狄曉萌， 劉磊綜述， 王佳偉審校

猴痘是一種罕見(jiàn)的人畜共患病，由屬于正痘病毒的猴痘病毒（monkeypox virus， MPXV）感染引起。該病主要在西非和中非國(guó)家流行，其他地區(qū)的罕見(jiàn)報(bào)道與這些流行地區(qū)的輸入病例相關(guān)。但在2022年5月出現(xiàn)了迄今為止在非流行國(guó)家中最大的猴痘疫情暴發(fā)，同年7月，世界衛(wèi)生組織宣布猴痘為國(guó)際關(guān)注的公共衛(wèi)生緊急事件。2022年9月在我國(guó)發(fā)現(xiàn)了首例境外輸入病例，2023年6月開(kāi)始出現(xiàn)本土猴痘疫情，截至2023年9月，我國(guó)確診猴痘病例累計(jì)共1 403例，國(guó)家衛(wèi)健委已將猴痘列為乙類(lèi)傳染病進(jìn)行管理，急需預(yù)防和治療措施。除典型的皮疹癥狀以外，猴痘病毒感染還可能導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肺炎、腦炎以及角膜炎等多系統(tǒng)損害。本文將對(duì)猴痘病毒感染等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 猴痘病毒與猴痘疫情

猴痘是由MPXV引起的人畜共患疾病。猴痘病毒是屬于痘病毒科、脊椎動(dòng)物痘病毒亞科和正痘病毒屬的雙鏈包膜DNA病毒，鏡下為大小約200 nm×250 nm卵圓形或磚形顆粒，屬于天花病毒的近親，但傳染力相對(duì)較弱。該病毒于1958年在丹麥哥本哈根國(guó)家血清研究所的飼養(yǎng)猴中首次發(fā)現(xiàn)［1，2］。1970年首例人MPXV病例于剛果民主共和國(guó)發(fā)現(xiàn)，并成功分離出MPXV樣病毒。已知兩種不同的病毒亞型：西非亞型和中非 （剛果盆地） 亞型。目前病毒的常見(jiàn)和最主要的傳播亞型是西非亞型，與中非亞型相比，西非亞型引起的疾病較輕。既往MPXV主要局限于西非和中非地區(qū)，但2022年6月27日發(fā)布的《世衛(wèi)組織疫情更新》報(bào)告猴痘在英國(guó)、德國(guó)、西班牙和葡萄牙等非流行國(guó)家暴發(fā)，這次暴發(fā)疫情隨后被世界衛(wèi)生組織宣布為全球公共衛(wèi)生緊急事件［3］。MPXV發(fā)病率的增加可能部分歸因于20世紀(jì)80年代初天花疫苗接種計(jì)劃停止后人群免疫力的下降［4］。

猴痘通過(guò)動(dòng)物-人以及人-人之間兩種模式進(jìn)行傳播。主要宿主為非洲嚙齒類(lèi)動(dòng)物，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物也可成為傳染源。傳播途徑包括接觸感染動(dòng)物或人的體液（如血液、唾液、呼吸道飛沫和病變滲出物）以及性行為傳播。

病毒起初在接種部位增殖，繼而擴(kuò)散至引流淋巴結(jié)或血液（引起原發(fā)性病毒血癥）。繼發(fā)性病毒血癥在其從淋巴器官擴(kuò)散到血液后發(fā)生。最終，病毒寄居在皮膚和其他黏膜部位，如鼻、咽、眼和肛門(mén)生殖器區(qū)域［5］。在細(xì)胞水平上，病毒蛋白與宿主糖胺聚糖相互作用，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞［6］。

2 猴痘病毒感染的全身癥狀

猴痘病毒感染的潛伏期約為7~17 d，前驅(qū)期表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、嗜睡和淋巴結(jié)腫大等非特異性癥狀，持續(xù)約1~4 d后進(jìn)展為皮疹期，持續(xù)約14~28 d，特征為大小不等的疼痛和瘙癢性皮疹，首發(fā)于面部，隨后蔓延至軀干、雙手、下肢。皮疹呈離心性分布，經(jīng)歷從斑疹、丘疹、水皰、膿皰到結(jié)痂的演變階段，約2~6周后結(jié)痂脫落，遺留色素沉著及瘢痕。皮疹可繼發(fā)細(xì)菌感染，并可引起角膜感染、呼吸窘迫、肺炎、腦炎等并發(fā)癥［7，8］。

近期猴痘暴發(fā)的特征為口腔、泌尿生殖道及肛周黏膜受累，表現(xiàn)為咽炎、尿道炎、龜頭炎及直腸炎，提示了雙性戀和男男性行為者群體中的性傳播比例的升高［9］。

猴痘為自限性疾病，死亡率約1%~11%，主要發(fā)生于年輕人與兒童，尤其是處于免疫抑制狀態(tài)的患者。天花疫苗的接種對(duì)感染猴痘病毒有一定的交叉保護(hù)作用［10-13］。

3 猴痘病毒感染的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

3.1 臨床表現(xiàn) 既往對(duì)于MPXV感染的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的報(bào)道很少，已經(jīng)報(bào)道的病例主要局限于15歲以下的兒童和嚴(yán)重免疫缺陷的患者［14］。然而，在當(dāng)前MPXV流行期間，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥已經(jīng)在青壯年中觀察到［15-17］。

猴痘病毒感染的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括頭痛、肌痛、乏力及意識(shí)模糊等非特異性癥狀，以及癲癇、腦炎、急性播散性腦脊髓炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。神經(jīng)系統(tǒng)查體可見(jiàn)意識(shí)水平下降，瞳孔散大，視盤(pán)水腫，角膜反射消失，深部腱反射減弱等。

腦炎是與猴痘病毒感染相關(guān)的最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，發(fā)生率較低（約為2.0%）［18］。腦炎是由病毒、細(xì)菌、真菌、腫瘤或自身免疫反應(yīng)引起的腦實(shí)質(zhì)炎性病變。該病最常由病毒引起，病毒可直接作用于腦實(shí)質(zhì)，引起先前感染的再激活，或誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)。猴痘患者腦炎的發(fā)生率較低。首個(gè)詳細(xì)描述的MPXV相關(guān)腦炎的病例是在2003年美國(guó)MPXV暴發(fā)期間的1例6歲女童，該患兒在皮疹出現(xiàn)后數(shù)日內(nèi)迅速出現(xiàn)意識(shí)水平下降、肌肉僵直以及癲癇等癥狀。頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）顯示彌漫性皮質(zhì)、丘腦和腦干水腫，腦膜強(qiáng)化，左側(cè)丘腦及右側(cè)頂葉異常信號(hào)。該患者的腦脊液（cerebral spinal fluid， CSF）化驗(yàn)最初為中性粒細(xì)胞輕度升高，幾天后轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨图?xì)胞升高，CSF中檢測(cè)出MPXV特異性IgM抗體，而MPXV 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction， PCR）檢測(cè)為陰性，由于IgM不能通過(guò)血腦屏障，CSF中IgM的檢出提示病毒直接侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致鞘內(nèi)抗體的產(chǎn)生［19］。

與其他正痘病毒相似，猴痘可能通過(guò)其嗜神經(jīng)的特性以及繼發(fā)性免疫反應(yīng)介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，引起格林-巴雷綜合征、橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM）等疾病，具體的致病機(jī)制尚未明確。

在Money等［15］報(bào)道的3例患者中觀察到符合ADEM的影像學(xué)特征，頭部MRI通常表現(xiàn)為多灶性、雙側(cè)不對(duì)稱(chēng)的斑片狀、邊界不清的T2加權(quán)磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)序列（fluid-attenuated inversion recovery， FLAIR）高信號(hào)，病灶多位于基底節(jié)區(qū)、小腦、腦干、皮質(zhì)下白質(zhì)、灰白質(zhì)交界處和脊髓白質(zhì)，伴或不伴病灶周?chē)[和強(qiáng)化。腦脊液化驗(yàn)提示淋巴細(xì)胞增加、蛋白質(zhì)升高。部分考慮為病毒直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病例CSF中MPXV PCR檢測(cè)陽(yáng)性，經(jīng)過(guò)抗病毒治療后癥狀緩解、MPXV轉(zhuǎn)陰，但治療過(guò)程中出現(xiàn)新的局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，復(fù)查腰椎穿刺提示蛋白升高、淋巴細(xì)胞增多，提示MPXV感染誘發(fā)了免疫介導(dǎo)的ADEM。

3.2 猴痘病毒入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在途徑 動(dòng)物研究表明，受感染動(dòng)物的腦組織中檢測(cè)出MPXV，說(shuō)明MPXV可以穿透血腦屏障（blood-brain barrier， BBB）并表現(xiàn)出神經(jīng)侵襲能力。

實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)表明，MPXV可以通過(guò)嗅上皮侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在松鼠鼻腔接種剛果盆地MPXV株后，MPXV在鼻中隔黏膜和腦組織中的積累顯著增加［20］。此外，通過(guò)滴鼻接種MPXV，生物熒光成像顯示該病毒在動(dòng)物的鼻內(nèi)和腦組織中復(fù)制增加［21］。小鼠鼻腔接種MPXV后，病毒載量較高的的主要器官為腦、鼻中隔和鼻黏膜。這些結(jié)果表明鼻腔和嗅上皮可能是MPXV進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的主要途徑［22］。

此外，有研究表明MPXV可能通過(guò)感染白細(xì)胞，如單核/巨噬細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。靜脈注射MPXV病毒后，可在獼猴循環(huán)單核細(xì)胞中鑒定到MPXV-Zaire 79的特異性抗原。血液循環(huán)中受感染的單核細(xì)胞可以穿過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦組織。MPXV也可在巨噬細(xì)胞中快速?gòu)?fù)制，并被釋放到腦組織中［23］。

在2021年剛果民主共和國(guó)發(fā)生的疫情中，約有20%的猴痘患者出現(xiàn)結(jié)膜炎，可導(dǎo)致視力下降，這也可能是病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在途徑之一［24］。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 在懷疑MPXV相關(guān)神經(jīng)侵襲性疾病時(shí)，需行腦脊液病毒PCR檢測(cè)以及MPXVIgM/IgG抗體檢測(cè)，抗體通?？捎谀X脊液中存在較長(zhǎng)時(shí)間。由于猴痘患者可表現(xiàn)為脊髓炎等癥候群，需注意與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病以及髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗體相關(guān)疾病相鑒別，需完善血清水通道蛋白4（aquaporin 4， AQP4）抗體及MOG抗體檢測(cè)［15］。如果存在皮膚病變，那么還應(yīng)進(jìn)行水皰液MPXV PCR檢測(cè)和皮膚活檢［25］。由于近期猴痘感染通過(guò)性行為傳播的比率較前明顯升高，猴痘患者合并其他性傳播疾病的幾率較高，在患病前即可存在免疫功能低下?tīng)顟B(tài)，因此對(duì)人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染等相關(guān)合并癥的評(píng)估尤為重要［26］。

4 猴痘的預(yù)防與治療

4.1 疫苗接種 猴痘的預(yù)防及治療與其他正痘病毒感染相似。接種天花疫苗可能對(duì)于猴痘病毒感染有交叉保護(hù)作用，感染后的臨床癥狀較輕微。既往研究表明，在接種過(guò)天花疫苗的人群中，與感染MPXV的個(gè)體接觸后患猴痘的風(fēng)險(xiǎn)降低了約85%。疫苗接種策略包括對(duì)已經(jīng)接觸過(guò)猴痘患者的人群在接觸后4 d之內(nèi)進(jìn)行暴露后預(yù)防，以及對(duì)有高暴露風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行暴露前預(yù)防［27-29］。

4.2 抗病毒藥物 大多數(shù)病例較輕，通常為自限性病程。但對(duì)于免疫缺陷人群，預(yù)后通常較差，應(yīng)在疾病早期啟用抗病毒治療［26］。迄今為止，已有研究表明部分抗病毒藥物在體外和動(dòng)物模型中都表現(xiàn)出對(duì)MPXV的作用，包括tecovirimat、brincidofovir和cidofovir。其中用于治療MPXV最有前景的藥物是tecovirimat，曾于2018年7月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療天花［30］。

Tecovirimat（TPOXX或ST-246）作用于正痘病毒包膜蛋白VP37，阻斷病毒成熟和從受感染細(xì)胞中釋放這一最后步驟，從而抑制病毒在受感染宿主體內(nèi)的傳播。用法為成人每次口服或靜脈注射600 mg，每日2次，一個(gè)療程為14 d［31，32］。Tecovirimat已在美國(guó)及歐洲等地區(qū)的猴痘患者中應(yīng)用，并證實(shí)了其安全性［33］。

Cidofovir是一種抑制DNA復(fù)制的廣譜抗病毒藥物，已被批準(zhǔn)用于治療巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎，其抗MPXV的功效已在動(dòng)物模型中得到證實(shí)［34］。Brincidofovir（cidofovir的脂質(zhì)共軛物）是一種正痘病毒核苷酸類(lèi)似物DNA聚合酶抑制劑，口服生物利用度好，腎毒性較cidofovir減低，用法為成人每次口服200 mg，每周1次，共2劑 （第1天和第8天）［35］。

4.3 靜脈注射病毒免疫球蛋白 靜脈注射病毒免疫球蛋白（vaccinia immune globulin， VIG）是經(jīng)FDA許可用于治療牛痘疫苗某些接種并發(fā)癥的超免疫球蛋白。雖然VIG是一種潛在的治療方法［36，37］，但目前還缺乏有關(guān)VIG對(duì)猴痘和天花有效性的數(shù)據(jù)，而且VIG對(duì)猴痘或天花的使用也未在人類(lèi)身上進(jìn)行過(guò)測(cè)試。由于T細(xì)胞功能?chē)?yán)重免疫缺陷的患者禁忌接種疫苗，因此有猴痘接觸史的此類(lèi)患者可選擇接種VIG［38-40］。

4.4 免疫治療 當(dāng)考慮存在感染后免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)，需加用免疫治療，如靜脈應(yīng)用靜注人免疫球蛋白、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、血漿置換和/或利妥昔單抗等［26］。

5 總結(jié)

猴痘是一種全身性疾病，體外研究表明，MPXV具有神經(jīng)侵襲性，近期的疾病暴發(fā)中神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率的增長(zhǎng)證實(shí)了這一點(diǎn)。除頭痛、肌痛、乏力及意識(shí)模糊等非特異性癥狀以外，MPXV感染還可引起癲癇、腦炎、ADEM等嚴(yán)重并發(fā)癥?？赡艿臋C(jī)制包括感染后免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以及病毒直接侵入神經(jīng)系統(tǒng)。MPXV直接侵襲神經(jīng)系統(tǒng)的潛在途徑包括嗅上皮、循環(huán)單核/巨噬細(xì)胞以及結(jié)膜等。天花疫苗的接種對(duì)感染猴痘病毒有一定的交叉保護(hù)作用，近期MPXV的爆發(fā)可能與20世紀(jì)80年代初天花疫苗接種計(jì)劃停止后人群免疫力的下降相關(guān)。對(duì)接觸過(guò)猴痘患者的高危人群可考慮盡早進(jìn)行疫苗接種。對(duì)于免疫缺陷人群，應(yīng)在疾病早期啟用抗病毒治療。對(duì)于CSF中MPXV PCR及特異性IgM抗體陰性的患者，需考慮感染后免疫介導(dǎo)損傷可能，根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)拿庖咧委煼桨?。神?jīng)科醫(yī)生需提高對(duì)MPXV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，以促進(jìn)早期識(shí)別、診斷這些神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，采取相應(yīng)的防治措施。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：狄曉萌負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、撰寫(xiě)論文；劉磊負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)；王佳偉負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。