唐芳雅 唐毅

摘要：乳腺癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，目前已在全球女性惡性腫瘤的相關(guān)死亡原因中位居首位，內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌的主要治療方案。內(nèi)分泌藥物常引起藥物性肝損傷（Drug-Induced liver injury，DILI），其中以藥物性脂肪肝最常見。由于內(nèi)分泌治療周期長(zhǎng)，患者在治療過程常會(huì)出現(xiàn)慢性肝損傷，進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，使得治療延遲、暫停甚至終止，影響患者預(yù)后，還會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。綜述乳腺癌內(nèi)分泌藥物相關(guān)脂肪肝以及肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、診斷及防治，為減少乳腺癌患者藥物不良反應(yīng)、改善預(yù)后提供參考。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；內(nèi)分泌治療；脂肪肝；肝纖維化

相關(guān)研究顯示，乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是全球癌癥第五大死因[1]，其中大部分為激素依賴性腫瘤，激素受體陽性患者都應(yīng)個(gè)體化接受5～10年內(nèi)分泌治療[2]。女性是藥物性肝損傷（DILI）的危險(xiǎn)因素之一，絕大多數(shù)乳腺癌患者為女性，故乳腺癌內(nèi)分泌治療過程中更易引發(fā)DILI[3]。

內(nèi)分泌藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織、細(xì)胞也會(huì)造成損傷，而肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，藥物及其代謝產(chǎn)物不可避免會(huì)造成不同程度的肝損傷。其中，藥物性脂肪肝常被忽視，而肝脂肪變性可能進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，從而導(dǎo)致內(nèi)分泌治療中斷，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及疾病預(yù)后。因此，醫(yī)生在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療時(shí)，要全面關(guān)注藥物治療可能導(dǎo)致的脂肪肝、肝纖維化，積極干預(yù)，以平衡治療效果和患者全身健康。

1內(nèi)分泌治療相關(guān)脂肪肝

1.1 概述

乳腺癌內(nèi)分泌藥物相關(guān)藥物性脂肪肝為最常見的藥物性肝損傷，其病理常表現(xiàn)為肝脂肪變性，早期無典型臨床癥狀，血生化可有肝功能異常，最常見的為轉(zhuǎn)氨酶升高，多在正常上限的1～3倍，容易被忽視。而肝細(xì)胞脂肪變會(huì)引起肝細(xì)胞破壞導(dǎo)致纖維增生，最終可能導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，進(jìn)一步可發(fā)展為肝纖維化甚至肝硬化[4]。肝纖維化是指肝臟受到各種損傷后，細(xì)胞外基質(zhì)彌漫性過度沉積以及異常分布的修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟。疾病一旦進(jìn)展至肝硬化階段，患者難以耐受內(nèi)分泌治療，將嚴(yán)重影響預(yù)后。

同時(shí)，脂質(zhì)代謝障礙是乳腺癌年輕女性內(nèi)分泌治療的常見副作用，長(zhǎng)期雌激素抑制可使非酒精性脂肪肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。常用的內(nèi)分泌藥物，如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）和芳香化酶抑制劑（Aromatase Inhibitor，AI），主要是通過干擾雌激素而發(fā)揮作用，而雌激素已被證明有抗纖維化作用[5]，這表明雌激素缺乏可能增加肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，故乳腺癌患者長(zhǎng)期抗雌激素治療過程中肝纖維化的患病風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。

脂肪肝是肝硬化的常見原因，肝細(xì)胞脂肪變會(huì)引起肝細(xì)胞破壞導(dǎo)致纖維增生，最終可能導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化。輕度脂肪肝的患者一般無明顯臨床癥狀，而重度肝硬化患者癥狀明顯，病情重、進(jìn)展快，甚至?xí){患者生命。在脂肪肝階段病變尚可逆轉(zhuǎn)，而肝纖維化、肝硬化無法逆轉(zhuǎn)，故早期監(jiān)測(cè)及干預(yù)非常重要，有利于改善患者預(yù)后。

1.2 發(fā)生率

激素受體陽性乳腺癌患者需接受長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療，發(fā)生藥物性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。研究顯示，接受內(nèi)分泌治療的患者，脂肪肝發(fā)生率達(dá)30%，其中多數(shù)在治療后2～3年內(nèi)出現(xiàn)。在此期間，有些乳腺癌患者在疾病早期及時(shí)干預(yù)，延緩甚至避免了脂肪肝的進(jìn)一步發(fā)展，從而可以繼續(xù)內(nèi)分泌治療[6]。

不同內(nèi)分泌藥物對(duì)肝功能影響有差異，其中以他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）所致脂肪肝最為常見，其治療人群脂肪肝的發(fā)病率約為30%～40%[7]。而AI中，依西美坦引起脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)最低[8]。雌激素受體陽性的乳腺癌患者，大多數(shù)在手術(shù)、化療和放療后，需接受長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療，患者出現(xiàn)肝臟功能損傷及藥物性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，臨床醫(yī)生需要在治療過程中予以足夠的重視和監(jiān)測(cè)。

2發(fā)生機(jī)制

關(guān)于內(nèi)分泌藥物如何導(dǎo)致脂肪肝，目前大多研究主要是基于藥物對(duì)脂質(zhì)代謝的影響，包括脂肪的合成、分解和運(yùn)輸?shù)?，引起脂肪在肝臟內(nèi)堆積，導(dǎo)致脂肪肝，若沒有及時(shí)干預(yù)，可繼續(xù)發(fā)展為肝纖維化甚至肝硬化。其他則包括雌激素、胰島素敏感性、誘發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)以及線粒體損傷等。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)脂肪肝以輕度彌漫性最為多見，主要與雌激素、線粒體β氧化抑制、膽堿不足及肥胖相關(guān)。雌激素是脂肪酸β氧化的影響因素之一，TAM可降低β氧化所需酶的表達(dá)水平，破壞線粒體DNA，抑制氧化呼吸鏈，導(dǎo)致脂肪酸在肝臟過度蓄積，引發(fā)脂肪肝[9]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）是合成脂肪酸的關(guān)鍵性因素，TAM可以通過增加SREBP-1c的表達(dá)，從而增強(qiáng)脂肪酸的合成，誘導(dǎo)肝臟脂肪變性。膽堿缺乏誘發(fā)脂肪肝形成的主要機(jī)制是TAM使磷脂酰乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PEMT）基因表達(dá)水平降低。有研究顯示，TAM可能通過MAPK8/FoxO信號(hào)通路誘導(dǎo)脂肪肝形成。胰島素抵抗是指機(jī)體內(nèi)靶細(xì)胞的胰島素受體對(duì)胰島素失去正常敏感性的狀態(tài)，是NAFLD的疾病主要特征及病因。研究表明，NAFLD 的發(fā)病機(jī)制之一可能是胰島素抵抗相關(guān)候選基因的遺傳變異。

來曲唑引起脂肪肝主要機(jī)制與TAM相似，依西美坦則很少引起肝纖維化或肝硬化。研究顯示，依西美坦可以通過抑制肝星狀細(xì)胞活化和上調(diào)IL-10分泌顯著抑制肝纖維化，這說明在保證抗腫瘤療效的前提下，依西美坦可能是更安全的選擇。

3危險(xiǎn)因素

3.1 遺傳因素

相關(guān)研究顯示，CYP17多態(tài)性參與了TAM誘導(dǎo)的肝脂肪變性，這可能與肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或藥物代謝酶的差異有關(guān)?；蚨鄳B(tài)性會(huì)使酶或蛋白活性的降低甚至缺失，導(dǎo)致代謝不良，對(duì)肝細(xì)胞造成直接損害。

3.2 非遺傳性因素

（1）年齡：是肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長(zhǎng)，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也相應(yīng)增加，可能與藥物代謝能力、肝臟修復(fù)功能下降有關(guān)。但有觀點(diǎn)表明，年齡并非是所有藥物引起DILI的一般風(fēng)險(xiǎn)因素，但可能與特定藥物有關(guān)。

（2）肥胖、高血脂及合并癥：肥胖、高血脂與高BMI是發(fā)生脂肪肝的危險(xiǎn)因素。其中，高血脂可能會(huì)加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，肥胖、2型糖尿病和高脂血癥可能會(huì)參與TAM誘導(dǎo)的肝脂肪變性，造成糖代謝以及脂質(zhì)代謝紊亂。此外，合并脂肪肝或乙肝病毒感染時(shí)，藥物性脂肪肝的患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。在肝臟已經(jīng)受損的情況下，應(yīng)用內(nèi)分泌藥物所導(dǎo)致的脂肪肝，甚至肝纖維化會(huì)更為嚴(yán)重，應(yīng)在早期進(jìn)行護(hù)肝治療。

（3）酒精：主要在肝臟進(jìn)行代謝，其代謝過程中會(huì)造成NADH（還原型輔酶I）/NAD（輔酶Ⅰ）比值增高，誘導(dǎo)肝臟氧化還原狀態(tài)改變，從而影響NAD相關(guān)的生物化學(xué)反應(yīng)，使脂肪酸合成酶活性增加，脂肪酸合成增多，導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)的沉積。

（4）藥物：內(nèi)分泌藥物大多經(jīng)肝臟代謝，肝細(xì)胞脂變甚至肝纖維化與內(nèi)分泌藥物的種類、劑量、代謝特點(diǎn)、藥物之間相互作用以及多重用藥等因素相關(guān)。既往大量研究顯示，接受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療的患者與接受非選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療的患者脂肪肝發(fā)生率具有明顯差異，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑比芳香化酶抑制劑更易引發(fā)脂肪肝。對(duì)于內(nèi)分泌治療周期，此外，有研究顯示，內(nèi)分泌藥物相關(guān)脂肪肝在用藥后2～3年內(nèi)最常發(fā)生，說明藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)與用藥周期并不成正比，這可能與早期的干預(yù)以及雌激素水平的調(diào)整有關(guān)。

4診斷及防治

4.1 診斷

乳腺癌患者發(fā)生代謝紊亂的比例和風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人群，因此臨床應(yīng)重視藥物性脂肪肝的診治。肝活檢是脂肪肝、肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其為侵入性檢查，風(fēng)險(xiǎn)大，費(fèi)用高，可重復(fù)性低，不適用于早期篩查及監(jiān)測(cè)。無創(chuàng)性檢查已成為臨床趨向，而CT有射線危害，MRI價(jià)格較高，不適宜短期內(nèi)反復(fù)多次進(jìn)行。

FibroTouch（FT）瞬時(shí)彈性超聲在肝纖維化和肝硬化診斷的非侵入性方法中價(jià)值最高，僅次于肝活檢，主要是利用超聲波發(fā)射、跟蹤測(cè)定肝臟硬度值（LSM）檢測(cè)脂肪肝、肝纖維化，具有無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快速、重復(fù)性高、患者易于接受等優(yōu)點(diǎn)。

FT檢測(cè)的肝臟脂肪受控衰減參數(shù)（CAP）可診斷5％以上的肝脂肪變性并區(qū)分不同程度的肝脂肪變性，LSM有助于評(píng)估肝纖維化狀態(tài)，可動(dòng)態(tài)觀察肝臟彈性值的變化。同時(shí)，無創(chuàng)檢查還包括血液生化診斷模型，如APRI、FIB-4指數(shù)等，但單一檢測(cè)方式對(duì)肝纖維化評(píng)估作用有限。因此，在臨床上可通過聯(lián)合兩種或多種無創(chuàng)檢查進(jìn)行監(jiān)測(cè)及評(píng)估來提高診斷準(zhǔn)確性。

4.2 防治

乳腺癌內(nèi)分泌藥物相關(guān)脂肪肝發(fā)生率逐年增加，早期的監(jiān)測(cè)及防治非常重要。可采取以下措施：（1）控制慢性疾病。合并慢性乙肝或糖尿病等疾病時(shí)應(yīng)積極控制原發(fā)病，及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，積極控制血糖，全面評(píng)估肝功能后再進(jìn)行內(nèi)分泌治療。（2）內(nèi)分泌藥物選擇。對(duì)于肝功能異常的患者，盡量選擇肝毒性更小的藥物。（3）定期監(jiān)測(cè)肝功能。定期評(píng)估肝臟狀況，及時(shí)減量、停藥或者更換藥物并進(jìn)行護(hù)肝及抗纖維化治療。（4）生活方式干預(yù)。倡導(dǎo)患者保持積極健康生活方式。（5）個(gè)體化管理。鑒于個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)差異，應(yīng)采取個(gè)體化醫(yī)學(xué)管理措施，確?；颊吒闻K健康。

5結(jié)論

乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)脂肪肝、肝纖維化、肝硬化會(huì)導(dǎo)致治療延遲甚至中斷，最終引發(fā)腫瘤進(jìn)展，影響患者預(yù)后甚至危及生命。因此，臨床應(yīng)提高對(duì)藥物性脂肪肝的重視，在脂肪肝或肝纖維化發(fā)生時(shí)，及時(shí)暫?；蚋鼡Q內(nèi)分泌方案，將保肝及抗纖維化干預(yù)關(guān)口前移，在盡量安全的前提下保證患者順利完成治療療程，從而改善疾病預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1]賦能?？平ㄔO(shè)—共創(chuàng)健康中國(guó)多學(xué)科專家委員會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).乳腺癌多學(xué)科診療標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范（2023年版）[J].中國(guó)癌癥雜志，2023，33（12）：1188-1203.

[2]張少華，王曉稼，江澤飛.乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識(shí)（2023版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2023，103（38）：2993-3001.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，等.藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2020，19（10）：868-875.

[4]李容容，李盟，羅瓊，等.國(guó)內(nèi)外藥物性肝損傷臨床診療指南的比較分析[J].中華肝臟病雜志，2023，31（4）：433-439.

[5]《超聲醫(yī)學(xué)》（第6版）出版[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2012

（3）：227.

[6]趙晨露，趙文霞.雌激素缺乏對(duì)絕經(jīng)后女性非酒精性脂肪性肝病的影響[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（7）：1708-1712.

[7]張強(qiáng)，周光文.雌激素與肝纖維化研究進(jìn)展[J].外科理論與實(shí)踐，2009，14（2）：235-237.

[8]李玥翀，鄧梓禧，汪穎姣，等.乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療對(duì)肝功能影響的真實(shí)世界研究[J].中華外科雜志，2023，61

（2）：107-113.

[9]彭建平.性激素影響肝纖維化的機(jī)理探討[D].成都：四川大學(xué)，2006.