許逸風(fēng)，鄧聞宣，李 鈺，尹列芬

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，云南 昆明 650101

原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤最常見的解剖部位是胃腸道，約占所有結(jié)外發(fā)生淋巴瘤病例的43%，發(fā)病率近年呈上升趨勢(shì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、宮頸也有出現(xiàn)，但一般僅為少數(shù)病例報(bào)道［1-4］。對(duì)于原發(fā)性胃腸道淋巴瘤（PGL）的發(fā)病位置來(lái)說(shuō)，在所有年齡組中最常見的部位都是胃（43.3%），其次是小腸（27.4%）、大腸（11.1%），而對(duì)于年輕人，小腸非霍奇金淋巴瘤（NHL） 占主導(dǎo)地位（44.4%），然后是胃腸道未知部位（25.0%）、胃（16.7%）和大腸（13.9%）。在所有的PGL 中都是男性的發(fā)病率更高，胃NHL的男女比例為1.5∶1，腸道NHL的男女比例為2.3∶1。從組織學(xué)上來(lái)看，大多數(shù)胃腸道NHL 病例為B 細(xì)胞來(lái)源的高級(jí)別淋巴瘤（44.5%），30.4% 為低級(jí)別，19.0%為未分類，還有6.1%為T 細(xì)胞淋巴瘤［5］。PGL 作為一種異質(zhì)性極高的疾病，不管是臨床特征還是診斷和治療上都有很多不同，接下來(lái)本研究將分別進(jìn)行討論。

1 病理類型

在一項(xiàng)多中心研究［6］中發(fā)現(xiàn)，PGL 的組織學(xué)亞型中B細(xì)胞來(lái)源的占絕大多數(shù)病例，彌漫性大B 細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL）顯而易見的成為最多出現(xiàn)的亞型，占59%，其次為黏膜相關(guān)組織結(jié)外淋巴瘤（MALT）（38%），而其他子孱子子等亞型少見或罕見。DLBCL 分為生發(fā)中心（GCP）和非生發(fā)中心（non-GCP）兩種類型，大多數(shù)胃腸道DLBCL 屬于GCP，腸道中大多數(shù)（88%） DLBCL 是GCP，而胃DLBCL 中也有58%是GCP。胃與腸DLBCL 的GCP 和非GCP 類型的差異可能是由于淋巴瘤發(fā)生的差異所致，反映了獲得性黏膜相關(guān)淋巴組織與天然黏膜相關(guān)淋巴組織的差異［7］。MALT 發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多步驟的過(guò)程，通常由感染幽門螺桿菌引發(fā)遺傳異常和隨后的惡性轉(zhuǎn)化［8］。濾泡性淋巴瘤（FL）相對(duì)罕見，在胃腸道NHL 中約占1%～6%，最常見的原發(fā)部位是小腸，并且其在小腸中發(fā)生較其他部位預(yù)后要好［9］。其分期是對(duì)治療很有意義的，有癥狀的I 期疾病患者的治療可能是治愈性的，但對(duì)有癥狀的II 期疾病的治療通常是姑息性的［10］。原發(fā)性胃腸道的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）非常罕見，僅占PGL 的1%～4%。MCL 的形態(tài)變異包括胚泡狀、彌漫性、結(jié)節(jié)狀或地幔區(qū)等模式。一般來(lái)說(shuō)，具有胚樣細(xì)胞類型和彌漫性形態(tài)的患者通常預(yù)后較差；相反，結(jié)節(jié)或地幔區(qū)的生長(zhǎng)模式通常反映為惰性的疾?。?1］。腸病相關(guān)T 細(xì)胞淋巴瘤（EATL）是一種罕見的腫瘤，具有統(tǒng)一的侵襲性特征，起源于腸道T細(xì)胞。有證據(jù)支持其與腹腔疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。它在世界衛(wèi)生組織（WHO） 分類方案中分為I 型和Ⅱ型，EATL I 與乳糜瀉密切相關(guān)，一些研究堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食（GFD）具有抑制淋巴瘤的發(fā)展作用。EATL Ⅱ型或MEITL被認(rèn)為是散發(fā)性的，沒(méi)有相對(duì)明確的胃腸道易患因素［12］。此外還有結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、非特指、間變大細(xì)胞淋巴瘤、外周T 細(xì)胞淋巴瘤、髓外漿細(xì)胞瘤等在胃腸道罕見的亞型。每種亞型有不同的病因和侵襲能力，但在胃腸道病例較少還需進(jìn)一步收集病例以歸納其病因及特點(diǎn)。

2 診斷

由于并無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，很多病人是因?yàn)橄腊Y狀入住消化內(nèi)科或胃腸外科后，在完善內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查后才確診為PGL，同時(shí)大量病人誤診為胃腸道其他惡性腫瘤。PGL 相對(duì)特征表現(xiàn)可協(xié)助診斷，例如白線征、軌道征等［13］。目前有一些研究者［14］主張內(nèi)鏡為PGL 首選確診檢查，大多數(shù)MALT 淋巴瘤表現(xiàn)為扁平潰瘍、黏膜結(jié)節(jié)或胃壁浸潤(rùn)［15］。胃腸道FL 通常表現(xiàn)為被正常黏膜覆蓋的小息肉狀病變，而胃腸道MCL 內(nèi)鏡下則表現(xiàn)為大量的、小的、球形或半球形的息肉，稱為多發(fā)性淋巴瘤性息肉病（MLP）［16］。EATL的分布具有特征性，通常位于空腸，胃、結(jié)腸少見。當(dāng)腫瘤發(fā)生潰爛時(shí)，可形成潰瘍；當(dāng)存在大量腫塊時(shí)，狹窄多灶并與良性潰瘍或相鄰黏膜皺襞相關(guān)［12］。結(jié)合胃腸鏡目前的普及程度及準(zhǔn)確性，內(nèi)鏡下活檢目前是PGL 診斷可行性較高的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)病灶位置過(guò)深時(shí)，內(nèi)鏡檢查可能無(wú)法檢測(cè)到贅生性病變，這時(shí)內(nèi)鏡超聲檢查（EUS）也被認(rèn)為是對(duì)包括PGL 在內(nèi)的惡性胃部病變進(jìn)行檢查的重要診斷工具［17］，內(nèi)鏡和活檢標(biāo)本是準(zhǔn)確診斷所必需的，而超聲內(nèi)鏡檢查似乎不是強(qiáng)制性的［18］。氟-18 標(biāo)記的脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（18-F-FDG PET/CT）同樣有助于診斷來(lái)自黏膜下層的胃腸道淋巴瘤，新診斷為PGL 的患者中有89%表現(xiàn)出FDG 親和力，對(duì)于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)以及可能對(duì)早期診斷復(fù)發(fā)具有重要意義［19］，18-F-FDG PET/CT 可用于區(qū)分PGL 與其他非淋巴瘤性胃癌，并提供更準(zhǔn)確的分期信息［20］。通過(guò)預(yù)處理的［18］FFDG PET/CT 測(cè)量的SUVmax還可以預(yù)測(cè)PGL 患者的總生存期（OS）［21］，其在預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況方面的潛力，可能有助于我們朝著個(gè)體化治療的方向發(fā)展［22］。

3 治療

手術(shù)治療一度被認(rèn)為是胃腸道淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，尤其是胃源性淋巴瘤，也可能是化療耐藥惰性組織學(xué)亞型或者IE、IIE 分期的最終治療方法［23］。在PGL 保守治療過(guò)程中可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥（出血、狹窄、穿孔等），這時(shí)只有手術(shù)能快速處理，因此手術(shù)治療仍然是不可或缺的一部分［24］，相對(duì)于一般人群的手術(shù)治療結(jié)果來(lái)說(shuō)，似乎接受治療淋巴瘤的一種化療方案（CHOP）治療的年輕患者（≤60 歲）最有益，但目前對(duì)于使用R-CHOP 治療的年輕患者并未發(fā)現(xiàn)益處，對(duì)于因利妥昔單抗過(guò)敏、HBV 感染和其他活動(dòng)性感染或其他原因而無(wú)法使用利妥昔單抗的年輕患者，手術(shù)可能是最佳選擇［25］。當(dāng)然也有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)不能治療全身性疾病，也不能明確提高生存率［23］。

手術(shù)聯(lián)合化療也是目前應(yīng)用比較多的治療方式，在一項(xiàng)對(duì)61 例病例采取聯(lián)合治療的回顧中，其中57 例患者生存超過(guò)1 年，1 年生存率為93.4%；51 例患者生存超過(guò)3年，3年生存率為83.6%；44 例患者生存超過(guò)5年，5年生存率為72.1%［26］。但手術(shù)聯(lián)合化療也有一定的局限性，在一項(xiàng)回顧性調(diào)查中，手術(shù)聯(lián)合化療組生存時(shí)間確實(shí)較長(zhǎng)，但與僅接受化療組相比生存時(shí)間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［平均生存時(shí)間（117±19）個(gè)月vs （59 ±17）個(gè)月］［27］。而在CD5 陽(yáng)性的胃腸道淋巴瘤盡管選擇了預(yù)先手術(shù)后進(jìn)行R-CHOP化療，但淋巴瘤的CD5表達(dá)仍然預(yù)后較差［28］。

放療也是淋巴瘤治療中重要的一環(huán)，III～I(xiàn)V 期DLBCL患者治療以化療為主，單純化療通常有不錯(cuò)的預(yù)后，即使MALT 抗HP 治療失敗后［29］。但放療仍存在弊端，比如在胃腸道伯基特淋巴瘤，免疫增生性小腸疾?。↖PSID），與EATCL的患者的治療中沒(méi)有作用。還有作者稱發(fā)現(xiàn)了十二指腸淋巴管擴(kuò)張癥繼發(fā)于胃MALT放療治療后［30］。

幾乎50%的化療患者接受了利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療，利妥昔單抗是淋巴瘤患者生存結(jié)果的有利因素［31］。不僅僅是DLBCL，I 期原發(fā)性十二指腸FL 的病例，在利妥昔單抗治療后效果良好，表明利妥昔單抗可以成為有效的無(wú)毒選擇性治療，因?yàn)榫植渴改cFL 不適合更激進(jìn)的方法，如手術(shù)或化療等。

MALT 淋巴瘤早期臨床表現(xiàn)較隱蔽，通常晚期時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，抗HP 治療是目前主流的治療方式。 嚴(yán)重的MALT淋巴瘤應(yīng)行幽門螺桿菌根除治療，因?yàn)橛拈T螺桿菌的存在可能引起復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)研究中50例胃MALT 淋巴瘤病例中都證實(shí)了幽門螺桿菌的感染，但仍有34%根除HP 治療后為無(wú)反應(yīng)類型，比如其中的攜帶t （11；18）（q21；q21） 的結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤患者對(duì)作為治療措施的根除HP治療沒(méi)有反應(yīng)，這時(shí)應(yīng)采用其他方法治療，如放療和化療，但根除HP 治療仍然是目前胃腸道MALT 應(yīng)用最多的一線治療。

4 結(jié)語(yǔ)

PGL 作為一種臨床表現(xiàn)無(wú)特異性、易誤診、易漏診的疾病，且發(fā)病率不斷上升，其診斷方法也還需要進(jìn)一步提升，這從目前看來(lái)需要多學(xué)科共同努力，也決定了其手術(shù)+化療這一已經(jīng)取得不錯(cuò)成效的聯(lián)合治療方式。但不同亞型之間不同的治療措施以及目前提倡的靶向治療、個(gè)體化治療是作為血液科不得不深入研究的重點(diǎn)，各種組織學(xué)亞型之間預(yù)后差距很大，使用年齡、分期和婚姻狀況等的列線圖可以預(yù)測(cè)成年患者的總生存期， 未來(lái)還需要對(duì)更多病例的收集和分析來(lái)評(píng)估和改善治療和預(yù)后。