李潔 吳文峰 陳衛(wèi)琴 曾中華 劉云

【摘要】 目的：探討安羅替尼聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療不耐受化療的驅(qū)動基因陰性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的效果。方法：選取2021年10月—2022年12月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的48例不耐受化療的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC合并COPD患者，按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，每組24例。對照組采用復(fù)方斑蝥膠囊治療，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上采用安羅替尼治療，兩組均治療2個療程。比較兩組近期療效、細胞生長相關(guān)因子[血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）]、腫瘤標志物[鱗狀細胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）]、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗組疾病控制率高于對照組，治療后VEGF、MMP-9、SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均低于對照組，生活質(zhì)量優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療不耐受化療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC合并COPD患者的安全性較高，且能降低腫瘤標志物水平，改善生活質(zhì)量，增強治療效果。

【關(guān)鍵詞】 不耐受化療 驅(qū)動基因陰性 非小細胞肺癌 慢性阻塞性肺疾病 安羅替尼 復(fù)方斑蝥膠囊

Effect of Anlotinib Combined with Compound Banmao Capsules in the Treatment of Chemotherapy Intolerance and Driver Gene Negative of Advanced NSCLC Complicated with COPD/LI Jie， WU Wenfeng， CHEN Weiqin， ZENG Zhonghua， LIU Yun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-048

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Anlotinib combined with Compound Banmao Capsules in the treatment of chemotherapy intolerance and driver gene negative of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） complicated with chronic obstructive pulmonary diseases （COPD）. Method： A total of 48 patients with ?chemotherapy intolerance and driver gene negative of advanced NSCLC complicated with COPD treated in First People's Hospital of Fuzhou from October 2021 to December 2022 were selected and divided into experimental group and control group according to random number table method， with 24 cases in each group. The control group was treated with Compound Banmao Capsules， and the experimental group was treated with Anlotinib on the basis of the control group， both groups were treated for 2 courses. The short-term effect， cell growth related factors [vascular endothelial growth factor （VEGF）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）]， tumor markers [squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （Cyfra21-1）]， quality of life and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The disease control rate of experimental group was higher than that of control group， the levels of VEGF， MMP-9， SCCA， CEA and Cyfra21-1 of experimental group after treatment were lower than those of control group， and the quality of life of experimental group was better than that of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Anlotinib combined with Compound Banmao Capsules has high safety in the treatment of chemotherapy intolerance and driver gene negative of advanced NSCLC complicated with COPD， and can reduce the level of tumor markers， improve the quality of life and enhance the therapeutic effect.

[Key words] Chemotherapy intolerance Driver gene negative Non-small cell lung cancer Chronic obstructive pulmonary diseases Anlotinib Compound Banmao Capsules

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， First People's Hospital of Fuzhou， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.010

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌常見病理類型，約占所有肺癌患者的85%[1]。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是慢性呼吸道疾病，也是NSCLC常見合并癥，其會加劇炎癥氣道，促進病情進展，增加治療難度，近年NSCLC合并COPD患者逐漸增多[2]。目前，化療仍是NSCLC治療的基石，但驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC合并COPD患者身體狀態(tài)較差，化療耐受性下降。因此，探索一種安全、有效、便利的治療方案成為亟待解決的難題[3-4]。復(fù)方斑蝥膠囊是雙向廣譜抗腫瘤藥物，具有調(diào)節(jié)免疫與抗腫瘤雙重作用[5]。安羅替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制血管生長因子受體活性，減緩腫瘤血管生成，促使腫瘤凋亡，在多種惡性腫瘤中均有較好的抗腫瘤作用[6]。鑒于此，本研究旨在分析安羅替尼聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療不耐受化療的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC合并COPD的效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年10月—2022年12月?lián)嶂菔械谝蝗嗣襻t(yī)院收治的48例不耐受化療的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC合并COPD患者。（1）納入標準：NSCLC參照文獻[7]《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》中ⅢB、Ⅳ期診斷標準，COPD診斷標準參照文獻[8]《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》；功能狀態(tài)（PS）評分>2分；不能耐受化療且未接受放化療；表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1基因檢測均為陰性；根據(jù)實體瘤臨床療效評價標準（RECIST）1.1明確至少1個可測量病灶；認知功能正常，無精神系統(tǒng)疾病。（2）排除標準：治療期間出現(xiàn)無法緩解的不良反應(yīng)；心、肝、腎功能嚴重障礙；其他呼吸系統(tǒng)疾??；其他惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移；凝血功能異常；依從性較差。用隨機數(shù)字表法將患者分為試驗組與對照組，各24例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

對照組選擇復(fù)方斑蝥膠囊（生產(chǎn)廠家：陜西方舟制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20013152，規(guī)格：每粒裝0.25 g）口服，0.75 g/次，2次/d。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180004，規(guī)格：12 mg）口服，每天1次，每次12 mg，持續(xù)治療2周后停藥1周，以此為1個療程。所有患者均持續(xù)用藥2個療程。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）治療后1個月，采用RECIST評價近期療效，完全緩解：病灶消失且未出現(xiàn)新的病灶；部分緩解：病灶最長徑總和減小≥30%，至少維持1個月；穩(wěn)定：病灶最長徑總和縮小<30%或增加<20%；進展：新的病灶出現(xiàn)或病灶最長徑總和增加≥20%?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。（2）細胞生長相關(guān)因子：采集患者治療前后靜脈血5 mL，轉(zhuǎn)速、離心半徑和時間分別設(shè)定為3 000 r/min、10 cm、10 min，離心操作完成后將上層血清分離作為待檢樣本，之后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）腫瘤標志物：采取化學(xué)發(fā)光免疫分析法完成血清鱗狀細胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平的測定。（4）生活質(zhì)量：卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分增加不低于10分，表示生活質(zhì)量提高，下降不低于10分，表示生活質(zhì)量下降，評分變化介于之間為生活質(zhì)量穩(wěn)定。（5）不良反應(yīng)：記錄治療期間患者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、咳血、手足綜合征的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

在本次研究中，借助SPSS 25.0統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析。對于計數(shù)資料，采用率（%）表示，進行字2檢驗；對于等級資料，應(yīng)用Ridit檢驗進行比較；計量資料符合正態(tài)分布和方差齊性，采用（x±s）表示，組間比較進行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較進行配對t檢驗。當(dāng)P<0.05時，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

試驗組男15例，女9例；年齡49～68歲，平均（58.37±5.37）歲；病理類型：13例腺癌，11例鱗癌；臨床分期：6例ⅢB期，18例Ⅳ期；吸煙14例。對照組男17例，女7例；年齡52～69歲，平均（59.08±5.54）歲；病理類型：12例腺癌，12例鱗癌；臨床分期：9例ⅢB期，15例Ⅳ期；吸煙16例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

試驗組客觀緩解率（37.50%）與對照組（20.83%）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.613，P>0.05）；試驗組疾病控制率為79.17%，高于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.463，P<0.05）。見表1。

2.3 兩組細胞生長相關(guān)因子比較

治療前，兩組患者VEGF、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組VEGF、MMP-9水平均降低，試驗組VEGF、MMP-9水平均較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組腫瘤標志物比較

治療前，兩組患者SCCA、CEA、Cyfra21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均降低，試驗組SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

試驗組生活質(zhì)量優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=2.094，P=0.036），見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，經(jīng)干預(yù)后癥狀均消失。試驗組出現(xiàn)1例腹瀉，1例嘔吐，2例手足綜合征，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%；對照組出現(xiàn)2例嘔吐，1例咳血，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%。兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

COPD會損傷呼吸道上皮細胞，導(dǎo)致肺功能障礙，加重NSCLC患者病情[9]。近年隨著對腫瘤相關(guān)驅(qū)動基因研究的不斷深入，靶向治療已經(jīng)成為晚期NSCLC合并COPD臨床治療的重要組成部分。安羅替尼是新型靶向抗腫瘤藥物，通過抑制VEGF受體、血小板源生長因子受體等，減緩酪氨酸激酶活性，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。且有研究表明，安羅替尼對改善晚期NSCLC患者免疫功能也具有積極作用[10]。近年中醫(yī)輔助治療也在抗腫瘤過程中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。復(fù)方斑蝥膠囊為中成藥，能抑制血管生成，增強抗腫瘤細胞殺傷作用。為了提高不耐受化療晚期NSCLC合并COPD的臨床療效，本研究嘗試將安羅替尼聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊應(yīng)用于不耐受化療晚期NSCLC合并COPD患者的臨床治療，取得了滿意的臨床效果，可顯著改善患者生活質(zhì)量。

SCCA主要在鱗狀細胞癌中表達，其水平與肺鱗癌發(fā)展程度呈正相關(guān)。CEA主要分布于胚胎發(fā)育與腫瘤組織中，對肺癌診斷和預(yù)后有重要作用，且有研究表明，肺癌患者CEA水平明顯高于良性病變患者和正常人群[11-13]。Cyfra21-1也是評估肺癌嚴重程度的常用標志物，其高表達與腫瘤細胞浸潤和轉(zhuǎn)移程度有關(guān)[14-15]。本研究中，治療后兩組SCCA、CEA、Cyfra21-1水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，表明安羅替尼能夠有效降低血清腫瘤標志物水平，效果確切。

惡性腫瘤生長離不開新生血管。新生血管不僅為腫瘤提供營養(yǎng)物，還經(jīng)循環(huán)帶走其代謝產(chǎn)物，同時新生血管屏障功能較差，有利于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[16-18]。VEGF在新生血管形成過程中起著決定性作用，也是公認與腫瘤生長、進展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的重要指標[19-20]。有研究指出，VEGF水平越高則腫瘤細胞浸潤轉(zhuǎn)移能力越強，抑制VEGF形成及其作用能阻斷新生血管生成，抑制腫瘤進展[21]。MMP-9可降解基底膜的Ⅳ型膠原蛋白，參與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程。本研究中，治療后，試驗組VEGF、MMP-9水平均低于對照組，分析認為：兩藥均能抑制血管生長作用，聯(lián)合可增強對血管生長的抑制作用，從而減緩腫瘤生長，促進病情轉(zhuǎn)歸。另外，本研究中，兩組均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，且兩組并發(fā)癥發(fā)生率間無明顯差異，提示安羅替尼具有較高安全性。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療不耐受化療驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC合并COPD的安全性較高，且能抑制血管生成，降低腫瘤標志物水平，改善生活質(zhì)量，增強治療效果。

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（收稿日期：2023-10-07） （本文編輯：陳韻）