陳嘉穎，馮亞玲

子癇前期（preeclampsia）是妊娠期特有的疾病，通常在妊娠20 周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿和（或）伴全身各靶器官功能紊亂等臨床表現(xiàn)[1]，發(fā)病率約占所有妊娠并發(fā)癥的3%～5%[2]。子癇前期是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的常見原因，全球每年因子癇前期死亡的孕產(chǎn)婦達76 000 例，胎兒（新生兒）則高達500 000例[3]。然而，對于重度子癇前期并發(fā)靶器官損害的患者最有效的治療措施是終止妊娠。子癇前期的危險因素包括孕婦年齡≥40 歲、多胎妊娠、妊娠前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥35 kg/m2和吸煙史等[4]。盡管子癇前期的發(fā)病機制尚未完全闡明，但已有研究表明，其可能與胎盤缺血缺氧、氧化應激、血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應等因素有關[5]。由于子癇前期的異質(zhì)性，其發(fā)病不僅與遺傳因素有關，還與妊娠期飲食、環(huán)境因素等非遺傳因素有關。近年來，蛋白質(zhì)翻譯后修飾（post-translational modification）成為備受關注的研究領域，而其與疾病發(fā)病的非遺傳因素密切相關。在生理及病理條件下，蛋白質(zhì)翻譯后修飾能通過影響蛋白質(zhì)的活性、穩(wěn)定性、定位以及信號轉(zhuǎn)導等調(diào)控功能蛋白的活化、轉(zhuǎn)位、組裝等過程，進而影響蛋白質(zhì)功能的多樣性。目前，已有研究表明蛋白質(zhì)翻譯后修飾與多種疾病的發(fā)生有關，但其在子癇前期發(fā)病中的研究較少，有待進一步探討?，F(xiàn)就常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，如磷酸化（phosphorylation）、乙?；╝cetylation）、糖基化（glycosylation）、泛素化（ubiquitination）和乳酸化（lactylation）等修飾在子癇前期發(fā)病中的研究予以綜述，為探索子癇前期的發(fā)病機制提供新的研究視角。

1 蛋白質(zhì)翻譯后修飾概述

蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的高分子化合物，在執(zhí)行和調(diào)控細胞的生命活動中發(fā)揮重要作用。通常蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)錄和翻譯后仍需進行不同程度的加工和修飾，以實現(xiàn)其特定的功能。蛋白質(zhì)翻譯后修飾是指通過在一個或多個氨基酸殘基上添加修飾基團或水解特定基團的共價加工過程，以改變蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象與功能，對調(diào)控機體多樣化的生命活動有著重要作用。目前已知的蛋白質(zhì)翻譯后修飾多達400 余種，主要包括磷酸化、乙酰化、糖基化、泛素化和甲基化（methylation）修飾，以及最近發(fā)現(xiàn)的乳酸化、丙二?；╩alonylation）和琥珀酰化（succinylation）修飾等。蛋白質(zhì)翻譯后修飾是一個動態(tài)過程，在不同的條件下可能會發(fā)生改變，并且這些改變是可逆的。異常的蛋白質(zhì)翻譯后修飾可誘導多種疾病的發(fā)生，這一現(xiàn)象已在癌癥中得到證實[6]。子癇前期是一種與缺氧應激相關的妊娠代謝性疾病，推測在缺氧條件下，蛋白質(zhì)的翻譯后修飾可能會受到影響，導致蛋白質(zhì)功能異常，進而誘發(fā)子癇前期。因此，深入探究蛋白質(zhì)翻譯后修飾與子癇前期的關系，有助于更全面地闡明子癇前期的發(fā)病機制，且蛋白質(zhì)翻譯后修飾的可逆性有望為子癇前期的防治提供新的策略。

2 蛋白質(zhì)翻譯后修飾與子癇前期

2.1 蛋白質(zhì)磷酸化修飾蛋白質(zhì)磷酸化修飾是一種重要的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性的方式，通過蛋白激酶催化，將腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）中的磷酸基團轉(zhuǎn)移至底物蛋白質(zhì)的氨基酸殘基上[7]。真核生物體內(nèi)存在成千上萬個蛋白質(zhì)磷酸化位點，約有30%的蛋白質(zhì)會發(fā)生磷酸化修飾。蛋白質(zhì)中最常發(fā)生磷酸化修飾的氨基酸有蘇氨酸、絲氨酸和酪氨酸。

p38 絲裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）是MAPK 家族的成員之一，在受到理化因子、生物因子或細胞因子刺激時，p38 MAPK 的絲氨酸/蘇氨酸殘基會發(fā)生磷酸化修飾，并激活為磷酸化p38 MAPK（phosphoryla p38 MAPK，P-p38 MAPK）[8]。p38 MAPK、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、Yes 相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）等蛋白質(zhì)磷酸化修飾可能與子癇前期的發(fā)病相關。郭輝[9]研究發(fā)現(xiàn)，相比正常孕婦，子癇前期患者胎盤中P-p38MAPK 的表達明顯升高，這可能是由于子癇前期引起的缺氧應激導致p38MAPK 大量表達并發(fā)生磷酸化修飾，從而誘發(fā)中性粒細胞的炎性反應和血管內(nèi)皮細胞的損傷。STAT3 能通過調(diào)控凋亡和侵襲相關基因的轉(zhuǎn)錄影響胎盤滋養(yǎng)層細胞的侵襲能力，且STAT3 的磷酸化激活程度與滋養(yǎng)層細胞的增殖和侵襲能力呈正相關[10]。Hu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者胎盤中微小RNA-21 的表達增加，其通過抑制蛋白磷酸酶2A 的Bβ 調(diào)節(jié)亞基（protein phosphatase 2A Bβ，PP2A Bβ）的活性促使YAP 去磷酸化，從而導致細胞增殖和凋亡失衡，促使子癇前期的發(fā)生。

2.2 蛋白質(zhì)泛素化修飾蛋白質(zhì)泛素化修飾是指通過泛素活化酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連接酶（E3）的級聯(lián)酶促反應，將含有76 個氨基酸殘基的一個或多個泛素分子的羧基末端與蛋白質(zhì)賴氨酸殘基位點相結(jié)合的過程。泛素、E1、E2、E3、蛋白酶體及其底物蛋白質(zhì)構(gòu)成了泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitinproteasome system，UPS），該系統(tǒng)通過調(diào)控蛋白質(zhì)的降解維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)[12]。作為重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式，泛素化在細胞增殖、凋亡、自噬、DNA 損傷修復以及免疫應答等多種生理過程中發(fā)揮關鍵作用。UPS 在妊娠的建立和維持過程中具有重要作用，其參與調(diào)控胚胎滋養(yǎng)層細胞、蛻膜基質(zhì)細胞和蛻膜免疫細胞的增殖、遷移和凋亡等生理活動[13]。

轉(zhuǎn)錄因子Snail 能促使絨毛外滋養(yǎng)層細胞發(fā)生上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）并獲得遷移和浸潤能力[14]。Wu 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者胎盤組織中β-轉(zhuǎn)導重復蛋白E3 泛素蛋白連接酶（β-transducin repeat containing E3 ubiquitin protein，β-TrCP）的表達增加，其通過介導下游底物Snail 發(fā)生泛素化降解，抑制滋養(yǎng)層細胞的EMT 過程，導致滋養(yǎng)層細胞浸潤不足和胎盤血管重塑異常。FUN14 結(jié)構(gòu)域包含蛋白（FUN14 domaincontaining protein，F(xiàn)UNDC）的泛素化修飾可抑制缺氧導致的線粒體自噬反應，進而減輕滋養(yǎng)層細胞的氧化損傷。而Chen 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者胎盤滋養(yǎng)層細胞中FUNDC 的泛素化水平較低。膠質(zhì)細胞缺失因子1（glial cells missing homolog 1，GCM1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，在胎盤滋養(yǎng)層細胞中表達，通過調(diào)控胎盤生長因子和人合胞素-1（Syncytin-1）促進滋養(yǎng)層細胞的融合及血管生成，對維持胎兒的正常生長至關重要。Chiang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者胎盤組織中GCM1 表達減少，這可能是由于FBW2（Fbox and WD repeat domain containing protein 2）介導GCM1 發(fā)生泛素化降解，從而導致胎盤功能受損并誘發(fā)子癇前期的發(fā)生。

2.3 蛋白質(zhì)乙?；揎椀鞍踪|(zhì)乙?；揎検峭ㄟ^乙?；D(zhuǎn)移酶將乙?；鶊F從乙?；w轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的氨基酸殘基上。乙?；揎椫饕譃榘l(fā)生在蛋白質(zhì)氨基端的乙?；揎椇桶l(fā)生在蛋白質(zhì)賴氨酸上的乙?；揎棥＿@種修飾方式在調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)活性及代謝過程中都發(fā)揮著重要作用，并可能參與人類疾病的發(fā)展過程[18]。

Zhang 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期患者胎盤滋養(yǎng)層細胞中組蛋白H3 第27 位賴氨酸的乙酰化（H3K27ac）修飾顯著增加，而正常足月妊娠患者則呈下調(diào)趨勢。此外，Hu 等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)，急性缺氧可能會增加滋養(yǎng)層細胞組蛋白乙?；揎?，而慢性缺氧則可能減少該修飾。這表明不同程度的缺氧可能引發(fā)組蛋白乙?；揎椀牟煌兓?，從而影響子癇前期的發(fā)生發(fā)展。Xiong 等[21]研究表明，沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）具有抗衰老的功能，其可通過調(diào)控波形蛋白（vimentin）的乙酰化修飾增強滋養(yǎng)層細胞的侵襲性。α-輔肌動蛋白4（α-actinin-4，ACTN4）是維持細胞骨架完整性、調(diào)節(jié)細胞運動的重要蛋白質(zhì)[22]。Shangguan 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，子癇前期患者胎盤組織中ACTN4 多個賴氨酸乙?；稽c（lysine acetylation，Kac）的相對豐度下調(diào)，這表明ACTN4 的賴氨酸乙酰化修飾可能與子癇前期的發(fā)病有關，但具體機制仍需進一步研究。

2.4 蛋白質(zhì)糖基化修飾蛋白質(zhì)糖基化修飾是指在糖基轉(zhuǎn)移酶的催化下，糖類分子與特定蛋白質(zhì)氨基酸殘基共價結(jié)合的過程，這是蛋白質(zhì)翻譯后最常見的修飾之一，其中最常見的有N-糖基化修飾和O-糖基化修飾。糖基化修飾對調(diào)控蛋白質(zhì)折疊、靶向轉(zhuǎn)運、細胞定位、細胞間信號傳遞、細胞遷移、增殖及分化等都起著至關重要的作用[24]。異常的蛋白質(zhì)糖基化修飾與多種疾病密切相關，如自身免疫性疾病、腫瘤和炎癥性疾病等。

Flood-Nichols 等[25]發(fā)現(xiàn)，孕婦血漿蛋白糖基化修飾可能會降低單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附能力。尤其是重度子癇前期患者血漿蛋白的糖基化修飾異常減少會顯著增強單核細胞的黏附能力，加重子癇前期患者的炎癥反應。Dos Passos Junior 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下胎盤組織中蛋白質(zhì)O-乙酰葡萄糖胺基化（O-GlcNAcylation）修飾減少而導致對葡萄糖的攝取受阻。在重度子癇前期患者胎盤組織中，OGlcNAcylation 修飾水平降低，同時蛻膜組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（glucose transporter 1，GLUT1）含量也減少，這可能會引發(fā)糖酵解代謝紊亂，誘發(fā)子癇前期[27]。此外，Herghelegiu 等[28]研究表明，高度糖基化的人絨毛膜促性腺激素（hyperglycosylated-human chorionic gonadotropin，H-hCG）能促進絨毛外滋養(yǎng)層細胞的蛻膜和螺旋動脈重塑，避免子癇前期的發(fā)生。

2.5 蛋白質(zhì)乳酸化修飾蛋白質(zhì)乳酸化修飾是由Zhang 等[29]研究發(fā)現(xiàn)的一種由缺氧和乳酸誘導的新型表觀遺傳修飾。蛋白質(zhì)乳酸化修飾是指在細胞代謝過程中乳?；c蛋白質(zhì)賴氨酸殘基共價結(jié)合的過程，其在調(diào)控蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能、細胞代謝以及炎癥反應等過程中都發(fā)揮著重要作用。

Li 等[30]研究表明，在慢性缺血缺氧狀態(tài)下，子癇前期患者胎盤組織的乳酸含量、乳酸脫氫酶活性以及組蛋白的整體乳酸化水平均明顯高于正常孕婦。該研究通過缺氧誘導人滋養(yǎng)層來源細胞系（HTR-8/SVneo）和人妊娠早期絨毛外滋養(yǎng)層細胞系（TEV-1）細胞產(chǎn)生乳酸，生成的乳酸促使組蛋白發(fā)生乳酸化修飾，并且這種乳酸化修飾能夠上調(diào)胎盤組織中纖維化相關基因纖維連接蛋白1（fibronectin 1，F(xiàn)N1）和SERPINE1（Serpin Family E Member 1），促使胎盤組織發(fā)生纖維化，誘發(fā)子癇前期[30]。然而目前關于蛋白質(zhì)乳酸化修飾與子癇前期發(fā)病機制的研究較少，需要進一步探索。

2.6 其他蛋白質(zhì)翻譯后修飾除了前述的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，最近的研究還揭示了一些新型的翻譯后修飾方式，如蛋白質(zhì)的丙二?；揎棥ou 等[31]研究發(fā)現(xiàn)了賴氨酸丙二?；揎?，這是一種在進化中高度保守的?；揎椥问?，參與多種重要的生理過程，包括代謝調(diào)控、炎癥以及免疫調(diào)節(jié)等。Bruning 等[32]研究表明，蛋白質(zhì)丙二?；揎椗c血管生成和炎癥反應等生理過程相關，該研究通過敲除脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）抑制內(nèi)皮細胞增殖，進而阻礙血管生成。然而，關于蛋白質(zhì)丙二?；揎椩谧影B前期中的研究尚未見相關報道。另外，有關琥珀酰化、棕櫚酰化和腺苷酸化等其他新型蛋白質(zhì)翻譯后修飾的研究尚處于起步階段，且在可查閱的文獻中這些修飾在子癇前期發(fā)病機制中的作用也未見相關研究，因此這些新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾在子癇前期中的作用機制有待進一步探討。

3 結(jié)語與展望

子癇前期中多種蛋白激酶、信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄因子都存在翻譯后修飾，如磷酸化、乙?；⑻腔?、泛素化和乳酸化修飾等，這提示蛋白質(zhì)翻譯后修飾是子癇前期發(fā)生發(fā)展的重要分子機制。需要指出的是，本文僅局限于蛋白質(zhì)翻譯后修飾相關分子在子癇前期胎盤組織和滋養(yǎng)層細胞中的表達現(xiàn)象，具體的調(diào)控機制有待深入研究，且并未涉及不同的蛋白質(zhì)翻譯后修飾形式之間是否存在相互協(xié)同或競爭關系。由于蛋白質(zhì)翻譯后修飾存在可逆性的特征，因此蛋白質(zhì)翻譯后修飾作為靶點治療子癇前期具有可行性，值得進一步深入研究。