牛麗娜，劉云霄，竇 婧，張 冰，隆 強(qiáng)，徐 強(qiáng)，王曉忠

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

自噬是一種進(jìn)化保守的細(xì)胞生理過(guò)程，在細(xì)胞缺氧、缺乏生長(zhǎng)因子等應(yīng)激條件下，細(xì)胞自噬活性可被顯著誘導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物降解，是細(xì)胞生長(zhǎng)、存活及自我平衡的重要過(guò)程。多種慢性肝病時(shí)，持續(xù)的炎癥壞死導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)修復(fù)反應(yīng)，過(guò)量的纖維增生及纖維降解不足致使肝內(nèi)彌漫性的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，最終形成肝纖維化［1-3］。若肝纖維化未能給予有效的病因治療則會(huì)發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。肝纖維化在世界范圍內(nèi)具有高發(fā)病率和高死亡率，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有120 萬(wàn)人死于肝纖維化導(dǎo)致的終末期肝病，故怎樣使肝纖維化得到逆轉(zhuǎn)是當(dāng)今肝病領(lǐng)域研究的主要熱點(diǎn)之一［4］。近年來(lái)，細(xì)胞自噬在肝纖維化中的發(fā)生機(jī)制逐漸被認(rèn)識(shí)，并為治療肝纖維化提供了新的策略。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是由于肝病日久，機(jī)體正虛而無(wú)力抗邪，邪毒內(nèi)侵，造成人體氣機(jī)不暢，瘀血痰濁等病理產(chǎn)物阻滯于內(nèi)，進(jìn)而發(fā)為此病。許多中藥復(fù)方多被報(bào)道具有調(diào)控細(xì)胞自噬改善肝纖維化的作用。本文主要闡述細(xì)胞自噬對(duì)肝纖維化的影響中醫(yī)藥調(diào)控細(xì)胞自噬抗肝纖維化治療進(jìn)展。

1 細(xì)胞自噬的分類(lèi)及過(guò)程

依據(jù)自噬導(dǎo)致的降解內(nèi)容物到達(dá)溶酶體的途徑，自噬可以分為：巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬。

在巨自噬中，膜結(jié)構(gòu)將胞質(zhì)內(nèi)的可溶性物質(zhì)和細(xì)胞器包裹形成囊泡結(jié)構(gòu)，囊泡結(jié)構(gòu)不斷伸展變?yōu)樽允赡遗?，自噬囊泡形成膜結(jié)構(gòu)完整的自噬小體。隨后自噬小體與溶酶體結(jié)合形成將胞質(zhì)內(nèi)成分隔離的自噬溶酶體；最后胞質(zhì)內(nèi)的成分及自噬小體的膜結(jié)構(gòu)在溶酶體中得到降解，降解后的大分子物質(zhì)產(chǎn)生可以利用的氨基酸、脂肪酸等。巨噬依賴(lài)于自噬相關(guān)基因（ATG）蛋白和Ⅲ類(lèi)磷脂酰肌醇3-激酶（VPS34）與Beclin 1（酵母Atg6 的同系物）和ATG14L 復(fù)合物的活性，以產(chǎn)生形成自噬體所需的磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）［5，6］。自噬體成熟為自溶酶體還依賴(lài)于某些ATG 蛋白，如ATG14L 的活性，系聚因子（HOPS 復(fù)合物）和接頭（PLEKHM1）來(lái)執(zhí)行膜融合過(guò)程。巨自噬（以下簡(jiǎn)稱(chēng)自噬）是本綜述主要討論的一種自噬形式［7］。

微自噬在肝臟中最先被發(fā)現(xiàn)，它的主要途徑是溶酶體膜內(nèi)陷，包繞即將要降解的內(nèi)容物在溶酶體中形成小泡，最后發(fā)生降解。微自噬是直接將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的錯(cuò)誤折疊的蛋白或細(xì)胞器定位于溶酶體內(nèi)后分解代謝的過(guò)程［8］。目前，肝細(xì)胞以及肝星狀細(xì)胞（HSC）發(fā)生微自噬的分子機(jī)制研究并不明確。

分子伴侶介導(dǎo)的自噬是一種選擇性的自噬過(guò)程，目前僅在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。這種自噬方式只降解胞質(zhì)中的含有KFERQ 基序的可溶性蛋白。在分子伴侶介導(dǎo)的自噬中，胞質(zhì)中的分子伴侶熱休克同源蛋白首先識(shí)別底物蛋白并結(jié)合；隨后變?yōu)檎郫B形式的蛋白被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w與溶酶體相關(guān)膜蛋白2A（LAMP2A）結(jié)合后底物蛋白去折疊，這時(shí)進(jìn)行膜轉(zhuǎn)位并進(jìn)入到溶酶體最后被降解。近年來(lái)，分子伴侶介導(dǎo)的自噬在代謝調(diào)節(jié)、抗原提呈以及衰老中被廣泛研究［10］。

2 細(xì)胞自噬的分子機(jī)制

自噬主要是ATG1 類(lèi)似物（ULK1）、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤RB1-誘導(dǎo)卷曲蛋白（RB1CC1）以及ATG13形成的復(fù)合物與雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）相互作用的結(jié)果。當(dāng)機(jī)體能量充足時(shí)，mTORC1 活化通過(guò)ULK1 及ATG13 的磷酸化對(duì)細(xì)胞自噬具有抑制作用；當(dāng)機(jī)體能量匱乏時(shí)，mTORC1 活性被抑制，ULK1 及ATG13 結(jié)合形成復(fù)合物與RB1CC1 相互作用誘導(dǎo)自噬［5，7，8，11］。但自噬囊泡的伸展需要泛素化復(fù)合系統(tǒng)：ATG12 的結(jié)合過(guò)程與微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3（LC3）的修飾過(guò)程；LC3 前體形成后，被ATG4 加工成胞質(zhì)可溶性的LC3-1，自噬發(fā)生時(shí)，LC3-I 轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)C3-II，LC3-II 的數(shù)量與自噬泡的數(shù)量成正比［12］。

3 細(xì)胞自噬與肝纖維化

3.1 肝細(xì)胞自噬對(duì)肝纖維化的影響

肝細(xì)胞是肝臟主要的組成部分，在肝細(xì)胞中自噬通過(guò)消除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)過(guò)度積累（脂解）和/或線粒體受損（線粒體自噬）來(lái)保證肝細(xì)胞的能量供應(yīng)，維持肝細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞自噬能夠減少肝臟炎癥來(lái)達(dá)到抑制肝纖維化的效果［13］。肌成纖維細(xì)胞的不斷產(chǎn)生和激活是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因素，肝細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源。任何原因的肝損傷均可導(dǎo)致肝細(xì)胞通過(guò)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，并參與膠原的形成和沉積形成肝纖維化［14］。自噬參與了上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)控，肝細(xì)胞在饑餓或自身消除受損細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)時(shí)，自噬水平會(huì)迅速增強(qiáng)。有研究表明，減輕肝纖維化可以通過(guò)增強(qiáng)自噬來(lái)減弱肝細(xì)胞通過(guò)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞［15］。自噬的增強(qiáng)還可使肝細(xì)胞內(nèi)的ATZ 蛋白發(fā)生降解，減輕缺乏α1-抗胰蛋白酶的小鼠肝組織纖維化。故肝細(xì)胞自噬被視為對(duì)肝臟具有保護(hù)作用，通過(guò)增強(qiáng)肝細(xì)胞自噬可以達(dá)到抗肝纖維化的效果［16］。

3.2 肝星狀細(xì)胞自噬對(duì)肝纖維化的影響

HSC 的活化是肝纖維化形成的關(guān)鍵因素。肝細(xì)胞損傷后引發(fā)的炎癥反應(yīng)以及HSC 被激活是形成肝纖維化的起始過(guò)程。雖然肝細(xì)胞自噬可以起到抗炎及保護(hù)肝臟的作用，但是在HSC 中，自噬可以為激活HSC、并為其分化、分泌ECM 提供能量。在肝纖維化發(fā)生過(guò)程中，HSC 被TGF-β、STAT、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等信號(hào)通路激活后，自噬通量在HSC 中增加。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)：隨著小鼠的HSC 活化水平的增加，自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-II 的表達(dá)以及自噬泡的數(shù)量也隨之增加［15］。有研究提出了自噬促進(jìn)靜止的HSC 中脂滴分解，從而促進(jìn)了HSC活化［17］。除了脂解外，自噬底物p62 的下調(diào)可能是HSC 活化的另一種機(jī)制，p62 通過(guò)與自噬體膜上LC3 結(jié)合的LIR 結(jié)構(gòu)域利用自噬不斷降解。一項(xiàng)研究表明HSC 中p62 缺乏的小鼠比對(duì)照組小鼠更容易發(fā)生肝纖維化［18］。由此可見(jiàn)，抑制HSC 自噬是預(yù)防和緩解肝纖維化潛在的治療策略。

3.3 肝臟巨噬細(xì)胞對(duì)肝纖維化的影響

肝臟巨噬細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有調(diào)控作用。肝臟巨噬細(xì)胞的自噬可通過(guò)抑制促炎因子分泌以保護(hù)肝組織。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)自噬相關(guān)蛋白如ATG5、Beclin-1 等缺失時(shí)，肝臟巨噬細(xì)胞分泌促炎因子IL-1β。一項(xiàng)使用ATG5 基因特異性敲除的小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)：小鼠肝組織中促炎因子IL-1β、IL-1α 表達(dá)顯著增強(qiáng)，該結(jié)果也提示巨噬細(xì)胞自噬可以減輕炎癥反應(yīng)以抑制肝纖維化的發(fā)生［18］。

基于細(xì)胞自噬在不同的細(xì)胞類(lèi)型中作用的差異，我們可以了解到細(xì)胞自噬在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中具有不同的意義［19］。一方面，肝細(xì)胞、肝臟巨噬細(xì)胞發(fā)生自噬可以減輕肝臟炎癥反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)肝組織的作用；另一方面，HSC 自噬可以為激活HSC 提供能量從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展。

4 調(diào)控自噬的相關(guān)通路

4.1 AMPK 信號(hào)通路

AMPK 信號(hào)通路是誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬、促進(jìn)肝纖維化最為經(jīng)典的通路之一。AMPK 可促進(jìn)HSC活化，并且在肝纖維化的組織中表達(dá)水平增高。在缺乏營(yíng)養(yǎng)、長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)等應(yīng)激條件下AMPK 通路可被激活。研究發(fā)現(xiàn)AMPK 還可以在2 型糖尿病藥物的作用下被激活，如二甲雙胍。一些天然存在的化合物，包括白藜蘆醇，已被證明可以激活A(yù)MPK［20，26］。AMPK 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)是通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)復(fù)合物1 （mTORC1）途徑實(shí)現(xiàn)的。 mTORC1 還可以參與自噬的調(diào)節(jié)，mTORC1 可抑制自噬相關(guān)蛋白ATG1 的活性。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［21］，缺乏AMPK 的肝細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞有線粒體自噬缺陷以及p62 表達(dá)水平升高。另一項(xiàng)研究證明了經(jīng)過(guò)脂多糖處理后，小鼠HSC 中自噬體形成和自噬通量的顯著增加是通過(guò)AMPK-ULK1 途徑介導(dǎo)的［22］。

4.2 PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路

PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路是mTOR 所介導(dǎo)調(diào)控自噬最主要的途徑之一。mTOR 包含兩種復(fù)合物：mTORC1 及mTORC2，其中mTORC1 為介導(dǎo)HSC 自噬的主要因子，對(duì)細(xì)胞自噬的過(guò)程具有負(fù)向調(diào)節(jié)的作用［19，28］。mTOR 被PI3K/Akt 信號(hào)通路激活后， 繼而mTORC1 通過(guò)Akt-TSC1/2-RheBm-TORC1 途徑被激活，從而減少自噬通量抑制自噬發(fā)生。有研究指出采用PI3K 的抑制劑LY294002處理HSC-T6 后，細(xì)胞內(nèi)LC3Ⅱ的表達(dá)水平升高，表現(xiàn)為自噬水平增強(qiáng)，與此同時(shí)，HSC-T6 中Akt、mTOR 表達(dá)水平也顯著降低，表明抑制PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路可提高HSC-T6 自噬水平［27］。

肝細(xì)胞在肝纖維化過(guò)程中通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，Kong 等［28］研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過(guò)抑制肝細(xì)胞中的活性氧以及氧化應(yīng)激水平，并調(diào)節(jié)自噬相關(guān)途徑AMPK 和PI3K/Akt/mTOR 的上游信號(hào)通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞中自噬通量增加。并證實(shí)姜黃素通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬顯著減少肝細(xì)胞中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，有效控制了肝纖維化進(jìn)展。

4.3 NF-κB 信號(hào)通路

核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 廣泛分布于各種細(xì)胞中，參與調(diào)控多種生理、病理過(guò)程。NF-κB 信號(hào)通路通過(guò)參與調(diào)控炎癥反應(yīng)，在HSC 激活、分化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用［28］。該信號(hào)通路在誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的過(guò)程中具有重要作用：NF-κB 信號(hào)通路參與調(diào)控多個(gè)自噬相關(guān)基因，如Beclin-1 和LC3-Ⅱ［29］。當(dāng)NF-κB通過(guò)IκB 激酶的磷酸化被PI3K/Akt 信號(hào)通路激活后，其誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因表達(dá)水平增加，導(dǎo)致自噬的發(fā)生。這也為臨床治療肝纖維化提供了新的策略：近年來(lái)，通過(guò)調(diào)控NF-κB 信號(hào)通路治療肝纖維化的機(jī)制逐漸被認(rèn)識(shí)：Bai F 等研究發(fā)現(xiàn)金蓮花堿（馬齒莧酰胺E）可通過(guò)抑制NF-κB 通路來(lái)調(diào)控自噬相關(guān)蛋白LC3、Beclin-1、P62、ATG5、ATG7 的表達(dá)，進(jìn)而顯著抑制了HSC-T6 自噬，阻止了HSC 的活化［30］。Yu 等［31］從中藥延胡索中提取的一種有效成分左旋延胡索乙素，并發(fā)現(xiàn)左旋延胡索乙素可通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ/ NF-κB 信號(hào)通路抑制HSC 的活化和自噬，發(fā)揮其抗纖維化作用。

5 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬自噬治療肝纖維化進(jìn)展

5.1 中醫(yī)理論對(duì)細(xì)胞自噬的認(rèn)識(shí)

陰陽(yáng)調(diào)和是指陰陽(yáng)自動(dòng)維持和自動(dòng)恢復(fù)的能力和趨勢(shì)，陰陽(yáng)二氣在生理狀態(tài)下的協(xié)調(diào)以及病理狀態(tài)下自我平衡是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。中醫(yī)認(rèn)為自噬是一種調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)，使陰陽(yáng)保持平衡的一種機(jī)制，其降解代謝產(chǎn)物屬陰，提供能量屬陽(yáng)，二者協(xié)調(diào)共同維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，即“陰平陽(yáng)秘，精神乃治”［29，30］。當(dāng)細(xì)胞在缺氧、缺乏生長(zhǎng)因子、饑餓等應(yīng)激條件下，細(xì)胞自噬就會(huì)被激活，錯(cuò)誤折疊的蛋白以及受損的細(xì)胞器被降解，轉(zhuǎn)化為生命活動(dòng)所需的能量物質(zhì)，促進(jìn)微環(huán)境的平衡。陰陽(yáng)相互制約，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》提出：陰盛則陽(yáng)病，陽(yáng)勝則陰病。如果降解代謝或提供能量一方過(guò)于強(qiáng)勢(shì)，就會(huì)制約另一方，導(dǎo)致制約太過(guò)；如果一方過(guò)于虛弱，對(duì)另一方的制約不及，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度消化致使細(xì)胞死亡。正常的細(xì)胞死亡會(huì)致使細(xì)胞功能喪失而引發(fā)疾病。如HSC 過(guò)度自噬會(huì)為其激活、分泌ECM 提供能量，最終導(dǎo)致肝纖維化［1，7，9，31］。

5.2 中醫(yī)對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)尚無(wú)肝纖維化的病名，根據(jù)其臨床特征，多屬于“積聚”、“脅痛”、“黃疸”等范疇。肝纖維化的病因病機(jī)復(fù)雜， 臨床證候較多［32］。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是由于慢性肝病日久，機(jī)體正虛，邪毒內(nèi)侵或情志失調(diào)， 致使肝臟損傷， 肝失疏泄， 氣血運(yùn)行不暢；肝病傳脾，脾失運(yùn)化，水濕內(nèi)阻；肝腎同源， 肝藏血功能受損， 肝脈瘀滯， 腎不主水， 脾不運(yùn)化水濕， 水液運(yùn)行不暢， 凝濕成痰， 脈道阻滯， 氣血瘀滯， 痰瘀一結(jié)而形成本病?；蜷L(zhǎng)期飲酒，內(nèi)生濕熱， 濕熱凝而化痰， 阻滯氣血津液， 瘀血痰濁等病理產(chǎn)物阻滯于內(nèi)，進(jìn)而發(fā)為此病。該病主要的病理產(chǎn)物是濕、熱、毒、濁［29-32］。

多種致病因素致使肝、脾、腎的功能失調(diào)而導(dǎo)致痰瘀互結(jié)， 為肝纖維化的主要病機(jī)。其本質(zhì)為“虛損生積”?！疤摀p”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，主要體現(xiàn)在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少和肝臟功能衰退；“生積”主要體現(xiàn)為ECM 的沉積及肝竇毛細(xì)血管化?！疤摀p為本，血瘀致積為標(biāo)”，肝纖維化病變的不同階段、不同體質(zhì)可表現(xiàn)為不同的證型［3］。常見(jiàn)有氣陰虛損證、瘀血阻絡(luò)證、肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證。近年來(lái)，一些經(jīng)典中藥復(fù)方如扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸等對(duì)治療肝纖維化取得顯著效果。

5.3 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬治療肝纖維化

祖國(guó)醫(yī)學(xué)常采用滋養(yǎng)肝陰、逐瘀祛痰、補(bǔ)益脾氣、清熱解毒等方法，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬來(lái)緩解肝纖維化。雖然肝纖維化的發(fā)生機(jī)制的研究已獲得很大進(jìn)展，但臨床目前仍然缺乏有效的抗肝纖維化策略。中醫(yī)尚無(wú)肝纖維化的病名，根據(jù)肝纖維化的臨床特征，多屬于“積聚”、“脅痛”等的范疇［34］。數(shù)十年的研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療肝纖維化的效果突出，可提高肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率［35，36］。

近年來(lái)，許多研究表明中藥復(fù)方具有調(diào)控細(xì)胞自噬改善肝纖維化的作用。南月敏教授團(tuán)隊(duì)自創(chuàng)益氣活血方，組方由黃芪、丹參、茯苓、白豆蔻中藥組成，通過(guò)“益氣活血，疏肝健脾”調(diào)控肝星狀細(xì)胞自噬達(dá)到抗肝纖維化的目的［37］；汪龍德教授以“疏肝化瘀”為法創(chuàng)制的化瘀軟肝膠囊，組方包括醋鱉甲、龜板、柴胡、枳殼、丹參、赤芍、炒白術(shù)等組成，被證實(shí)可下調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3、Beclin-1 表達(dá)水平，并可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路起到抗肝纖維化的作用［26］；林沛湘教授創(chuàng)制壯肝逐瘀煎由補(bǔ)益藥及解毒祛瘀藥組成，林沛湘教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)該方可抑制NF-κB 的表達(dá)以調(diào)控自噬改善大鼠肝纖維化［38］。目前中醫(yī)藥治療肝纖維化最廣泛的研究是對(duì)基因或信號(hào)通路的探討，還處于基礎(chǔ)研究階段，中醫(yī)藥抗纖維化機(jī)制還需要進(jìn)行更深一步的探索［26-31］。最近一項(xiàng)研究表明，針刺和艾灸可通過(guò)調(diào)控小鼠肝組織中自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1及BNIP3 的表達(dá)，增強(qiáng)肝細(xì)胞自噬減輕肝損傷。這也為針灸通過(guò)調(diào)控自噬治療肝纖維化提供了基礎(chǔ)［40］。

6 討論

自噬是一種程序性細(xì)胞死亡方式，是存在于所有有核細(xì)胞中的分解代謝過(guò)程，主要通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)的大分子和細(xì)胞器，對(duì)細(xì)胞的生存、分化、生長(zhǎng)及內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要意義。自噬對(duì)肝纖維化的意義要取決于不同的細(xì)胞類(lèi)型以及疾病進(jìn)展的不同階段，肝細(xì)胞自噬可通過(guò)減少炎癥達(dá)到抗肝纖維化的作用；但HSC 自噬通過(guò)促進(jìn)脂滴降解為HSC 激活、分化及分泌ECM 提供能量。故抑制或誘導(dǎo)肝臟中的細(xì)胞自噬為抗肝纖維化提供了新的策略。目前研究參與自噬最為透徹的是AMPK 信號(hào)通路、PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路以及NF-κB 信號(hào)通路。盡管自噬在肝纖維化中的機(jī)制研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但對(duì)于利用細(xì)胞自噬來(lái)治療疾病的機(jī)制研究仍需要繼續(xù)深度研究。中藥干預(yù)肝纖維化的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在抑制HSC 活化、調(diào)控脂肪細(xì)胞因子、減輕肝臟炎性反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激、抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化等方面。數(shù)十年的研究證明，中醫(yī)藥治療肝纖維化的效果突出，可提高肝纖維化逆轉(zhuǎn)率，而且許多中藥復(fù)方多被報(bào)道具有調(diào)控細(xì)胞自噬改善肝纖維化的作用。 挖掘中醫(yī)的辨證論治與整體觀念理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合治療纖維化的潛力，發(fā)揮中醫(yī)藥治療肝纖維化優(yōu)勢(shì)是未來(lái)前進(jìn)的方向，相信隨著研究的不斷深入，未來(lái)中醫(yī)藥定能為臨床抗肝纖維化提供新的策略。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。