杜曉光， 王鵬， 于力群， 劉琦慧， 邱曉琪， 段長琦綜述， 周麗審校

血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是穿支血管自蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)后環(huán)繞在動靜脈和微動靜脈周圍的潛在空隙，由Virchow和Robin在19世紀(jì)首次提出，故稱為Virchow-Robin間隙。當(dāng)PVS內(nèi)有細(xì)胞間液充填后出現(xiàn)擴(kuò)張的現(xiàn)象，稱為擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces， EPVS）［1］。Valentina等［2］證實(shí)生前MRI顯示的EPVS與尸檢病理結(jié)果一致。

EPVS常見于半卵圓中心、基底節(jié)、海馬和腦干，與血管危險因素、認(rèn)知障礙、帕金森病等有關(guān)［3，4］。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，EPVS的影像學(xué)研究從結(jié)構(gòu)影像擴(kuò)展到功能影像、腦網(wǎng)絡(luò)、3D自動分割定量技術(shù)等。雖然EPVS的MRI視覺評分受評分者主觀性及影像掃描層厚、層面不同等影響，但與EPVS體積測量結(jié)果高度一致［5］，可在臨床推廣。隨著MRI在基層醫(yī)院普及，EPVS的MRI視覺評分結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表測評在評價認(rèn)知障礙方面有著重要的臨床價值。本文重點(diǎn)闡述EPVS的MRI可視化評分，EPVS與阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 EPVS的影像特點(diǎn)

EPVS在影像上易與腔隙、白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity， WMH）混淆，三者的病理機(jī)制不同，EPVS是環(huán)繞在入腦的穿支血管周圍的間隙，與腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）搏動、血管舒縮功能障礙、血腦屏障破壞、PVS清除能力下降等有關(guān)［6］；腔隙是局部壞死性病灶；WMH與膠質(zhì)增生、軸索缺失、微梗死及缺血性脫髓鞘有關(guān)［7］。EPVS和腔隙在MRI各序列的信號強(qiáng)度與CSF一致，即在T1加權(quán)像（T1weighted image，T1WI）和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）呈低信號，在T2加權(quán)像（T2weighted image，T2WI）呈高信號，而WMH在T1WI呈等/低信號，在T2WI和FLAIR呈高信號。由于在T1WI和FLAIR序列只能識別很嚴(yán)重的EPVS，故臨床一般在T2WI評價EPVS。

1.1 EPVS與腔隙鑒別 EPVS通常邊界光滑，由于MRI切面不同而呈圓形、卵圓形或線樣；通常在軸位MRI直徑 < 3 mm，但EPVS局部直徑也可擴(kuò)大到10~20 mm，甚至有占位效應(yīng)；主要分布于基底節(jié)的下部、半卵圓中心、海馬和中腦；多在雙側(cè)腦對稱分布；除非病灶位于白質(zhì)高信號區(qū)，否則FLAIR序列病灶周圍無高信號環(huán)；隨時間發(fā)展，病灶擴(kuò)大或不發(fā)生變化。而腔隙通常形狀不規(guī)則、邊界清晰、呈楔形；病理證實(shí)軸位MRI直徑≥ 3 mm的病灶多見于腔隙；通常位于基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、腦橋、側(cè)腦室周圍白質(zhì)；在雙側(cè)腦分布不對稱；FLAIR序列病灶周圍有高信號的環(huán)；隨時間發(fā)展病灶可能消失［1，8，9］。

1.2 EPVS與WMH鑒別 WMH多位于腦室周圍和深部白質(zhì)，部分為融合病灶，隨年齡的增長而增加，可能掩蓋EPVS。雖然二者的MRI表現(xiàn)和發(fā)病部位不同，但在神經(jīng)病理方面存在重疊。一項(xiàng)對60歲以上非腦病死亡患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，動脈硬化引起白質(zhì)脫髓鞘和軸索缺失，導(dǎo)致EPVS和WMH，但尸檢難以推導(dǎo)二者發(fā)生的先后順序［7］。

既往研究多使用1.5 T和3.0 T MRI評價EPVS，后者比前者顯像清晰。隨著7.0 T MRI的應(yīng)用，生理性EPVS的檢出率增加，可能導(dǎo)致EPVS的過度評價。因此，雖然7.0 T MRI評價EPVS在增加檢測精度、結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)分析和3D追蹤技術(shù)等方面具有優(yōu)勢，但不建議使用其對EPVS進(jìn)行可視化評分。

2 EPVS的MRI可視化評分

2.1 根據(jù)EPVS的部位和數(shù)量進(jìn)行評價

2.1.1 基于半卵圓中心和基底節(jié)的分級方法既往研究最常用的方法來自Doubal等的研究［10］，即在Maclullich等［11］0~4級評價基礎(chǔ)上，增加EPVS總級別。具體如下：在軸位MRI分別對半卵圓中心和基底節(jié)的EPVS數(shù)量進(jìn)行分級：0級（無EPVS），1級（< 10個），2級（10~20個），3級（21~40個），4級（> 40個）。當(dāng)兩側(cè)半球EPVS分布不對稱時，計數(shù)數(shù)量多的一側(cè)。將半卵圓中心和基底節(jié)的EPVS分級相加得出EPVS總級別（0~8級）。

2015年P(guān)otter等［12］在Doubal等方法［10］的基礎(chǔ)上對不同部位EPVS的計數(shù)方法及注意事項(xiàng)進(jìn)行了詳細(xì)描述（詳見使用指南http：//www.sbirc.ed.ac.uk/documents/epvs-rating-scale-user-guide.pdf）。由于半卵圓中心、基底節(jié)和中腦是EPVS的常見部位，所以該指南選擇對這3個部位進(jìn)行評價。該指南未納入海馬的原因是MRI難以鑒別海馬EPVS與海馬裂囊腫［13］。海馬裂囊腫是胚胎期海馬角和齒狀回缺陷或不完全融合所致，為正常解剖變異，一般多發(fā)，無臨床癥狀。其MRI特點(diǎn)是海馬內(nèi)側(cè)緊鄰側(cè)腦室顳角處呈串樣分布的小的與CSF信號一致的囊腫。此外，由于大部分人在前聯(lián)合層面存在EPVS且該部位的EPVS與年齡無關(guān)［14］、無特異性，故該指南摒棄該層面。至少分別評估半卵圓中心和基底節(jié)的3個層面，至少評估中腦1~2個層面。半卵圓中心和基底節(jié)的EPVS分級仍采用0~4級分級法［11］。中腦EPVS：0級（無EPVS），1級（有EPVS）。按照EPVS個數(shù)將其進(jìn)一步分為非廣泛性（0~10個）和廣泛性（> 10個）。該評價標(biāo)準(zhǔn)便捷、可靠、適用于大型研究［12］。

2.1.2 基于半卵圓中心、基底節(jié)、中腦和島葉的分級方法［15］半卵圓中心：0級（無EPVS），1級（每側(cè)半球均≤ 5個），2級（任一側(cè)半球>5個）。中腦：0級（無EPVS），1級（有EPVS）。豆?fàn)詈送鈧?cè)島葉區(qū)：0級（無EPVS），1級（每側(cè)半球均≤5個），2級（任一側(cè)半球>5個）?；坠?jié)采用2套分級方法：第1套，0級（僅經(jīng)前聯(lián)合層面存在EPVS且每側(cè)半球均≤5個），1級（每側(cè)半球經(jīng)前聯(lián)合層面均>5個或豆?fàn)詈擞蠩PVS），2級（每側(cè)尾狀核均有EPVS）；第2套，0級（僅經(jīng)前聯(lián)合層面存在EPVS且每側(cè)半球均≤5個），1級（僅經(jīng)前聯(lián)合層面存在EPVS或每側(cè)均>5個），2級（每側(cè)豆?fàn)詈司?個），3級（每側(cè)豆?fàn)詈?~10個或每側(cè)尾狀核≤5個），4級（每側(cè)豆?fàn)詈?10個且每側(cè)尾狀核≤5個），5級（每側(cè)豆?fàn)詈?10個且每側(cè)尾狀核>5個）。當(dāng)同1個EPVS呈線樣經(jīng)過MRI多個層面時，計為1個EPVS。第1套分級方法反映基底節(jié)EPVS的解剖分布；第2套分級方法反映基底節(jié)EPVS的解剖分布和數(shù)量。當(dāng)腦小血管病嚴(yán)重以致難以區(qū)分基底節(jié)EPVS和腔隙時，分別給第1套和第2套基底節(jié)分級方法加賦2級和5級。研究發(fā)現(xiàn)該評級方法與血管性癡呆的相關(guān)性高于AD及額顳葉癡呆，可能有助于鑒別血管性癡呆和變性病癡呆［15］。

2.1.3 基于皮質(zhì)下白質(zhì)和基底節(jié)的分級方法最初由法國3C-Dijon研究針對社區(qū)人群采用該分級方法［16］。皮質(zhì)下白質(zhì)：1級（全腦皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS總數(shù) ≤ 10個），2級（全腦皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS總數(shù) > 10個且在包含最大數(shù)量EPVS的層面 < 10個），3級（在包含最大數(shù)量EPVS的層面10~20個），4級（在包含最大數(shù)量EPVS的層面>20個）?；坠?jié)（在EPVS數(shù)量最多的層面進(jìn)行評價）：1級（<5個），2級（5~10個），3級（>10個但仍可數(shù)），4級（呈篩孔樣改變、難以計數(shù)）。張江濤等［17］采用該分級方法對順義社區(qū)人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同部位、不同大小的EPVS具有不同的危險因素，其中皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS嚴(yán)重程度與年齡相關(guān)，基底節(jié)EPVS嚴(yán)重程度與年齡正相關(guān)、與高脂血癥負(fù)相關(guān)。

2.1.4 基于海馬的分級方法 鑒于海馬在認(rèn)知領(lǐng)域的特殊性，仍有一些關(guān)于海馬EPVS的研究。Jiménez-Balado等［18］采用Adams等［8］海馬EPVS的評價方法，選擇中腦和海馬旁回層面，計數(shù)雙側(cè)海馬EPVS的總數(shù)，將其分為非廣泛性（<7個）和廣泛性（≥7個）。Eske等［3］把雙側(cè)海馬EPVS總數(shù)作為海馬分級的依據(jù)：“無/輕度”（0~1個），“中度”（2~4個），“重度/極重度”（>4個）。

2.2 根據(jù)EPVS的直徑和數(shù)量進(jìn)行分級 根據(jù)EPVS在軸位MRI上的直徑和數(shù)量進(jìn)行分級［19］：“1級，輕度”（直徑<2 mm）；“2級，中度”（直徑2~3 mm）；“3級，重度”（直徑>3 mm）。若EPVS數(shù)量 ≥ 4個，則升到更高的一級。由于在常規(guī)MRI上很難測量EPVS的直徑，所以該分類方法難以在臨床廣泛應(yīng)用。

2.3 EPVS的不對稱指數(shù)（asymmetry index，AI）把EPVS在左右兩側(cè)腦的同一解剖層面的數(shù)量不同稱為不對稱，可能與卒中后癲癇有關(guān)［20］。首先根據(jù)Potter等［12］的方法計數(shù)EPVS，然后計算AI。Yu等［20］對之前的評價方法［21，22］進(jìn)行修正得出，AIJ=|SJR-SJL|÷（SJR+SJL），0≤AI≤1，L/R=左/右，AIJ指區(qū)域EPVS不對稱指數(shù)，SJL和SJR分別指左右兩側(cè)腦在同一解剖層面的EPVS數(shù)量。全腦EPVS的總數(shù)（ST）指基底節(jié)、半卵圓中心和中腦這3個部位的EPVS總數(shù)，即ST=S基底節(jié)+S半卵圓中心+S中腦。AIT=|STR—STL|÷（STR+STL），0≤AIT≤1，AIT指全腦EPVS不對稱指數(shù)，STL和STR分別指左右兩側(cè)腦EPVS的總數(shù)。把AI≥0.2界定為EPVS分布不對稱。AI值越大提示腦內(nèi)EPVS分布越不對稱。

3 EPVS與AD

EPVS可能是PVS功能障礙及血管周圍類淋巴系統(tǒng)清除腦內(nèi)廢物能力受損的MRI影像學(xué)標(biāo)記物，血管周圍清除能力下降可導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ和tau沉積。Aβ和tau產(chǎn)生和清除障礙是AD的主要發(fā)病機(jī)制。尸檢發(fā)現(xiàn)EPVS與AD病理相關(guān)［23］。部分臨床研究結(jié)果支持半卵圓中心EPVS與AD相關(guān)［24，25］，但也有相反的結(jié)論［3］。前者的研究對象主要是AD癡呆患者，而后者主要研究AD前期認(rèn)知正常和輕度認(rèn)知障礙人群。薈萃分析就EPVS與AD是否相關(guān)方面也未得出一致性結(jié)論［26］，可能的原因是各項(xiàng)研究的對象、EPVS的測評方法和選擇的多變量模型統(tǒng)計方法不同。

3.1 EPVS與AD的易感基因 Ciampa等［27］發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)和半卵圓中心的EPVS與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因無相關(guān)性，這與之前研究的結(jié)果一致［28-30］。而涉及1 844例 ≥ 35歲的順義社區(qū)人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)ApoEε4基因與直徑≥3 mm的EPVS有關(guān)［17］。涉及2 612例老年人群的社區(qū)隊列研究［31］，隨訪5年，發(fā)現(xiàn)基線期直徑 > 3 mm的EPVS負(fù)荷增加與AD發(fā)病風(fēng)險無關(guān)，與血管性癡呆風(fēng)險增高相關(guān)。橋聯(lián)整合因子1（bridging integrator1，BIN1）-rs744373基因是繼ApoE之后第2位AD易感基因，該基因的多態(tài)性與AD的相關(guān)性達(dá)到了全基因水平，與tau蛋白清除有關(guān)［32］。該基因與半卵圓中心EPVS的風(fēng)險增加相關(guān)［27］。這提示ApoE基因?qū)PVS的影響有限，AD多基因遺傳性可能影響EPVS。

3.2 EPVS與β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ） 超過90%的AD腦內(nèi)存在CAA病理改變［33］，CAA特征性病理特點(diǎn)是皮質(zhì)和軟腦膜小血管內(nèi)Aβ沉積。CAA患者半卵圓中心EPVS與腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)［34］。抗Aβ免疫治療AD的研究發(fā)現(xiàn)，將Aβ從老年斑移除后，皮質(zhì)和軟腦膜CAA加重［35］，這提示從老年斑移除的Aβ沿著腦血管清除。尸檢發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)EPVS與Aβ負(fù)荷增加有關(guān)［23］。但AD和AD前期患者的臨床研究未發(fā)現(xiàn)EPVS與淀粉樣蛋白PET陽性、腦脊液Aβ相關(guān)［3，24，28］?？赡艿脑虬ǎ海?）半卵圓中心EPVS的Aβ沉積在血管內(nèi)，淀粉樣蛋白PET可能無法對其充分識別；（2）半卵圓中心EPVS與AD有關(guān)，但可能與Aβ無關(guān)，而與tau等其他因素有關(guān)；（3）Aβ清除途徑復(fù)雜，包括降解清除、血腦屏障清除、類淋巴間質(zhì)液清除和CSF清除［36］，而沿PVS清除可能不是其主要的清除途徑。

3.3 EPVS與tau蛋白 尸檢發(fā)現(xiàn)AD腦內(nèi)EPVS增多與神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）及tau蛋白增加有關(guān)［23］。tau蛋白也是AD的核心病理改變，其中CSF磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau protein，p-tau）、總tau蛋白（total tau protein，t-tau）和神經(jīng)顆粒蛋白分別是tau蛋白病理、神經(jīng)退行性變和突觸功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志物。CSF Aβ陽性的非認(rèn)知障礙患者半卵圓中心EPVS與CSF p-tau、t-tau及神經(jīng)顆粒蛋白顯著相關(guān)，提示AD連續(xù)譜中無癥狀者半卵圓中心的EPVS與tau蛋白病理、神經(jīng)退行性變和突觸功能異常相關(guān)［37］。AD患者基底節(jié)EPVS數(shù)量多也與CSF tau增多相關(guān)［28］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)也介導(dǎo)半卵圓中心EPVS與tau蛋白病理之間的聯(lián)系［38］。目前尚不清楚EPVS是tau蛋白累積的結(jié)果還是誘因，其可能的機(jī)制［39，40］包括： （1）EPVS引流障礙導(dǎo)致tau蛋白聚集；（2）tau蛋白直接損害血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過破壞其微管結(jié)構(gòu)或改變水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）介導(dǎo)的膜通道，影響PVS的流體動力學(xué)，最終引起EPVS。

4 總結(jié)與展望

EPVS的解剖學(xué)概念和術(shù)語已經(jīng)發(fā)展了一個多世紀(jì)，逐漸被認(rèn)為是神經(jīng)退行性病和腦血管病的生物學(xué)標(biāo)志物。雖然EPVS可視化評分存在天花板效應(yīng)，限制了研究者之間和不同研究之間的效度，但其易掌握、評價快速、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)易于在臨床推廣。目前尚無評價EPVS的“黃金”標(biāo)準(zhǔn)。本文總結(jié)了既往臨床研究中使用的EPVS可視化評分方法，以便臨床使用。EPVS可能影響AD的臨床和病理特點(diǎn)，但二者的關(guān)系尚存在爭議。未來需要標(biāo)準(zhǔn)化的EPVS影像學(xué)診斷方法，通過多中心臨床隊列研究或社區(qū)人群研究進(jìn)一步證實(shí)EPVS與AD的關(guān)系。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜曉光負(fù)責(zé)設(shè)計論文框架、起草論文；王鵬、于力群、劉琦慧、邱曉琪、段長琦負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)；周麗負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。