趙陽 溫文娟 張學(xué)東 安風仙

摘要：乳腺惡性腺肌上皮瘤是一種臨床罕見的乳腺腫瘤，其發(fā)病率少于原發(fā)性乳腺癌的1%。由于其發(fā)病率低，且組織形態(tài)學(xué)多樣，因此，為該類腫瘤的精準診斷和臨床處理帶來挑戰(zhàn)。本文報道1例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀生長模式的乳腺惡性腺肌上皮瘤，同時回顧近5年國內(nèi)外相關(guān)文獻，對惡性腺肌上皮瘤的臨床特點、病理特征、診斷、治療及預(yù)后進行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：乳腺；惡性腺肌上皮瘤；診斷

中圖分類號： R365；R737.9文獻標識碼： B文章編號：1000-503X（2024）02-0301-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15759

Malignant Adenomyoepithelioma of the Breast：Report of One Case and Literature Review

ZHAO Yang，WEN Wenjuan，ZHANG Xuedong，AN Fengxian

Department of Pathology，Liaocheng Peoples Hospital，Liaocheng，Shandong 252000，China

Corresponding author：AN Fengxian Tel：0635-8273132，E-mail：anfengxian2021@163.com

ABSTRACT：Malignant adenomyoepithelioma（MAME）of the breast is a rare tumor with an incidence less than 1% of primary breast cancer.The low incidence and diverse histomorphology pose challenges to the accurate diagnosis and clinical management of MAME.This paper reports a case of MAME of the breast with an intraductal papillary growth pattern and summarizes the clinical features，pathological features，diagnosis，treatment，and prognosis of MAME of the breast in the last 5 years.

Key words：breast；malignant adenomyoepithelioma；diagnosis

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：301-306

乳腺惡性腺肌上皮瘤是由腺上皮和突出增生的肌上皮構(gòu)成的雙相型腫瘤，腺上皮和肌上皮成分可同時或分別發(fā)生惡變，是一種臨床罕見的乳腺腫瘤。本文報道2021年10月聊城市人民醫(yī)院病理科收治的1例年輕女性乳腺原發(fā)的惡性腺肌上皮瘤，并結(jié)合文獻復(fù)習及總結(jié)，旨在提高對乳腺惡性腺肌上皮瘤的認識及正確診斷，指導(dǎo)臨床治療。

1 臨床資料

患者，女，27歲，因發(fā)現(xiàn)右乳腫物1周于2021年10月入院就診。自訴當時腫物直徑約1.5 cm，未見明顯增大，無疼痛及乳頭溢液。查體：右乳表面大致正常，未見紅腫，中下象限6點可觸及卵圓形腫物，大小2 cm×2 cm，質(zhì)韌，邊界清，活動度尚可，無明顯壓痛。乳腺超聲示：右乳6點位囊實性結(jié)節(jié)，大小23 mm×20 mm×18 mm，邊界尚清，未見鈣化，BI-RADS 4A類。影像學(xué)診斷：考慮乳頭狀腫瘤。遂入院行右乳區(qū)段切除術(shù)，送術(shù)中冰凍檢查。

1.1 術(shù)中大體檢查

術(shù)中冰凍送檢灰黃色乳腺組織1塊，體積4.0 cm×2.5 cm×1.7 cm，切面見結(jié)節(jié)樣腫物1枚，大小2.5 cm×2.0 cm×1.5 cm，腫物切面呈囊實性，實性部分灰白灰紅色，質(zhì)脆，腫物與周圍組織邊界尚清。術(shù)中快速病理結(jié)果：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤，高度可疑癌變，待石蠟。

1.2 術(shù)后石蠟鏡檢

腫瘤呈導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀生長模式，局灶呈輕度浸潤性生長，侵犯導(dǎo)管壁（圖1）。導(dǎo)管腺上皮與肌上皮細胞雙向增生，局部呈“雙套管”排列，內(nèi)層為腺上皮細胞，外層為肌上皮細胞，以肌上皮細胞增生為主，整體呈腺肌上皮瘤形態(tài)（圖2）。高倍鏡下腺上皮呈高柱狀或不規(guī)則多角形，細胞之間界限較清，胞質(zhì)豐富呈嗜堿性，細胞核卵圓形，可見1～2個核仁；部分肌上皮細胞中-重度異形增生，呈鑲嵌狀或?qū)嵭猿矤钆帕杏谙俟苤苓叄糠职|(zhì)透明，界限不清，細胞核圓形，部分核仁明顯，核分裂易見（>10 個/10個40倍高倍視野）（圖3）。可見出血及腫瘤性壞死（圖4）。免疫表型：雌激素受體（20%+，弱-中等陽性）、孕激素受體（10%+，弱-中等陽性）、人類表皮生長因子受體2（－）、CK19（腺上皮+）、上皮細胞膜抗原（腺上皮+）、P63（肌上皮+）、平滑肌肌球蛋白重鏈（肌上皮+）、鈣調(diào)節(jié)蛋白（肌上皮+）、CK7（腺上皮+，肌上皮+）、Ki-67（80%+）、P53（野生型）（圖5～15）。

1.3 術(shù)后石蠟病理結(jié)果

乳腺上皮肌上皮增生性病變，局部細胞異型性明顯，易見核分裂象，可見出血及壞死，考慮惡性，不除外乳腺惡性腺肌上皮瘤，建議外院會診。患者隧于天津市腫瘤醫(yī)院乳腺病理中心會診，會診病理結(jié)果：乳腺導(dǎo)管內(nèi)惡性腺肌上皮瘤，部分區(qū)域侵犯管壁。

1.4 術(shù)后隨訪

患者于2021年11月行保乳手術(shù)，手術(shù)標本環(huán)周切緣斷端陰性，標本內(nèi)未見癌。保乳術(shù)后行放療及內(nèi)分泌治療，隨訪10個月，無不適，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2 文獻復(fù)習及討論

乳腺腺肌上皮腫瘤是由腺上皮和突出增生的肌上皮構(gòu)成的雙相型腫瘤，1970年由Hamperl^［1］首次提出。其中1種成分分別或兩種成分同時發(fā)生惡變則為惡性腺肌上皮瘤^［2］。該類腫瘤臨床罕見，近5年涉及乳腺惡性腺肌上皮瘤的國內(nèi)外文獻共報道35例^［3-10］（表1）。

2.1 臨床表現(xiàn)

總結(jié)該35例患者均為女性，發(fā)病年齡分布較廣，34～78歲，中位年齡53歲，兩側(cè)乳腺均可受累，臨床上通常表現(xiàn)為可觸及的腫塊，影像學(xué)無特定特征，多為境界清楚的低回聲結(jié)節(jié)。大體特點一般為單發(fā)腫物，通常界清，可呈實性、囊實性或乳頭狀。本例患者相對年輕（27歲），右乳單發(fā)腫物，境界尚清，影像學(xué)無特定特征，與文獻報道基本相符。

2.2 病理特征

第5版WHO乳腺腫瘤分類中將乳腺腺肌上皮腫瘤分為良性腺肌上皮瘤和惡性腺肌上皮瘤。良性腺肌上皮瘤鏡下特征：由增生的腺上皮和肌上皮組成，以肌上皮增生為主；腺上皮可有乳頭狀增生、鱗化或頂漿分泌，肌上皮可呈胞漿透明樣、梭形、上皮細胞樣、漿細胞樣或基底細胞樣，也可出現(xiàn)鱗化，呈巢狀、片狀、條索狀或小梁狀分布。腫瘤形態(tài)多樣，可表現(xiàn)為分葉狀、管狀、梭形細胞、腺病樣變型、混合形式及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀模式。至2021年，Rakha等^［11］又將該類腫瘤分類細化，分為良性、非典型性和惡性腺肌上皮瘤。同時，惡性腺肌上皮瘤被進一步分為原位型、浸潤性和伴有浸潤癌的腺肌上皮瘤（類似于碰撞瘤）。提示腺肌上皮瘤惡變的指標：（1）腺上皮或肌上皮成分過度生長；（2）細胞明顯異型，核增大、多形，核仁明顯；（3）呈浸潤性或侵襲性生長方式，破壞周圍乳腺小葉結(jié)構(gòu)或浸潤脂肪組織；（4）核分裂象增多（＞3個/10個40倍高倍視野）；（5）腫瘤性壞死。存在經(jīng)典腺肌上皮瘤區(qū)域，且滿足所有惡變指標診斷為惡性腺肌上皮瘤，僅具有部分惡性特征時診斷為非典型腺肌上皮瘤（Ki-67>10%有利于診斷非典型腺肌上皮瘤）。本例整體呈腺肌上皮瘤的形態(tài)，腫瘤形態(tài)學(xué)上呈乳頭狀生長，肌上皮過度增生，細胞密度大，異型性明顯，中高等核級，可見壞死，核分裂易見（>10 個/10個40倍高倍視野），局部侵犯導(dǎo)管壁，Ki-67指數(shù)高（80%+），形態(tài)符合惡性腺肌上皮瘤的診斷標準。

2.3 免疫表型

惡性腺肌上皮瘤具有腺腔上皮與肌上皮雙向表達免疫表型。腺上皮表達CK8/18、CK19和上皮膜抗原等；肌上皮表達平滑肌肌動蛋白、平滑肌肌球蛋白重鏈、p63、CD10 和鈣調(diào)節(jié)蛋白等，腺上皮與肌上皮可同時表達CK7；E-鈣黏附蛋白染色常表現(xiàn)為雙相著色，在腺上皮中膜表達較強，而在肌上皮細胞中主要呈細胞質(zhì)弱表達。雌激素受體、孕激素受體呈陰性或呈斑片狀弱陽性，人類表皮生長因子受體2被廣泛報道為陰性，有1例熒光原位雜交證實陽性^［10］。惡性腺肌上皮瘤中三陰亞型的比例遠高于浸潤性導(dǎo)管癌中三陰亞型的比例^［5］。

2.4 分子遺傳學(xué)

乳腺惡性腺肌上皮瘤常伴HRAS與PIK3CA突變，而缺乏三陰性乳腺癌中常見的TP53基因突變，另外，部分還有TERT啟動子突變及CDKN2純合缺失。而雌激素受體陽性與雌激素受體陰性的惡性腺肌上皮瘤具有不同的分子特征：雌激素受體陽性的惡性腺肌上皮瘤具有PIK3CA或AKT1熱點突變；雌激素受體陰性的惡性腺肌上皮瘤具有HRAS Q61熱點突變，并且經(jīng)常伴隨PIK3CA或PIK3R1體細胞突變。Febres-Aldana等^［12］曾報道惡性腺肌上皮瘤中MYC基因的過表達和擴增，這些基因參與了良性腺肌上皮瘤的癌性轉(zhuǎn)化，并提出c-MYC過表達是促成腺肌上皮瘤向完全侵襲性表型轉(zhuǎn)變的介質(zhì)之一。

2.5 鑒別診斷

（1）腺樣囊性癌：具有典型的篩狀、小管狀或?qū)嶓w型結(jié)構(gòu)，存在真假兩種腺腔，存在MYB基因重排。而惡性腺肌上皮瘤缺少典型的篩狀結(jié)構(gòu)，只有腺上皮構(gòu)成的腺腔，且具有經(jīng)典的腺肌上皮瘤的區(qū)域。（2）梭形細胞化生性癌：與惡性腺肌上皮瘤形態(tài)有交叉，但惡性腺肌上皮瘤具有腺肌上皮瘤背景，在梭形細胞成分中有關(guān)系密切的腺管結(jié)構(gòu)，而梭形細胞化生性癌中沒有關(guān)系密切的腺體成分。（3）惡性肌上皮瘤：完全由肌上皮構(gòu)成的腫瘤，或可歸類于梭形細胞化生性癌中，此類腫瘤缺少腺上皮成分，沒有典型的腺肌上皮瘤背景。（4）導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤：具有乳頭狀生長模式的惡性腺肌上皮瘤需要與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤鑒別。導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤時，可伴有局灶性肌上皮細胞增生，但是不如腺肌上皮腫瘤中肌上皮增生的那么彌漫、顯著和突出。值得注意的是，局灶性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤樣區(qū)域在成熟的腺肌上皮瘤中可見^［13］，但不應(yīng)改變腺肌上皮瘤的整體診斷。而導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌，乳頭軸心的肌上皮是缺失的，而并非惡性腺肌上皮瘤中腺上皮與肌上皮的雙向分化。惡性腺肌上皮瘤中HRAS突變的檢測可有助于診斷^［14］。

2.6 治療及預(yù)后

乳腺的惡性腺肌上皮瘤具有很強的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的潛力，往往在首次診斷后4個月至2～3年發(fā)生^［15］，常與組織學(xué)分級高、腫瘤體積大有關(guān)。常見的遠處轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、肝、腦等。遠處轉(zhuǎn)移比腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多見，轉(zhuǎn)移后患者預(yù)后極差。手術(shù)切除是主要治療手段，依據(jù)惡性腺肌上皮瘤的種類和分期的不同，可行單純?nèi)榉壳谐g(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)、改良根治術(shù)、保乳手術(shù)或腫物擴大切除術(shù)。值得注意的是，Oda等^［3］報道1例罕見的腺肌上皮瘤患者，盡管手術(shù)切緣為陰性，但仍發(fā)生反復(fù)局部復(fù)發(fā)和進一步惡性轉(zhuǎn)化。說明即使在有安全范圍的腫瘤切除術(shù)后，腺肌上皮瘤也可能反復(fù)復(fù)發(fā)，因此，推薦首選單純?nèi)榉壳谐g(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)，而非局部擴大切除或保乳手術(shù)，患者術(shù)后仍需密切隨診復(fù)查。需要進一步討論的是由于其遠處轉(zhuǎn)移比腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見，因此在沒有腋窩淋巴結(jié)清掃的情況下進行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)是否適用，國內(nèi)外文獻中都沒有明確的結(jié)論。由于惡性腺肌上皮瘤臨床發(fā)病率極低，從而在治療上并沒有臨床指南可參考。鑒于其雌激素受體和孕激素受體往往為陰性，國內(nèi)外學(xué)者均推薦輔助化學(xué)治療或放射治療，對雌激素受體陽性患者的術(shù)后放射治療和內(nèi)分泌治療可能適用。目前惡性腺肌上皮瘤沒有標準化的治療方法?？偨Y(jié)文獻中報道的35例惡性腺肌上皮瘤，大部分患者行腫物擴大切除術(shù)，輔助放射治療、化學(xué)治療或內(nèi)分泌治療，隨訪時間4～162個月，有4例出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括骨、肺、腦、腎及心臟；1例僅局部復(fù)發(fā)，1例肺轉(zhuǎn)移。本例患者保乳術(shù)后行放射治療及內(nèi)分泌治療，隨訪10個月，無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

綜上，乳腺惡性腺肌上皮瘤發(fā)病率極低，尋找形態(tài)上可識別的腺肌上皮瘤區(qū)域，結(jié)合上皮-肌上皮雙向分化免疫表型是明確惡性腺肌上皮瘤診斷的重要線索。治療首選單純?nèi)榉壳谐g(shù)聯(lián)合前哨淋巴結(jié)清掃術(shù)輔助化學(xué)治療，對雌激素受體陽性患者術(shù)后可行放射治療和內(nèi)分泌治療。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 趙陽：設(shè)計并實施實驗、統(tǒng)計數(shù)據(jù)、撰寫論文；安風仙：指導(dǎo)研究、修改論文；溫文娟、張學(xué)東：指導(dǎo)研究

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-07-12）