李媛 杜夢夢 茹塵 李樂晴 盧斯儀 劉小平 朱躍蘭 侯秀娟

【摘 要】目的：總結(jié)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院風(fēng)濕科研究團隊治療原發(fā)性干燥綜合征燥濕互結(jié)證的用藥規(guī)律。方法：篩選2018年1月至2022年12月原發(fā)性干燥綜合征燥濕互結(jié)證患者的病歷資料，使用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計，采用Modeler 18.0軟件進行關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，聯(lián)合Cytoscape軟件對結(jié)果進行可視化。采用SPSS 20.0軟件進行聚類分析。結(jié)果：共納入處方139首，涉及188味中藥，使用頻次≥25次的中藥共34味。篩選出藥物關(guān)聯(lián)組合73條，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心中藥組合丹參-青蒿-石斛-白芍，共得到8個聚類組合。結(jié)論：原發(fā)性干燥綜合征燥濕互結(jié)證臨證用藥以清化濕熱、祛瘀生津為法，根據(jù)“濕”“熱”“燥”“瘀”的不同程度加減化裁，為干燥綜合征的臨床用藥提供思路及參考。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；關(guān)聯(lián)分析；中醫(yī)藥

A Study on the Medication Rules of TCM Treating Primary Sj?gren's Syndrome with the Combination of Dryness and Dampness Based on Data Mining

LI Yuan，DU Meng-meng，RU Chen，LI Le-qing，LU Si-yi，LIU Xiao-ping，ZHU Yue-lan，HOU Xiu-juan

【ABSTRACT】Objective：To summarize the medication rules of the research team in the Rheumatology Department of Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine in the treatment of primary Sj?gren's syndrome with the combination of dryness and dampness.Methods：The medical records of patients with primary Sj?gren's syndrome with the combination of dryness and dampness from January 2018 to December 2022 were screened.A database was established using software Excel and statistics were conducted.Software Modeler 18.0 was used for analysis of association rules and complex network，and the results were visualized using software Cytoscape.Cluster analysis was conducted using the software SPSS 20.0.Results：A total of 139 prescriptions were included，involving 188 Chinese medicines.A total of 34 Chinese medicines were used with a frequency equal or more than 25 times.Seventy-three drug association combinations were screened out，and complex network analysis resulted in the core Chinese medicine combination：Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae）-Qinghao（Herba Artemisiae Annuae）-Shihu（Caulis Dendrobii）-Baishao（Radix Paeoniae Alba），and 8 cluster

combinations.Conclusion：The clinical medication for primary Sj?gren's syndrome with the combination of dryness and dampness is based on the methods of clearing dampness and heat，removing blood stasis and generating fluids，modifying according to the different degrees of "dampness" "heat" "dryness" and "blood stasis"，which

provides ideas and references in clinic.

【Keywords】 primary Sj?gren's synd-

rome;data mining;medication rules;associa-

tion analysis;traditional Chinese medicine

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，

pSS）是一種臨床常見的慢性炎癥性自身免疫性疾病，可累及外分泌腺及腺體外多系統(tǒng)。目前已成為我國中老年人最常見的自身免疫疾病［1］。西醫(yī)治療pSS的干燥癥狀以局部唾液、淚液替代為主。pSS屬中醫(yī)學(xué)“燥證”“燥痹”范疇，中醫(yī)辨病辨證治療pSS具有不良反應(yīng)小、患者依從性好等優(yōu)勢?，F(xiàn)代醫(yī)家對pSS病機的認識多以陰虧液耗為主，隨著對本病認識的不斷深入，“濕”邪致病的病機逐漸受到重視。研究顯示，pSS在病程早期多表現(xiàn)為燥濕同病，疾病后期則多見氣陰虧耗加重［2］。本研究通過分析北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院風(fēng)濕科研究團隊治療pSS燥濕互結(jié)證的中藥處方規(guī)律，以期為臨床辨治pSS燥濕互結(jié)證的遣方用藥及pSS新藥研發(fā)提供思路和理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 資料來源 收集2018年1月至2022年12月在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院風(fēng)濕科門診治療pSS燥濕互結(jié)證的病案資料及門診處方。門診處方完整且不重復(fù)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷按照2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷按照《干燥綜合征中醫(yī)證候?qū)＜夜沧R》［3］中燥濕互結(jié)證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病歷資料完整；③患者年齡≥18歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為繼發(fā)性干燥綜合征的患者；②未接受中藥湯劑治療，或僅接受中藥代茶飲或外用藥，泡洗藥的患者；③合并其他重要臟器病變的患者。

2 方 法

2.1 數(shù)據(jù)錄入 2名研究者將篩選的處方及病案資料進行原始數(shù)據(jù)的提取和錄入，并交叉核對。使用Microsoft office? Excel軟件建立數(shù)據(jù)信息庫。

2.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 處方中由于炮制方法不同，藥物別名不同，同一種藥物可能出現(xiàn)多種名稱，為避免同一種藥物因名稱不同導(dǎo)致頻次降低，參考2020年版《中華人民共和國藥典》和《中華本草》對中藥名稱進行規(guī)范，對于不影響藥性及藥物功效的炮制方法不予保留。

2.3 數(shù)據(jù)挖掘與分析方法 采用Microsoft office Excel 2010軟件對數(shù)據(jù)庫中藥物使用頻次、四氣、五味、歸經(jīng)分布和藥物類別進行統(tǒng)計；采用Modeler 18.0軟件中Apriori算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析［4］，設(shè)置支持度 > 20%，置信度 > 80%，最大前項數(shù)為2，采用置信度和支持度探討藥物之間關(guān)聯(lián)度，分析藥物配伍特點。采用SPSS 20.0軟件對頻數(shù)≥25次的藥物進行聚類分析，選擇間接連接法，度量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用Pearson相關(guān)性，運行出樹狀圖。采用Modeler 18.0軟件Web功能進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，使用Cytoscape 3.7.1軟件對結(jié)果進行可視化。

3 結(jié) 果

3.1 用藥頻次統(tǒng)計 本研究共錄入處方139首，包含188味中藥，累計頻次為2504次。使用頻次≥25次的中藥共有34味，丹參、青蒿、石斛、白芍、黃芩、竹茹使用頻次最高。使用頻次排名前34位的中藥見表1。

3.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計 對藥性進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)寒性藥物頻次最多（1174次），其次為溫性（629次）。五味方面，甘（1314次）和苦（1296次）使用頻次最多，其次為辛（795次）。藥物歸經(jīng)主要歸肺經(jīng)（1173次）、胃經(jīng)（1094次）、脾經(jīng)（1084次）、肝經(jīng)（1014次）。見表2、表3、表4。

3.3 高頻藥物功效分類 將使用頻次≥25次的34味高頻藥物功效分類進行統(tǒng)計，共涉及13個類別，其中中藥味數(shù)最多的類別依次為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥和化濕藥。見表5。

3.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將使用頻次≥25次的34味高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以Apriori算法［4］建立數(shù)據(jù)挖掘模型，共篩選出核心藥物關(guān)聯(lián)組合73條。支持度表示前后項藥對同時出現(xiàn)的概率，置信度表示前后項藥對出現(xiàn)的精準(zhǔn)度。藥物組合提升度代表關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要性，提升度 > 1表示正關(guān)聯(lián)，< 1則表示該規(guī)則為負關(guān)聯(lián)，本研究篩選出的藥物組合提升度均 > 1。根據(jù)置信度排序，置信度≥90%的核心藥物組合共14條。見表6。

3.5 聚類分析 采用SPSS Statistics 20.0軟件對高頻藥物進行聚類分析。聚類方法為組間連接，度量標(biāo)準(zhǔn)為Pearson相關(guān)性，得到聚類分析譜系樹狀圖。當(dāng)度量距離為21時，藥物聚類趨向穩(wěn)定，根據(jù)聚類圖得到8個聚類組合。見表7，圖1。

3.6 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 采用SPSS Modeler 18.0軟件進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析并應(yīng)用Cytoscape 3.7.1軟件對結(jié)果進行可視化。篩選共現(xiàn)頻次 > 30次的藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。設(shè)置最小鏈接數(shù) > 30，將強鏈接下限設(shè)置為35，弱鏈接上限設(shè)置為15，鏈接線粗細代表藥物間關(guān)聯(lián)的強弱，得到16味核心中藥處方：丹參、青蒿、石斛、白芍、黃芩、竹茹、玄參、厚樸、佩蘭、麥冬、山藥、枳實、甘草、茯苓、石菖蒲、生地黃。度值排名較高的前4味核心中藥組合為丹參-青蒿-石斛-白芍。核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析見圖2、圖3。

4 討 論

“濕邪”在pSS中的作用已逐漸受到臨床醫(yī)家的重視，多項pSS中醫(yī)證候分類研究也支持“濕證”為重要病機［5-8］。年老體衰，臟器虧虛，氣化無力，腎氣不足不能溫煦蒸騰津液，脾虛水液運化不力，津失輸布，聚而生濕；或感受濕熱之邪，濕滯日久郁而化熱；或過食膏粱，飲食不節(jié)，釀濕生熱，濕與熱相和，困于少陽，三焦水道不利，津液布散失常，清竅失于濡養(yǎng)而口、眼、鼻等清竅干燥，日久津虧血少發(fā)為燥痹。血瘀也是pSS的關(guān)鍵病機，《血證論》言：“血與氣本不相離，內(nèi)有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以口渴，名曰血渴?！睗裥白铚鈾C，“因濕致瘀”是臨床上常見的病機演變［9］。瘀血形成，阻滯絡(luò)脈，進一步加劇津液輸布障礙。因此瘀血作為致病因素和病理產(chǎn)物，在pSS發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中扮演著重要角色［10］。朱躍蘭等［11］認為，燥、瘀互相影響，因此在pSS疾病早期即可應(yīng)用活血化瘀藥物預(yù)防瘀血內(nèi)生。北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院風(fēng)濕科團隊在臨床辨治pSS中常佐丹參以活血祛瘀。

本研究挖掘到治療pSS燥濕互結(jié)證使用頻次較高的中藥為清熱藥和祛濕藥。清熱祛濕合用，解濕熱之郁遏，暢行水道，使津液得布，并配伍養(yǎng)陰生津之品充津液之化源，酌加活血祛瘀之品暢行氣血。藥性以寒性藥物居多，溫性藥物次之，寒溫并用清熱而不助濕，祛濕而不傷陰。藥味以甘味藥、苦味藥居多，辛味藥物次之。甘味藥物可生津，苦味藥物可燥濕，甘苦同用，潤燥相濟。辛味藥物以辛散行氣活血。藥物歸經(jīng)以肺、胃、脾、肝經(jīng)為多，肺主氣，屬上焦，肺為水之上源，《靈樞·決氣》云：“上焦開發(fā)，宣五谷味，熏膚、充身、澤毛，若霧露之溉?！逼⑴K將水液上輸于肺臟，通過肺的宣發(fā)肅降，將津液布散至全身。脾胃居中焦，升降相因，為中焦氣機及津液運行之樞紐。肝主疏泄，疏通全身氣機，暢達氣血。整體用藥寒溫并用，潤燥相濟，氣血兼顧，肺脾肝同調(diào)。補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥和化濕藥常用。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，置信度最高的2味藥對配伍為“青蒿、枳實”和“青蒿、黃芩”。青蒿氣味芳香、宣化濕熱，枳實理氣除痞消脹，二藥配伍一宣一降，解胸脘之痞悶。青蒿芳化而性涼，黃芩直折郁熱，二藥皆入膽經(jīng)，二藥相伍清膽熱、祛濕濁，是清利少陽濕熱的常用藥對。最常用的3味藥物組合為“丹參、青蒿、黃芩”，丹參、青蒿、黃芩三藥配伍，清熱祛濕活血，氣血同調(diào)。置信度最高的3味藥物組合為“丹參、玄參、石斛”，丹參、玄參、石斛三藥配伍養(yǎng)陰清熱，活血生津。

聚類分析結(jié)果顯示，新處方組合分別為青蒿、黃芩、竹茹、陳皮、石菖蒲、茯神，功效以祛濕清熱為主；丹參、石斛、紅景天、生姜、焦山楂、雞內(nèi)金、厚樸、枳實、白芍、佩蘭，既能健脾助運、理氣祛濕，又兼以活血養(yǎng)陰；麥冬、葛根、穿山龍、豨薟草、玄參、浙貝母、夏枯草則養(yǎng)陰生津、祛風(fēng)通絡(luò)、軟堅散結(jié)；當(dāng)歸、雞血藤、生地黃、川芎四藥養(yǎng)血活血；山藥、砂仁健脾化濕；酸棗仁、五味子斂陰安神；茯苓、甘草健脾利濕。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘到的核心中藥組合“丹參-青蒿-石斛-白芍”以清化濕熱、祛瘀生津為主要治法。其中青蒿雖寒而不傷脾胃，功擅清解肝膽濕熱，《醫(yī)林纂要》謂：“清血中濕熱，治黃疸及郁火不舒之證。”白芍斂陰柔肝，以防傷陰，石斛斂陰生津，丹參活血祛瘀。丹參-青蒿-石斛-白芍四藥可通利三焦，暢達氣機，無助濕傷陰礙胃之弊。藥理學(xué)研究顯示，青蒿提取物及其主要成分倍半萜具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用［12］，體內(nèi)研究顯示，青蒿能夠改善pSS模型小鼠頜下腺水分子轉(zhuǎn)運功能［13］。白芍總苷是白芍的重要有效成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抑制細胞增殖等廣泛的藥理作用［14］。多項臨床研究已證實，白芍總苷治療pSS安全有效［15］，且白芍總苷治療非系統(tǒng)受累的pSS療效與羥氯喹相當(dāng)，安全性更好［16］。石斛具有抗腫瘤、降壓降糖、抗氧化、延緩衰老、提高免疫力等藥理作用［17］。研究發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛多糖能夠顯著改善pSS患者口干癥狀［18］。丹參具有保護心血管系統(tǒng)、抗腫瘤、抗纖維化等多種藥理作用［19］，研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮Ⅱa可以顯著減輕肺纖維化模型小鼠肺水腫、炎性細胞浸潤和細胞纖維化［20］。丹參可以直接促進唾液分泌，增強水通道蛋白-5的表達［21］。

pSS燥濕互結(jié)證是濕、熱、燥、瘀兼陰虛的復(fù)雜證候，患者多表現(xiàn)為口干而不多飲，口舌生瘡伴口中黏膩，眼干，眼部分泌物多，脘腹脹滿，肢體困重，大便黏滯等癥狀，用藥過于寒涼清熱恐助濕，過于溫燥祛濕恐傷津，過于滋陰又恐礙脾胃之運化。北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院風(fēng)濕科侯秀娟主任醫(yī)師在臨床pSS的診治中常常根據(jù)“濕”“熱”“燥”“瘀”的不同程度加減，如濕偏盛者，配伍陳皮、茯苓、佩蘭、竹茹等芳香淡利之品；熱偏盛者，配伍黃芩、生地黃、玄參、牡丹皮等清泄郁熱之品；津傷甚者，配伍麥冬、葛根等輕靈生津之品；血瘀甚者，配伍當(dāng)歸、川芎、雞血藤等活血祛瘀之品；氣滯甚者，酌加枳實、枳殼、郁金等疏肝行氣之品。

綜上，本研究運用數(shù)據(jù)挖掘的關(guān)聯(lián)規(guī)則以及聚類分析技術(shù)，對北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院風(fēng)濕科研究團隊在臨床辨治pSS燥濕互結(jié)證的用藥規(guī)律進行總結(jié)，用藥以清化濕熱、祛瘀生津為原則，根據(jù)“濕”“熱”“燥”“瘀”的不同程度加減化裁，為pSS燥濕互結(jié)證的臨床用藥提供思路及參考。

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收稿日期：2023-10-24；修回日期：2023-12-08