郝敬嚴　劉菁晶　楊瑞飛　盧宇杰　王雅潔　王群　張健　劉霖澤　林文華

【摘要】 目的：評估阿托伐他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療極高風險動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）患者的效果，應用光學相干斷層掃描（OCT）測量粥樣斑塊變化，探討依洛尤單抗對血管炎癥因子的影響。方法：將泰達國際心血管病醫(yī)院2021年1月—2023年1月冠脈造影檢查（CAG）結果為冠狀動脈中度狹窄（50%～70%）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高符合條件的極高風險ASCVD患者60例，按1∶1隨機分配到依洛尤單抗組（依洛尤單抗+阿托伐他汀）或標準治療組（阿托伐他?。诨€和36周隨訪時，采用OCT評估靶血管斑塊穩(wěn)定性。結果：治療36周后，依洛尤單抗組和標準治療組LDL-C水平均顯著降低，依洛尤單抗組低于標準治療組（P<0.000 1）。與標準治療組相比，依洛尤單抗組最小纖維帽厚度（FCT）差值[（9.41±2.23）μm vs. （21.66±4.46）μm，P<0.001]、靶血管病變最小腔內(nèi)面積差值[0.13（0.09， 0.19） mm2 vs. 0.23（0.16， 0.27） mm2，P<0.001]均顯著更大，最大脂質(zhì)弧度差值顯著更小[（-8.12±2.40）° vs. （-18.13±3.60）°，P<0.001]。依洛尤單抗組脂蛋白磷脂酶A2（LpA2）更低（P=0.001），而兩組C反應蛋白水平（CRP）差異無統(tǒng)計學意義（P=0.574）。此外，標準治療組中有4例患者發(fā)生靶血管血運重建，而依洛尤單抗組發(fā)生1例非致死性急性心肌梗死（P=0.098）。未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應事件。結論：阿托伐他汀聯(lián)用依洛尤單抗可大幅降低血脂LDL-C水平，并明顯改善粥樣斑塊的特征和表型。依洛尤單抗可顯著降低血管特異性炎癥標志物LpA2水平，或可為ASCVD二級預防及治療提供新方向。

【關鍵詞】 動脈粥樣硬化性心血管疾病 低密度脂蛋白膽固醇 依洛尤單抗 阿托伐他汀 光學相干成像 C反應蛋白 脂蛋白磷脂酶A2

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的心血管疾?。–VD）是我國城鄉(xiāng)居民第1位死亡原因，占死因構成的40%以上[1]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）已被臨床研究充分證實是ASCVD的致病性危險因素[2]。他汀類藥物能有效降低LDL-C，是治療冠狀動脈疾病的基石，然而有報道認為，單用他汀類藥物調(diào)脂效果有限，仍存在LDL-C不達標的問題[3-4]。前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑（PCSK9i），如依洛尤單抗可減少肝內(nèi)低密度脂蛋白受體（LDLR）降解，促進LDL-C清除[5]，使LDL-C水平降低50%～70%，在聯(lián)用他汀類藥物治療基礎上進一步減少主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生，從而改善ASCVD患者臨床預后[6-7]。因此，目前指南建議對他汀類藥物治療后LDL-C仍未達標的高危ASCVD患者使用PCSK9抑制劑[8-9]。雖然有研究通過血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查結果表明PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物可明顯減小動脈粥樣硬化斑塊體積[10]，由于IVUS無法測量纖維帽厚度（FCT）等反映斑塊特征的指標[11]，因此尚不清楚他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑是否能進一步改善FCT。光學相干斷層掃描（OCT）是評估FCT微小變化的金標準[12]，且目前尚未有研究通過OCT來證實依洛尤單抗對極高風險ASCVD患者斑塊易損性的影響。因此，本研究旨在通過OCT成像評估PCSK9抑制劑對冠狀動脈狹窄50%～70%的極高風險ASCVD患者斑塊穩(wěn)定性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)選取泰達國際心血管病醫(yī)院2021年1月—2023年1月收治的行冠脈造影檢查和OCT檢查的患者為研究對象，共收集60例患者。納入標準：（1）冠脈造影時年齡20～80歲；（2）入院診斷為極高風險ASCVD，即2018年美國血脂指南提出的2次以上嚴重事件或1次嚴重事件+多個高風險因素[13]；（3）冠狀動脈造影檢查提示存在冠脈狹窄50%～70%，無介入治療；（4）已接受阿托伐他汀鈣20 mg/d治療（4周內(nèi)）LDL-C仍≥1.8 mmol/L。排除標準：（1）已知對依洛尤單抗過敏，或不能耐受；（2）不受控的高血壓（SBP≥180 mmHg；DBP≥110 mmHg）及不受控制糖尿病；（3）嚴重肝腎功能、凝血功能障礙；（4）嚴重認知障礙或合并精神類疾病；（5）腫瘤患者或預期壽命≤1年。在36周開放標簽治療期間，采用1︰1隨機化方法將患者分配到依洛尤單抗組（依洛尤單抗+阿托伐他汀鈣）或標準治療組（單藥阿托伐他汀鈣）。本研究通過泰達國際心血管病醫(yī)院臨床研究倫理委員會審批同意（臨研審[2020]-0528-5），患者或者患者家屬知情同意本研究，患者同意參加試驗并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 依洛尤單抗組采用依洛尤單抗+阿托伐他汀鈣，標準治療組單用阿托伐他汀鈣。具體藥物用法如下：阿托伐他汀鈣片（生產(chǎn)廠家：北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093819，規(guī)格：20 mg）口服，20 mg/d，1次/d，依洛尤單抗（生產(chǎn)廠家：Amgen Manufacturing Limited，注冊證號：國藥準字SJ20180021，規(guī)格：1 mL∶140 mg）每2周140 mg皮下注射一次。主管醫(yī)生可根據(jù)患者LDL-C水平考慮增加他汀類藥物的劑量或添加其他非他汀類藥物降脂治療?？寡ㄖ委熀推渌嚓P用藥完全由主管醫(yī)生決定。隨訪結束時對同一血管進行冠狀動脈造影和OCT成像分析。

1.2.2 病歷資料收集 （1）一般資料：年齡、性別、身高、體重等。（2）臨床病史：PCI病史、陳舊性心肌梗死病史、糖尿病、高血壓病、吸煙史等。（3）血清樣本指標：血清總膽固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、C反應蛋白（CRP）、脂蛋白磷脂酶A2（LpA2）等化驗指標在基線和第36周采集。（4）所有入組患者將在研究期間監(jiān)測和評估MACE發(fā)生情況。

1.2.3 OCT操作 在兩組中，病變靶血管在治療期結束時[即（36±2）周]進行OCT成像檢查。OCT圖像采集和分析將由光學相干斷層成像術（OCT-C7XR系統(tǒng)）完成。OCT圖像使用專用圖像后處理系統(tǒng)進行離線分析，所有影像學分析均由對研究方案不知情的研究者進行?；€和治療36周后的系列OCT圖像將被在屏幕上并排顯示，基于與標志物（例如主干、分叉、鈣化、支架）的距離匹配靶病變。在OCT圖像分析之前將應用校準。使用國際血管內(nèi)光學相干斷層成像標準和驗證工作組制定的共識標準進行斑塊組織特征分析，以測量最小腔內(nèi)面積、最小FCT和最大脂質(zhì)弧度值。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）觀察血清TC、LDL-C、HDL-C、TG、CRP、LpA2等化驗指標36周治療后數(shù)值變化。（2）記錄基線和36周隨訪期間斑塊最小FCT、最小腔內(nèi)面積、最大脂質(zhì)弧度的變化值。最小纖維帽厚度選取在連續(xù)圖像中的3個候選幀中纖維帽厚度最小值。最大脂質(zhì)弧度定義為在目標斑塊的橫斷面OCT圖像上信號差、邊界擴散區(qū)域內(nèi)最大的弧。對于每個靶病變，使用自動測量算法和額外的手動校正來確定最小腔內(nèi)面積。（3）記錄主要不良心臟事件（定義為死亡、心肌梗死、卒中和缺血驅動的靶病變血運重建的復合結果），以及隨訪期間的藥物不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，呈正態(tài)分布的計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

研究納入60例患者主要為合并高血壓（53.3%，32/60）的男性受試者。幾乎所有受試者服用抗血小板藥物（95%，57/60），且靶血管病變主要位于前降支（65%，39/60）。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 血脂及炎癥指標

基線時兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C血脂指標，以及CRP、LpA2炎癥因子差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。經(jīng)治療36周后，兩組LDL-C、TC水平均降低，與標準治療組相比，依洛尤單抗組均更低（P<0.000 1），而HDL-C、TG等血脂指標較治療前差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。此外，與標準治療組相比，依洛尤單抗組LpA2水平更低，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），而兩組CRP水平都有所下降，但兩組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.574）。見表2。

2.3 斑塊穩(wěn)定性

基線時最小FCT、靶血管病變最小腔內(nèi)面積、最大脂質(zhì)弧度差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組36周后，與標準治療組相比，依洛尤單抗組最小FCT、靶血管病變最小腔內(nèi)面積均顯著更大，而最大脂質(zhì)弧度顯著更小，此外，依洛尤單抗組治療前后最小FCT差值、最小腔內(nèi)面積差值及最大脂質(zhì)弧度差值均優(yōu)于標準治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療不良事件發(fā)生情況

依洛尤單抗或標準治療組均未記錄到心源性死亡事件。而在標準治療組中隨訪時有4例患者發(fā)生靶血管血運重建，而依洛尤單抗組發(fā)生1例非致死性急性心肌梗死，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.098），見表4。未監(jiān)測到患者出現(xiàn)藥物不良反應及腦卒中等事件。

3 討論

本研究結果表明，他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗可進一步降低血LDL-C水平。相關研究指出，LDL-C每降低1 mmol/L可使心血管事件風險降低23%，且與LDL-C初始水平無關[14]。然而，流行病學研究表明，盡管使用他汀類藥物治療，大量患者LDL-C未能降低到目標值[15]。目前，抑制前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9型（PCSK9）的單克隆抗體已成為有效降低LDL-C水平約60％的新型治療選擇[16-17]。FOURIER研究、ODSSEY研究、GLAGOV研究等隨機多中心試驗清楚地證明，使用PCSK9抑制劑（PCSK9i）可顯著降低高風險穩(wěn)定型冠心病（SCAD）或急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的不良事件發(fā)生率[5，16-18]。值得注意的是，在他汀基礎上應用PCSK9i降低心血管事件可能是由于降脂改變罪犯血管斑塊易損性從而導致事件降低。

然而，關于PCSK9抑制劑對動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性影響的證據(jù)是有限的。GLOGAV研究應用IVUS初步探索了依洛尤單抗對動脈粥樣硬化的影響，研究對全球197個中心968例冠脈造影確診的CAD患者在他汀治療基礎上隨機接受依洛尤單抗420 mg每月1次或安慰劑皮下注射76周，觀察到依洛尤單抗誘發(fā)斑塊消退，動脈粥樣硬化體積（PAV）和總動脈粥樣硬化體積（TAV）在依洛尤單抗組明顯減少，顯著優(yōu)于單藥他汀治療組[18]。而ODYSSEY J-IVUS試驗表明，對日本206例ACS患者應用IVUS檢查，比較阿利西尤單抗抑制PCSK9對冠狀動脈粥樣硬化進展的影響，隨訪36周并未觀察到斑塊顯著性消退[10]。盡管在這兩項研究中，他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑被證明可以減少PAV，尚缺乏PCSK9抑制劑對斑塊穩(wěn)定性如纖維帽厚度影響的相關研究。ALTAIR研究對日本經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者通過OCT觀察發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗治療相較于他汀類藥物（瑞舒伐他汀10 mg/d）治療的患者纖維帽厚度明顯增加[19]。本研究首次以極高風險ASCVD患者為研究對象，研究結果與之前研究結果相似，并通過OCT成像證明依洛尤單抗組的FCT顯著增加。此外，與標準治療組相比，依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療與最小管腔面積顯著增加和最大脂質(zhì)弧度顯著減少有關，提示依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物不僅可以提供顯著的LDL-C降低效果，而且在提高斑塊穩(wěn)定性方面具有重要作用。

盡管他汀類藥物已證明具有顯著的CRP降低作用[20]，但PCSK9抑制劑是否對CRP水平具有類似作用仍存在爭議。一項孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9濃度降低與CRP水平升高之間存在強烈關聯(lián)[21]。而在本研究中，與標準治療組相比，接受依洛尤單抗與阿托伐他汀聯(lián)合治療的患者CRP水平無統(tǒng)計學差異，可能與不同亞群CRP的差異有關，需要在大樣本研究中進一步評估。LpA2是一種由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的酶，在促炎磷脂的代謝和促動脈粥樣硬化代謝物的產(chǎn)生中起著至關重要的作用[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，LpA2在不穩(wěn)定斑塊中的活性比具有小脂核和厚纖維帽的穩(wěn)定斑塊中的活性高得多[23]，提示LpA2的活性與斑塊穩(wěn)定性顯著相關。本研究結果表明，依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀可顯著降低血清LpA2水平，而依洛尤單抗與血清LpA2水平下降是否具有相關性尚需進一步研究證實 。

此外，本研究尚存在一定的不足與局限性：（1）本次研究中研究對象均來源于泰達國際心血管病醫(yī)院，屬于單中心研究，可能出現(xiàn)選擇偏倚；（2）降脂治療時間相對較短，PCSK9抑制劑對斑塊及患者臨床預后的長期影響尚無法評估；后續(xù)將進一步收集病例，延長隨訪時間驗證該結論；（3）本研究尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析，以至于未能觀察到依洛尤單抗聯(lián)合他汀治療與降低心血管不良事件發(fā)生率、改善心血管預后存在直接關聯(lián)。

綜上所述，對于采用標準降脂治療LDL-C仍無法達標的ASCVD患者，聯(lián)用依洛尤單抗單抗不僅可以更大限度地降低LDL-C，而且對增加斑塊的穩(wěn)定性具有積極作用。依洛尤單抗可顯著降低血管特異性炎癥標志物LpA2水平，或可為冠心病二級預防及治療提供新方向。

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