孫怡然 劉存飛 杜正任 英宸 姜玉珠 魏延津

患者,女,45歲,因“活動(dòng)后胸悶伴下肢水腫1月余”于2022年1月11日就診于臨沂市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶,伴乏力、咳嗽咳痰、食欲下降、下肢水腫,無(wú)發(fā)熱、暈厥、黑蒙、腹痛腹瀉等不適。曾就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,心臟超聲提示“左心房血栓、心包積液”,心包穿刺引流液抗酸染色、細(xì)菌培養(yǎng)均陰性,脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。本院門(mén)診以“心房血栓”收入院。既往體健,無(wú)相關(guān)遺傳家族病史。體格檢查:T 36.5 ℃,P 102次/分,R 20次/分,BP 127/76 mmHg,心律齊,心音遙遠(yuǎn),未聞及明顯雜音,叩診心界稍大,肝頸靜脈反流征陰性,雙下肢輕度水腫。N端-B型鈉尿肽前體210.60 pg/ml(0.00～125.00 pg/ml,括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),余實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)明顯異常;心電圖示Ⅰ～Ⅲ、Ⅴ1～6導(dǎo)聯(lián)T波倒置。2022年1月12日心臟超聲檢查結(jié)果示局部心包增厚黏連,厚約4 mm;左心房室溝處見(jiàn)73×46×62 mm混合回聲區(qū),向心房及心室側(cè)延伸并與左心房分界不清;心包積液;1月13日CT檢查結(jié)果示左心房及左心耳巨大充盈缺損,范圍約45×60 mm(圖1);1月16日心臟MRI檢查結(jié)果示心包明顯強(qiáng)化,考慮心包間皮瘤并血栓形成。請(qǐng)本院心外科會(huì)診后建議患者至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步治療。2022年2月北京大學(xué)人民醫(yī)院氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG PET/CT)檢查結(jié)果示心包左側(cè)壁可見(jiàn)不均勻氟脫氧葡萄糖(FDG)攝取增高灶(SUVmax17.4),最大截面范圍約6.4×5.4 cm,內(nèi)可見(jiàn)低密度區(qū)及鈣化灶,與左心房分界不清。2月17日北京協(xié)和醫(yī)院心臟超聲檢查結(jié)果示心包腔內(nèi)可見(jiàn)不均勻回聲團(tuán)塊影,大小約63×49 mm,侵襲左心房壁及左室側(cè)壁。2022年2月患者于北京協(xié)和醫(yī)院行體外循環(huán)下自體心臟移植術(shù)、左心腫物切除+二尖瓣成型術(shù)、左心房重建術(shù)、左下肺靜脈重建術(shù),術(shù)后病理檢查示(左心腫物)惡性梭形細(xì)胞腫瘤,形態(tài)不典型,結(jié)合免疫組化染色結(jié)果考慮為高級(jí)別平滑肌肉瘤;瘤旁淋巴結(jié)(0/2)。免疫組化結(jié)果:CD34(部分+),CD31(部分+),Fli-1(部分+),SMA(部分+),Desmin(-),Ki-67(index30%),S-100(-),AE1/AE3(-),Calretinin(-),Caldesmon(+),EMA(-),CD99(-),Myogenin(-),Myo-D1(-),SOX10(-),Vimentin(+),WT-1(-)。下一代測(cè)序技術(shù)(NGS):TP53、TERT、NOTCH3突變,TERT重排,CDK4、PMS2、RAC1、GLI1、CARD11 Copy指數(shù)增加,微衛(wèi)星穩(wěn)定,腫瘤突變負(fù)荷1.99 mut/Mb。同年5月患者術(shù)后恢復(fù)可,行心臟彩超等檢查未見(jiàn)明顯異常,該院評(píng)估可行術(shù)后輔助化療,遂予聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺化療,患者輸注多柔比星脂質(zhì)體不足1 min時(shí)突發(fā)意識(shí)喪失,立即停用化療藥物,測(cè)量血壓90/60 mmHg,心電監(jiān)護(hù)示最慢心率40次/分,給予胸外心臟按壓1 min后,患者清醒并對(duì)答切題。2022年6月27日患者病情穩(wěn)定,遂出院。該院相關(guān)資料示“結(jié)合心電圖考慮患者發(fā)作性低血壓、心動(dòng)過(guò)緩,符合迷走神經(jīng)亢進(jìn)伴阿斯綜合征表現(xiàn),但基礎(chǔ)心律為結(jié)性,考慮心臟器質(zhì)性房室結(jié)病變?yōu)椴∫?藥物為誘因”。復(fù)查24 h動(dòng)態(tài)心電圖后分析暫無(wú)永久或臨時(shí)起搏器植入指征,但繼續(xù)化療風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于獲益,該院放療科會(huì)診后建議咨詢上海質(zhì)子重離子中心輔助放療?；颊叱鲈汉笥谖以憾ㄆ陔S診,2022年8月26日復(fù)查18F-FDG PET/CT提示腫瘤復(fù)發(fā)并累及心包且全身多處轉(zhuǎn)移(圖2)?；颊邿o(wú)法耐受蒽環(huán)類藥物,遂予靶向+中藥藥物治療:安羅替尼膠囊12 mg每日1次口服,西黃膠囊4粒每日2次口服,信迪利單抗200 mg每4周1次靜脈滴注,以上方案為1個(gè)周期。4個(gè)周期后患者因消化道出血停用安羅替尼,更換為化療+免疫藥物治療:紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)200 mg每2周1次靜脈滴注,信迪利單抗200 mg每2周1次靜脈滴注,患者耐受較好。至2023年4月24日再次復(fù)查18F-FDG PET/CT提示胰腺、右下腹至盆腔、胃體病灶較前新發(fā)或增大,提示較前進(jìn)展;心臟散在病灶、縱膈、左側(cè)腎上腺、腹、盆腔及腹膜后病灶較前變小,提示局部治療有效(圖3);原左頸部、左胸背部、右側(cè)膈肌肌間隙及胸腹部皮下結(jié)節(jié)未見(jiàn)顯示,提示局部治療有效;全身骨骼FDG代謝彌漫性增高,不除外增殖性改變。4月25日經(jīng)腫瘤科、放療科評(píng)估后予患者姑息性上腹部直線加速器放射治療定位,準(zhǔn)備于門(mén)診進(jìn)行放射治療。計(jì)劃予腹腔及腹膜后轉(zhuǎn)移灶調(diào)強(qiáng)適形放療DT2Gy 20次,至6月20日已行13次,并予聯(lián)合化療,后因患者無(wú)法耐受而停止放療,僅給予多周期輔助化療及對(duì)癥治療。患者后于10月16日行胃腫瘤穿刺活檢、腹腔腫瘤化療藥物注射術(shù);10月18日行胃、腹腔腫瘤栓塞術(shù)。但術(shù)后效果不理想,仍出現(xiàn)間斷消化道出血。家屬?zèng)Q定出院后繼續(xù)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行對(duì)癥治療。此后未再來(lái)我院進(jìn)行隨訪及治療。

圖1 2022年1月13日患者心臟CT檢查結(jié)果(左心房及左心耳巨大充盈缺損,如箭頭所示)

討 論

平滑肌肉瘤屬肌纖維母細(xì)胞肉瘤,起源于平滑肌組織,多發(fā)于子宮、腹腔、腹膜后及四肢軀干等部位,原發(fā)于心臟的平滑肌肉瘤較為罕見(jiàn),發(fā)病率低于1%,好發(fā)于左心房[1-2]。其發(fā)病與患者性別無(wú)明顯關(guān)聯(lián),但與年齡呈正比,平均發(fā)病年齡為39～45歲,70歲左右達(dá)高峰,有較強(qiáng)侵襲性,局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高,預(yù)后較差,約50%患者在確診時(shí)已經(jīng)處于疾病晚期,確診后平均生存期僅約6個(gè)月[3-4]。

心臟平滑肌肉瘤臨床表現(xiàn)多樣,如呼吸困難、心律失常、胸痛、暈厥、低血壓等,但早期癥狀缺乏特異性,診斷較困難,因此需要合理運(yùn)用檢查手段來(lái)提升早期診斷水平[5]。初步診斷多依靠心臟超聲、CT、MRI、18F-FDG PET/CT等影像學(xué)檢查。最終確診需通過(guò)組織學(xué)檢查,結(jié)合分子遺傳學(xué)檢查可確定腫瘤的基因型和表型,有助于患者個(gè)體化治療。為明確是否為原發(fā)性腫瘤,需行胸部/腹部/骨盆CT檢查,與MRI檢查相結(jié)合并詳細(xì)問(wèn)詢病史,以排除其他部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤。

原發(fā)性心臟腫瘤提倡全身、個(gè)體化治療,治療方式因腫瘤的分期和位置而定[6],手術(shù)切除則是首選可行的根本治療方法。高?；颊咝g(shù)后常需采用多種藥物聯(lián)合的輔助化療,建議傷口愈合后盡早開(kāi)始。蒽環(huán)類藥物作為Ⅲ期患者術(shù)后或晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的Ⅰ級(jí)推薦化療方案,已被證實(shí)能夠延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[7],單藥或聯(lián)合用藥均可。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最主要的不良反應(yīng)之一,用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心臟相關(guān)反應(yīng)及藥物累積量。聯(lián)合用藥方案,如多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、表柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺等在國(guó)內(nèi)臨床中常作為首選。曲貝替丁、達(dá)卡巴嗪等藥物可作為二線化療時(shí)的選擇,用于一線化療后進(jìn)展或不耐受蒽環(huán)類藥物的患者[8]。基于上述認(rèn)識(shí),結(jié)合本例患者的治療意愿、具體病情,為獲得更好的臨床效果,首次化療應(yīng)選擇給予心臟毒性較低的聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案治療。對(duì)于晚期無(wú)手術(shù)指征的患者以囊括化療、靶向治療、免疫治療等的全身姑息性治療為主,旨在緩解臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期,但患者會(huì)面臨化療藥物毒性積累及多藥耐藥的挑戰(zhàn)。本例患者復(fù)發(fā)后使用的鹽酸安羅替尼膠囊作為我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)口服酪氨酸激酶抑制劑,具有靶向多靶點(diǎn)抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用,國(guó)內(nèi)眾多研究證明其在延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期等多方面優(yōu)勢(shì)明顯[9],在《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)軟組織肉瘤診療指南》[10]中作為Ⅰ級(jí)推薦用于治療晚期平滑肌肉瘤。另外值得期待的是,有研究表明,在接受尼魯單抗和伊匹單抗治療的平滑肌肉瘤患者中,總緩解率為45%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為14.4個(gè)月[11];還有前瞻性試驗(yàn)報(bào)道細(xì)胞程序性死亡-配體1(PD-L1)抑制劑度伐利尤單抗與PARP抑制劑奧拉帕尼或與抗血管生成抑制劑西地尼布聯(lián)合治療可以使30%平滑肌肉瘤患者病情趨于穩(wěn)定,其中部分患者病情處于長(zhǎng)期穩(wěn)定狀態(tài)[12]。

隨著診療技術(shù)的發(fā)展、藥物研發(fā)的突破、隨訪手段的更新,進(jìn)一步提高早期診斷率、提升患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間將不再是遙遠(yuǎn)的夢(mèng)想。