鄧皓月 黎靜宜

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科,四川成都,610041

皮膚是人體最大的器官,總面積約2平方米,約占人體總質(zhì)量的15%,由外向內(nèi)依次由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成,具有免疫、屏障、感覺、代謝、體溫調(diào)節(jié)等生理功能[1]。皮膚在遺傳易感性、免疫失調(diào)、環(huán)境變化、病原微生物侵襲等多因素影響下,出現(xiàn)病理改變,引發(fā)結(jié)構(gòu)或功能障礙,發(fā)展為蕁麻疹(urticaria)、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)、銀屑病(psoriasis)等不同炎癥性皮膚疾病。例如皮膚屏障損傷是AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一[2],神經(jīng)酰胺減少和絲聚蛋白基因突變等因素可以導(dǎo)致表皮結(jié)構(gòu)和功能異常,最終引發(fā)AD[3,4];免疫系統(tǒng)激活是銀屑病發(fā)病的核心機(jī)制,Th1和Th17細(xì)胞分化增殖出現(xiàn)異常,相關(guān)細(xì)胞因子促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、血管生成和炎癥浸潤,推動(dòng)銀屑病樣皮損發(fā)展[5];目前認(rèn)為蕁麻疹發(fā)作主要與免疫紊亂密切相關(guān),肥大細(xì)胞活化后釋放以組胺為代表的炎癥介質(zhì),導(dǎo)致瘙癢和風(fēng)團(tuán),還可以誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞浸潤,共同影響蕁麻疹發(fā)病[6]。炎癥性皮膚疾病嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量,進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制和高效治療手段具有重要意義,關(guān)于炎癥性皮膚疾病免疫激活和調(diào)控機(jī)制仍在深入研究之中。

外泌體是在生理或病理狀態(tài)下由各種細(xì)胞分泌的包含脂質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)等活性物質(zhì)的細(xì)胞外囊泡,不僅具有參與細(xì)胞分化遷移、介導(dǎo)細(xì)胞間通訊、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、組織修復(fù)等生物學(xué)功能,還與腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等機(jī)體病理狀態(tài)密切相關(guān)[7]。近年來,外泌體在炎癥性皮膚疾病中的作用正得到逐步探索,外泌體可能在皮膚免疫系統(tǒng)活化或者抑制中發(fā)揮調(diào)控作用。本文就外泌體和相關(guān)炎癥性皮膚疾病的關(guān)系做一綜述,希望對(duì)炎癥性皮膚疾病的診斷及治療提供新思路。

1 外泌體

1.1 外泌體的來源與結(jié)構(gòu) 外泌體最早于體外培養(yǎng)的綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞上清液中發(fā)現(xiàn)[8],它是一種直徑通常在30～150 nm的細(xì)胞外囊泡,可由淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等幾乎所有類型的細(xì)胞分泌產(chǎn)生,并廣泛存在于血液、尿液、唾液、腦脊液、乳汁、淚液等體液中[9]。

外泌體通過內(nèi)體途徑生成[10],主要過程包括:(1)細(xì)胞膜內(nèi)陷形成早期內(nèi)體,相關(guān)生物活性物質(zhì)開始在其中積累;(2)在相關(guān)蛋白的控制下,早期內(nèi)體變成晚期內(nèi)體;(3)晚期內(nèi)體的界膜多處凹陷,向內(nèi)出芽形成管腔狀囊泡,從而轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗯蒹w;(4)多泡體與細(xì)胞膜融合,管腔狀囊泡再次凹陷,以內(nèi)出芽方式形成顆粒狀小囊泡,胞內(nèi)物質(zhì)最終以囊泡的形式釋放到體外,即形成外泌體。

外泌體是具有納米級(jí)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的胞外雙囊泡,含有核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)。外泌體包含多種核酸,如DNA、mRNA、miRNA、siRNA、circRNA等[11]。外泌體有豐富的脂質(zhì)組分,其組成通常與脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)一致,包括膽固醇、鞘脂、磷酸肌醇、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷酸肌醇激酶、磷脂酰絲氨酸、三酰甘油等[12]。不同來源的外泌體所含蛋白質(zhì)是有差異的,常用外泌體標(biāo)記蛋白包括生物發(fā)生相關(guān)蛋白(如Alix、TSG101)、跨膜蛋白(如CD9、CD63、CD81)、熱休克蛋白(如HSP 70、HSP90)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)和融合相關(guān)蛋白(如Rab,GTPases)、鈣磷脂結(jié)合蛋白、脂筏標(biāo)記蛋白等[13]。

1.2 外泌體與疾病相關(guān)性 外泌體與許多疾病的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性,在疾病診斷與治療方面具有重要潛力。外泌體是一種新型細(xì)胞間通訊機(jī)制,外泌體表面跨膜配體可直接與受體細(xì)胞表面受體結(jié)合,觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo),激活受體細(xì)胞;外泌體也可以與質(zhì)膜融合或被內(nèi)化吸收,將生物活性物質(zhì)釋放到受體細(xì)胞的胞質(zhì)中,影響其生物學(xué)活性,調(diào)節(jié)機(jī)體生理或病理狀態(tài)[14]。外泌體在大小、內(nèi)容物等方面具有異質(zhì)性,可以通過測定相應(yīng)體液中外泌體含量及其特異性蛋白質(zhì)、核酸等組分,分析供體細(xì)胞功能狀態(tài),由此評(píng)估不同疾病中外泌體的生物學(xué)功能[15]。外泌體因其介導(dǎo)細(xì)胞通訊的功能和異質(zhì)性的特點(diǎn),有望成為非侵入性疾病診斷生物標(biāo)志物。

外泌體在疾病治療上也開辟了新途徑。由于外泌體存在廣泛,且易獲取,同時(shí)具備納米級(jí)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)、高生物相容性、高血腦屏障穿透性、高循環(huán)穩(wěn)定性和低毒性等特點(diǎn),可作為天然藥物分子載體進(jìn)行靶向藥物輸送[16],具有巨大治療前景。例如外泌體可裝載姜黃素、紫杉醇、甲氨蝶呤等化療藥物,直接靶向腫瘤細(xì)胞,進(jìn)一步提高藥物利用率、降低藥物毒性和減少耐藥,提升腫瘤治療效率[17],在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,外泌體載藥系統(tǒng)可以穿透血腦屏障,提高藥物濃度和延長作用時(shí)間,實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)安全高效給藥[18]。

外泌體異常分泌參與疾病進(jìn)展,但相關(guān)調(diào)控機(jī)制尚未完全明確。Wu等[19]在體外模擬細(xì)胞外基質(zhì)的硬化過程,發(fā)現(xiàn)硬化細(xì)胞外基質(zhì)可通過Akt信號(hào)通路,磷酸化并激活鳥嘌呤核苷酸交換因子Rabin8,進(jìn)一步活化Rab8蛋白,使外泌體分泌增多,影響腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。Yang等[20]發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的長鏈非編碼RNA(lncRNA HOTAIR)通過調(diào)節(jié)Rab35在多泡體處的定位,并上調(diào)Rab35表達(dá),促進(jìn)多泡體向質(zhì)膜運(yùn)動(dòng);HOTAIR促進(jìn)VAMP3與SNAP23的共定位,誘導(dǎo)SNARE復(fù)合物形成,介導(dǎo)多泡體與質(zhì)膜進(jìn)一步融合,從而控制外泌體釋放。有研究[21]發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下,卵巢癌細(xì)胞通過STAT3通路調(diào)節(jié)Rab7和Rab27a蛋白,促進(jìn)外泌體釋放,增強(qiáng)腫瘤侵襲性。上述研究提示Rab蛋白家族是影響外泌體分泌的重要調(diào)控因子。

2 外泌體與特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎是一種易反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病,以皮膚干燥、瘙癢和濕疹樣皮損為典型表現(xiàn)。AD發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷增高,各年齡段均可發(fā)病[22]。AD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,可能與遺傳易感性、Th2型炎癥反應(yīng)、皮膚屏障功能障礙、環(huán)境變化等因素有關(guān)[23],近期研究[24,25,26,27,28]表明外泌體可能參與AD發(fā)病,并具有治療AD皮膚炎癥的潛在價(jià)值。

Zhu等[24]提取AD患兒和健康對(duì)照組的血漿來源外泌體,將不同濃度的AD患兒外泌體與角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocyte,KC)共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)各組KC增殖率降低、凋亡率升高,以20 g/L外泌體組變化最顯著;進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)20 g/L外泌體組刺激KC后表達(dá)的角蛋白K6(KC活化標(biāo)記物)、K10(KC分化標(biāo)記物),以及胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)、IL-33水平明顯高于對(duì)照組。韓悅等[25]將不同濃度健康人外泌體與KC共培養(yǎng),較空白對(duì)照組,KC增殖水平明顯降低和凋亡水平明顯增高,并確定40 g/L為最佳蛋白濃度;與其余對(duì)照組相比,AD組外泌體與KC共培養(yǎng)后,發(fā)現(xiàn)K16(KC活化標(biāo)記物)、K10、IVL(KC分化標(biāo)記物)、TSLP、IL-25、IL-33、CXCL2表達(dá)上調(diào)。KC是表皮中數(shù)量最多的細(xì)胞,也是建立表皮屏障和免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞,當(dāng)KC出現(xiàn)活化、增殖、分化等異常,可促發(fā)免疫反應(yīng),炎癥因子分泌增加,加劇皮膚炎癥損傷[29]。上述研究提示外泌體可能通過調(diào)控KC的活化、分化、增殖、凋亡和相關(guān)炎性細(xì)胞因子分泌,破壞表皮屏障,引發(fā)免疫反應(yīng),參與AD發(fā)病。

Wang等[26]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體(MSC-ex)治療的AD小鼠模型皮損愈合更快,治療后皮損組織病理示表皮厚度恢復(fù)正常、淋巴細(xì)胞浸潤減少、真皮血管增生等表現(xiàn);MSC-ex抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)增殖,促進(jìn)PBMC向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)分化,Treg細(xì)胞比例增加。Treg細(xì)胞是維持AD患者免疫穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞之一,研究[30]發(fā)現(xiàn)AD患者外周血Treg細(xì)胞比例降低,提高Treg細(xì)胞水平可抑制效應(yīng)T細(xì)胞異?；罨?、維持自身免疫耐受、控制炎癥反應(yīng)等,最終控制AD發(fā)病。MSC-ex可以通過提高Treg細(xì)胞比例調(diào)節(jié)免疫平衡、減輕AD皮損炎癥細(xì)胞浸潤、修復(fù)表皮和真皮等方式加速皮損愈合。

Cho等[27]對(duì)AD小鼠模型注射人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體(ASC-exosomes),治療后小鼠皮損肥大細(xì)胞浸潤減少,血清IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯降低,以及IL-4、IL-31、IL-23和TNF-α水平下調(diào)。Shin等[28]同樣研究證實(shí)ASC-exosome治療能顯著改善小鼠的AD樣皮損,降低皮膚IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α、TSLP等炎癥介質(zhì)水平;脂質(zhì)定量分析發(fā)現(xiàn)治療后小鼠表皮神經(jīng)酰胺含量顯著增加。神經(jīng)酰胺是角質(zhì)層主要脂質(zhì)成分之一,可維護(hù)表皮脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和滲透屏障功能,AD患者表皮神經(jīng)酰胺含量降低,角質(zhì)層脂質(zhì)成分失調(diào),引起表皮滲透屏障功能損傷[31]。ASC-exosome不僅通過降低細(xì)胞因子分泌來抑制皮膚炎癥,還通過調(diào)節(jié)皮膚脂質(zhì)代謝,促進(jìn)神經(jīng)酰胺產(chǎn)生來修復(fù)屏障,以此提供了一種無細(xì)胞治療AD的新手段。

3 外泌體與銀屑病

銀屑病是一種以紅斑、斑塊、鱗屑,伴瘙癢為特征的慢性、終身性、炎癥性皮膚病,包括尋常型銀屑病、紅皮病型銀屑病、膿皰型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病等多種類型,全球超1億人患病[32]。皮膚創(chuàng)傷、感染、紫外線、精神壓力、高脂血癥、高血壓等因素均可能影響銀屑病的發(fā)生發(fā)展,遺傳易感性和自身免疫紊亂是銀屑病的主要病因[33,34]。角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化增殖以及免疫細(xì)胞浸潤是銀屑病的典型特征[35],研究[36,37]發(fā)現(xiàn)外泌體可能通過介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞與免疫細(xì)胞間通訊參與銀屑病發(fā)病。

Jiang等[36]通過IL-17、IL-22等銀屑病相關(guān)因子處理角質(zhì)形成細(xì)胞,從中提取外泌體,發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞外泌體可以顯著誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞發(fā)生炎性細(xì)胞死亡(NETosis),還通過NF-kB和p38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖活化,使IL-6、IL-8和TNF-a的表達(dá)水平增高;在銀屑病小鼠模型中予以外泌體分泌抑制劑GW4869后發(fā)現(xiàn)皮損中角質(zhì)形成細(xì)胞增殖減少、中性粒細(xì)胞浸潤降低,而皮下注射角質(zhì)形成細(xì)胞外泌體后,小鼠皮損炎癥程度加重。Shao等[37]發(fā)現(xiàn)泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者中性粒細(xì)胞外泌體能激活MAPK和NF-kB通路,誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)IL-1β、IL-18、IL-36G、TNF-a等介質(zhì),而經(jīng)過GW4869處理過的中性粒細(xì)胞上清液則不能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)上述因子;角質(zhì)形成細(xì)胞在外泌體的刺激下分泌趨化因子,進(jìn)一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移,加強(qiáng)皮膚炎癥浸潤。中性粒細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞都是參與銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞,在各種損傷刺激下,角質(zhì)形成細(xì)胞釋放趨化因子,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞由血液循環(huán)聚集至皮膚炎癥部位,進(jìn)一步產(chǎn)生活性氧物質(zhì)、脫顆粒和形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(Nets),上述過程可造成生物大分子、細(xì)胞等出現(xiàn)氧化損傷,引起炎癥介質(zhì)分泌,反之促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和血管增生,加劇皮膚炎癥反應(yīng)[38]。上述研究提示外泌體在角質(zhì)形成細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間傳遞信息,使兩者相互作用,破壞皮膚免疫失調(diào),引起銀屑病皮損。

Zhang等[39]通過人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(hucMSCs-Exo)治療銀屑病小鼠模型,小鼠皮損嚴(yán)重程度和炎癥浸潤程度均低于對(duì)照組,并抑制皮損中IL-17、IL-23和CCL20表達(dá);將hucMSCs-Exo與樹突狀細(xì)胞共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)外泌體可抑制樹突狀細(xì)胞的成熟、活化以及降低IL-23產(chǎn)生。Zhang等[40]在銀屑病小鼠模型中予以MSC-ex治療后,外泌體組小鼠皮膚中IL-17和IL-23的含量較對(duì)照組降低。有研究[41]用表達(dá)細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子(Suppressor of cytokine signaling1,SOCS1)的重組腺病毒感染樹突狀細(xì)胞,從中分離外泌體,與咪喹莫特組小鼠相比,咪喹莫特+外泌體治療組小鼠皮膚紅斑、鱗屑明顯更少,組織病理顯示真皮淋巴細(xì)胞浸潤減少,皮損中IL-17A和IL-23表達(dá)降低,治療機(jī)制可能與外泌體中SOCS1蛋白通過JAK/STAT信號(hào)通路抑制Th17細(xì)胞分化,減少IL-17A分泌有關(guān)。IL-17/IL-23軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用,也是治療的關(guān)鍵靶點(diǎn),銀屑病患者皮損顯著高表達(dá)IL-23,樹突狀細(xì)胞是IL-23的主要來源之一,IL-23可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化增殖,產(chǎn)生IL-17、IL-22等細(xì)胞因子,進(jìn)一步作用于角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等靶細(xì)胞,誘導(dǎo)其他炎癥因子產(chǎn)生,共同加重銀屑病樣皮膚病變[42]。外泌體可能通過抑制IL-17和IL-23的產(chǎn)生發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

4 外泌體與口腔扁平苔蘚

扁平苔蘚(lichen planus,LP)是一種原因復(fù)雜的自身免疫性、炎癥性皮膚病,可累及全身各處皮膚、黏膜或指/趾甲,臨床以紫紅色多角形扁平丘疹伴瘙癢為典型皮膚表現(xiàn),其中口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)影響0.5%～1.5%人口,以頰黏膜Wickham紋為特征性表現(xiàn),具有潛在惡性轉(zhuǎn)化或感染可能[43]。LP發(fā)病機(jī)制由T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等多種細(xì)胞參與,以細(xì)胞毒性T細(xì)胞為主要介導(dǎo)細(xì)胞[44]。

Yang等[45]發(fā)現(xiàn)OLP患者T細(xì)胞來源外泌體(T-exos)中IL-7、IL-10、IL-12、IL-17的表達(dá)水平明顯增高,經(jīng)T-exos處理的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡率提高,并出現(xiàn)細(xì)胞大小不均、胞質(zhì)空泡化、細(xì)胞碎片增多等形態(tài)改變。T細(xì)胞可能通過釋放外泌體,提高炎癥介質(zhì)水平來介導(dǎo)OLP免疫反應(yīng);外泌體中TNF-α可能與角質(zhì)形成細(xì)胞表面受體結(jié)合,激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致口腔角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。Peng等[46]將OLP患者血漿來源外泌體與T細(xì)胞共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)外泌體可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖、遷移并抑制其凋亡,檢測發(fā)現(xiàn)上清液中IFN-γ水平增高,外泌體可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來參與OLP發(fā)病。有研究[47]同樣發(fā)現(xiàn)T-exos不僅上調(diào)T細(xì)胞IL-10、IL-17表達(dá),還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1α/β,MIP-1α/β進(jìn)一步與T細(xì)胞表面受體CCR1/5結(jié)合,誘導(dǎo)外周T細(xì)胞遷移至病變部位,加重OLP口腔黏膜淋巴細(xì)胞浸潤。外泌體可能通過作用于淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等免疫細(xì)胞,以上調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)或調(diào)控細(xì)胞生物功能的方式參與OLP發(fā)病。

5 外泌體與大皰性類天皰瘡

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是一種常見的自身免疫性皰病,以軀干、四肢紅斑基礎(chǔ)上的緊張性大皰或水皰伴明顯瘙癢為典型表現(xiàn),黏膜較少受累,通常影響老年人[48]。高齡、神經(jīng)和精神系統(tǒng)疾病、藥物(如利尿劑、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、降糖藥等)、其他皮膚疾病(如扁平苔蘚、銀屑病等)等可能是BP的危險(xiǎn)因素[49]。BP的組織病理特點(diǎn)是表皮下水皰,伴有真皮內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤,其病變主要是由存在于皮膚基底膜帶半橋粒中的致病性抗原BP230、BP180與自身抗體結(jié)合而引起,抗原抗體結(jié)合后激活補(bǔ)體系統(tǒng),使肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等活化、脫顆粒,釋放金屬蛋白酶、彈性蛋白酶、趨化因子等物質(zhì),導(dǎo)致表皮、真皮分離,形成表皮下水皰[50]。

為探索BP患者水皰液加重皮膚損傷的機(jī)制,Fang等[51]從BP患者水皰液中提取外泌體,發(fā)現(xiàn)外泌體可能通過激活ERK1/2和STAT3信號(hào)通路使角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α和CXCL8,CXCL8發(fā)揮趨化作用促使中性粒細(xì)胞遷移至皮損部位;外泌體質(zhì)譜分析沒有發(fā)現(xiàn)BP180或BP230,但檢測到外泌體中含有少量抗體片段和補(bǔ)體成分。外泌體可能通過上調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)和誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤,加劇BP皮損。

6 外泌體與蕁麻疹

蕁麻疹是一種臨床常見的過敏性、炎癥性皮膚疾病,以風(fēng)團(tuán)和不同程度瘙癢為特征,伴或不伴血管性水腫,皮損易反復(fù)發(fā)作,通常在24小時(shí)內(nèi)消退。蕁麻疹發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,肥大細(xì)胞是關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞,各種原因引起肥大細(xì)胞活化、脫顆粒,釋放組胺、細(xì)胞因子、趨化因子等一系列炎癥介質(zhì),引起血管通透性增加、平滑肌收縮和腺體分泌增加,從而引發(fā)風(fēng)團(tuán)。對(duì)于引發(fā)肥大細(xì)胞活化脫顆粒的機(jī)制未完全明確,現(xiàn)有研究[52]提出IgE、抗IgE的IgG自身抗體、補(bǔ)體(如C3a、C5a等)、前列腺素、蛋白酶、神經(jīng)肽等物質(zhì)可通過作用于肥大細(xì)胞表面受體,誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒參與發(fā)病。

為進(jìn)一步探索引起肥大細(xì)胞活化的因素,Fang等[53]從慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)患者和健康志愿者的血漿中提取外泌體,體外刺激人肥大細(xì)胞株HMC-1,發(fā)現(xiàn)HMC-1脫顆粒,釋放組胺、細(xì)胞因子(包括IL6、TNFα、IL4)、類胰蛋白酶、趨化因子(包括CXCL1、CXCL5、CCL-2)、血管內(nèi)皮生長因子等多種介質(zhì),且抗組胺治療無效患者所釋放的介質(zhì)水平明顯高于抗組胺治療有效患者和健康對(duì)照;外泌體提高HMC-1表面Toll樣受體(TLR)2/4表達(dá)和MAPK磷酸化,考慮外泌體通過激活TLR2、TLR4和MAPK通路誘導(dǎo)肥大細(xì)胞活化,抗組胺治療無效患者可能存在其他機(jī)制使組胺分泌量顯著增高而加重病情。

7 小結(jié)

綜上所述,不同細(xì)胞來源的外泌體參與特應(yīng)性皮炎、銀屑病、口腔扁平苔蘚、大皰性類天皰瘡、蕁麻疹等炎癥性皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展。外泌體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、活化、凋亡等生物學(xué)過程,影響皮膚正常生理功能,使其發(fā)生病理改變;通過激活信號(hào)通路,增加炎癥介質(zhì)表達(dá),促發(fā)皮膚炎癥反應(yīng);通過介導(dǎo)細(xì)胞間通訊,上調(diào)趨化因子誘導(dǎo)免疫細(xì)胞遷移,加劇皮損炎癥浸潤;還可作為減輕炎癥損傷、抑制皮膚炎癥進(jìn)展的新型治療方式。對(duì)于外泌體中不同生物活性物質(zhì)在炎癥性皮膚疾病中的作用以及外泌體的具體調(diào)控機(jī)制還需要進(jìn)一步研究,以早日明確外泌體在炎癥性皮膚疾病診斷和治療上的價(jià)值。