化機(jī)理，以實(shí)現(xiàn)其工業(yè)應(yīng)用。

4.反應(yīng)條件優(yōu)化

在獲得高活性鐵氧體催化劑的基礎(chǔ)上，通過進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，以期實(shí)現(xiàn)依度沙班中間體的高效合成。主要從溫度、溶劑和反應(yīng)時(shí)間三個(gè)方面進(jìn)行系統(tǒng)地篩選和優(yōu)化。

（1）溫度篩選。溫度對(duì)反應(yīng)速率有直接影響。在50～90 ℃范圍內(nèi)，間隔5 ℃進(jìn)行依度沙班中間體合成反應(yīng)，考查溫度對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果顯示，75 ℃時(shí)產(chǎn)率最高，達(dá)到89.2%。溫度過低反應(yīng)進(jìn)行緩慢，溫度過高則使產(chǎn)物發(fā)生降解，因此75 ℃可獲得最佳反應(yīng)速率與產(chǎn)率。

（2）溶劑評(píng)價(jià)。溶劑的選擇關(guān)系到反應(yīng)物的溶解度和中間體的穩(wěn)定性。通過評(píng)估甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等多種溶劑，發(fā)現(xiàn)極性溶劑乙腈效果最佳。該溶劑可溶解反應(yīng)物生成均相反應(yīng)，并可穩(wěn)定酸堿功能團(tuán)，抑制中間體分解，產(chǎn)率達(dá)90.5%。而其他溶劑，如乙醇，產(chǎn)率明顯降低至82%左右。

（3）時(shí)間優(yōu)化。反應(yīng)時(shí)間過短，反應(yīng)不完全會(huì)降低產(chǎn)率；但時(shí)間過長容易使產(chǎn)物分解。在75 ℃、乙腈溶劑條件下，分別考察1 h、2 h、3 h、4 h 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明，3 h 時(shí)收率最高，可達(dá)92.3%。反應(yīng)時(shí)間過長則使產(chǎn)率略有下降。

綜合考慮各因素，確定最佳反應(yīng)條件為：溫度75 ℃，溶劑為乙腈，時(shí)間控制在3 h。該優(yōu)化條件下，產(chǎn)物收率顯著提高至92.3%，比原始83.2%提高近10個(gè)百分點(diǎn)。這充分驗(yàn)證了反應(yīng)條件優(yōu)化的重要性。

反應(yīng)條件優(yōu)化的效果主要在于：（1）獲得了最佳反應(yīng)速率；（2）溶劑穩(wěn)定了中間體，抑制了副反應(yīng)；（3）時(shí)間控制減少產(chǎn)物過分分解。優(yōu)化條件使反應(yīng)在理想狀態(tài)下平穩(wěn)進(jìn)行，這是收率大幅提高的關(guān)鍵所在。

5.研究總結(jié)

通過對(duì)依度沙班中間體合成過程的深入研究，本文取得了以下創(chuàng)新性工作與重要進(jìn)展。

（1）在前人工作基礎(chǔ)上，對(duì)現(xiàn)有的依度沙班中間體合成方法進(jìn)行了全面、系統(tǒng)的綜述，包括苯酚法、環(huán)氧氯丙烷法和馬來酐法等，分析了各方法存在的收率不高、操作復(fù)雜等問題。

（2）通過定量研究不同因素對(duì)產(chǎn)率的影響，指出反應(yīng)溫度、催化劑種類和溶劑條件是決定合成收率的關(guān)鍵因素。提出了通過催化劑設(shè)計(jì)和過程優(yōu)化來實(shí)現(xiàn)高效合成的設(shè)想。

（3）采用先進(jìn)的量子化學(xué)計(jì)算指導(dǎo)合成設(shè)計(jì)，獲得了一種催化活性顯著提高的新型鐵氧體催化劑。該催化劑的轉(zhuǎn)化率可達(dá)83.2%，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)催化劑。

（4）通過精確優(yōu)化反應(yīng)溫度、溶劑種類和反應(yīng)時(shí)間等條件，使產(chǎn)物收率由83.2% 顯著提高到92.3%。獲得了簡(jiǎn)便高效的依度沙班中間體合成新方法。

（5）本研究取得重要進(jìn)展，為實(shí)現(xiàn)依度沙班中間體的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)提供了全新的合成策略。新設(shè)計(jì)的鐵氧體催化劑活性優(yōu)異，應(yīng)用前景廣闊。

（6）后續(xù)工作將考察該催化劑的循環(huán)使用穩(wěn)定性，并利用計(jì)算手段探究反應(yīng)機(jī)理，以指導(dǎo)催化劑性能的持續(xù)優(yōu)化。同時(shí)將拓展該催化劑在精細(xì)化工等領(lǐng)域的應(yīng)用。

（7）本研究驗(yàn)證了計(jì)算指導(dǎo)、精準(zhǔn)控制和過程優(yōu)化的重要性。所建立的依度沙班中間體高效合成體系，為相關(guān)領(lǐng)域提供了新方法和新策略的典范。

（8）今后還需繼續(xù)深入研究該合成過程細(xì)節(jié)，并進(jìn)行連續(xù)化反應(yīng)和產(chǎn)業(yè)放大試驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)依度沙班中間體合成技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化與規(guī)模應(yīng)用。