李英濤，黃曉武

子宮內(nèi)膜病變是婦科的常見疾病，無論是青春期、育齡期還是絕經(jīng)期女性，都可能發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，包括良性病變及惡性病變。臨床多表現(xiàn)為異常子宮出血，特別是絕經(jīng)后出血的患者，子宮內(nèi)膜病變惡性風(fēng)險高；育齡期女性合并排卵障礙時可出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律或月經(jīng)稀發(fā)，部分患者也可表現(xiàn)為不孕和流產(chǎn)；有時并無任何癥狀，僅檢查時發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜影像學(xué)異常。組織病理學(xué)是診斷子宮內(nèi)膜病變的“金標準”[1]。通過對子宮內(nèi)膜組織取樣，獲得充足、有效的樣本進行病理學(xué)診斷，是臨床醫(yī)生對疾病進行診斷、治療和隨訪至關(guān)重要的環(huán)節(jié)[2]。

診斷性刮宮術(shù)是傳統(tǒng)的子宮內(nèi)膜取樣方法，具有疼痛、非直視下操作可能導(dǎo)致漏診等缺點。自20 世紀60 年代起，多種子宮內(nèi)膜取樣方法不斷被發(fā)明和改進，目前許多國家和地區(qū)已實現(xiàn)在門診條件下安全、快捷、高效、無明顯疼痛地獲取內(nèi)膜組織標本[3]，部分方法可用于對高危人群進行子宮內(nèi)膜癌篩查?，F(xiàn)有的各種子宮內(nèi)膜取樣方法各有優(yōu)劣，現(xiàn)對子宮內(nèi)膜取樣方法的演變與應(yīng)用進展進行綜述，旨在為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 診斷性刮宮術(shù)

診斷性刮宮術(shù)于1843 年由Recamier 發(fā)明并最早應(yīng)用于臨床，通過刮匙刮取宮腔內(nèi)膜及宮腔內(nèi)容物進行檢查，這項技術(shù)早于麻醉和無菌術(shù)的發(fā)明；1872 年法國將診斷性刮宮術(shù)用于子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的診斷，隨著病理學(xué)的發(fā)展，診斷性刮宮術(shù)逐漸成為臨床工作中診斷疾病的常用方法；1880 年Munde記載了使用鈍性刮匙的方法與經(jīng)驗；20 世紀20 年代，Kelly 在門診條件下進行診斷性刮宮術(shù)，在患者可接受的情況下不使用麻醉進行操作；目前診斷性刮宮術(shù)廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜取樣，也是臨床上處理異常子宮出血和內(nèi)膜增生的常用診療方法[4-5]。

20 世紀50 年代，診斷性刮宮術(shù)在安全性方面受到質(zhì)疑，其盲法操作可能導(dǎo)致異常出血（0.4%）、感染（0.3%～0.5%）和子宮穿孔（0.6%～1.3%）等并發(fā)癥[6-7]。研究還報道，60%行診斷性刮宮術(shù)的病例僅搔刮到不足50%的宮腔面積，導(dǎo)致假陰性的診斷，造成漏診；特別是對子宮內(nèi)膜息肉等局灶性宮腔內(nèi)病變，診斷準確性較低[8]。此外，診斷性刮宮術(shù)可造成患者疼痛，多需麻醉下進行，增加治療費用，而且不適宜子宮內(nèi)膜病變的篩查[9]。因傳統(tǒng)診斷性刮宮術(shù)的諸多弊端，逐漸發(fā)明、改良了各種新的子宮內(nèi)膜取樣方法。

2 子宮內(nèi)膜取樣器

2.1 子宮內(nèi)膜組織取樣器

2.1.1 可重復(fù)使用的負壓型子宮內(nèi)膜抽吸器 1849年James 最早使用負壓真空泵裝置進行內(nèi)膜抽吸。1934 年Bela Lorincz 描述了一種并發(fā)癥少、能在門診環(huán)境使用的內(nèi)膜抽吸裝置，可用于子宮內(nèi)膜病變的篩查。目前報道最多的、可重復(fù)使用的負壓型子宮內(nèi)膜取樣器為Vabra 抽吸器，1968 年由Jensen 首次報道[7]。Vabra 抽吸器包含一長240 mm、外徑3 mm的金屬套管，連接一個用于保留組織碎片的有濾網(wǎng)的塑料容器，并連接電動真空泵[6]。金屬套管進入宮腔后，打開真空泵，用手指按住套管近端的兩開口以形成負壓，通過抽吸獲取內(nèi)膜組織并撤出套管，重復(fù)操作數(shù)次以確保對整個宮腔表面進行充分取樣[10-11]。與傳統(tǒng)診斷性刮宮術(shù)相比，Vabra 抽吸器可降低成本，減輕患者痛苦，可用于無癥狀女性的篩查[12]。Vabra 抽吸器可對41.6%的宮腔表面進行取樣，較其他負壓型裝置取樣面積大，其診斷子宮內(nèi)膜癌的總符合率為86%[13-14]。但Vabra 抽吸器對子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等占位性病變的樣本采集率低，無法獲得足夠標本用于病理診斷。雖然該方法較診斷性刮宮術(shù)疼痛減輕，但金屬套管連接的真空泵負壓可達600 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），高負壓仍會給患者帶來不適感[6]。

2.1.2 一次性負壓型子宮內(nèi)膜取樣器 1984 年Cornier 首次描述Pipelle 一次性負壓型子宮內(nèi)膜取樣器，其長235 mm，有外徑3.1 mm 的聚丙烯制外鞘，回抽內(nèi)鞘時沿負壓梯度產(chǎn)生吸力，從而在宮腔四壁上進行組織吸取。Pipelle 取樣器使用便捷，無需擴張宮頸和麻醉，出血極少，低負壓可減輕患者疼痛或不適，無需真空泵裝置，成本更低廉。一次性子宮內(nèi)膜取樣器中，Pipelle 取樣器目前應(yīng)用與研究最多，該取樣方法可獲得充足的內(nèi)膜樣本，獲取內(nèi)膜樣本的滿意度為73.9%～100%[6]。研究顯示，Pipelle 取樣器診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度為77.4%～94.1%，特異度為98.5%～100%[15-16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Pipelle 取樣器對子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變子宮內(nèi)膜不典型增生均有高敏感度（99.6%）和高特異度（98%～100%），可作為以上兩種病變的門診篩查、評估工具[17]。此外，有研究報道，結(jié)合經(jīng)陰道超聲檢查使用Pipelle 取樣器對內(nèi)膜厚度＞4 mm 的絕經(jīng)后出血患者進行內(nèi)膜取樣，診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度和特異度均達100%[18]。綜合超聲檢查與臨床評估，當子宮內(nèi)膜癌低風(fēng)險人群出現(xiàn)異常子宮出血時，也可使用Pipelle 取樣器進行門診篩查[19-20]。但Pipelle 取樣器的使用存在局限性，其為盲法操作，可能存在一定的假陰性結(jié)果[17]；子宮內(nèi)膜萎縮的患者使用Pipelle 取樣器時，可能因?qū)m頸狹窄和內(nèi)膜萎縮無法獲取足夠標本，影響診斷準確度；對于診斷子宮內(nèi)膜息肉等宮內(nèi)局灶性病變，使用Pipelle 取樣器的敏感度僅為22.45%，診斷準確率為71.53%[21]。

Pipelle 取樣器在使用過程中被不斷改良。PipelleH是英國倫敦皇家自由醫(yī)院在傳統(tǒng)Pipelle 取樣器基礎(chǔ)上設(shè)計的“加長款”取樣器，全長500 mm，與傳統(tǒng)Pipelle 取樣器結(jié)構(gòu)相似，可用于經(jīng)陰道宮腔鏡檢查（不放置窺器，無需夾持宮頸）中的內(nèi)膜取樣。門診宮腔鏡檢查完成后，將宮腔鏡置于宮頸內(nèi)口水平，撤出光學(xué)視管，將Pipelle H 插入光學(xué)視管通道，置入宮腔后旋轉(zhuǎn)并收回抽吸桿獲取內(nèi)膜組織。當宮腔內(nèi)存在彌漫性病變，而無肉眼可疑惡性病灶時，可使用該取樣器獲得更多內(nèi)膜標本，這種方法不需要放置窺器、鉗夾宮頸即可進行取樣，避免了這些操作給患者造成的不適[7]。Pipelle Mark Ⅱ是法國Laboratoire CCD公司改良的一種取樣器，結(jié)構(gòu)與Pipelle 取樣器相似，不同之處是在抽吸桿遠端2 cm 處具有一粗糙面，該粗糙面可在抽吸桿旋轉(zhuǎn)時刷取子宮內(nèi)膜脫落細胞。取樣后將粗糙面部分割斷、置于細胞保存液中送檢細胞學(xué)分析，抽吸到的子宮內(nèi)膜組織進行組織學(xué)分析。對于絕經(jīng)后女性和子宮內(nèi)膜萎縮的患者，使用傳統(tǒng)Pipelle 取樣器可能無法獲取足量標本，而使用Pipelle Mark Ⅱ則能補充獲取細胞學(xué)標本，進行細胞學(xué)檢查[7，22]。此外，各國在Pipelle 取樣器基礎(chǔ)上，對材質(zhì)、形狀、管口設(shè)計和側(cè)開口設(shè)計等方面進行了改良，研發(fā)了其他的一次性負壓型取樣器，如Karman套管、MedGyn 取樣器等，均有一定應(yīng)用價值[23-25]。

2.2 子宮內(nèi)膜細胞學(xué)取樣器Tao 刷（TAO Brush）于1993 年由美國最先獲批使用，由一帶鞘的3 mm圓柱形刷頭組成，向后拉動外鞘，使刷頭經(jīng)宮頸進入宮腔至宮底，旋轉(zhuǎn)360°刷取子宮內(nèi)膜細胞，重復(fù)3～5次以收集足夠的子宮內(nèi)膜細胞標本，收集完成后向前推動外鞘，取出Tao 刷，切斷刷頭部分并浸在細胞保存液中，后續(xù)進行子宮內(nèi)膜細胞學(xué)診斷[26]。Tao 刷使用便捷，能在門診條件使用，無需擴張宮頸和麻醉，僅有輕微疼痛，患者接受度高，是目前臨床應(yīng)用最多的一種子宮內(nèi)膜細胞學(xué)取樣器。Tao 刷的標本滿意度為89.9%～100%[6]；與組織學(xué)診斷符合率為91%～96%[7]。其診斷子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌的敏感度和特異度分別為91.7%～100%和96%[27]。另外，對于絕經(jīng)后女性或內(nèi)膜萎縮的患者應(yīng)用Pipelle取樣器可能無法獲取足夠的組織標本時，可使用Tao 刷獲取細胞學(xué)標本進行細胞學(xué)檢查，樣本采集不充足率更低（2%vs.12%）[6]。Tao 刷的局限性在于其圓柱狀結(jié)構(gòu)，無法于宮角部獲取足夠的內(nèi)膜細胞標本，易漏診宮角部病變。還有研究指出，由于這種取樣器所獲標本進行的是細胞學(xué)檢查，無法替代組織學(xué)明確診斷，不易區(qū)分子宮內(nèi)膜單純性增生和子宮內(nèi)膜增生紊亂。在蘇格蘭愛丁堡地區(qū)，使用Tao 刷較Pipelle 取樣器費用更高，需結(jié)合患者經(jīng)濟情況等選擇取樣方法[6]。

另一種應(yīng)用較多的子宮內(nèi)膜細胞學(xué)取樣器為Li刷（Li Brush），于2014 年發(fā)明使用，其為一倒錐形毛刷，形狀與宮腔相似，刷毛致密，可獲取宮角部的細胞標本，對內(nèi)膜進行更全面的采樣[6]。使用Li 刷篩查子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生不伴非典型增生的敏感度和特異度分別為92.73%和98.15%[2]。

子宮內(nèi)膜細胞學(xué)取樣器均可于無麻醉條件的門診環(huán)境使用，操作簡便、快捷、高效，并能夠有效減少子宮內(nèi)膜損傷、宮腔感染甚至子宮穿孔等風(fēng)險，降低患者的疼痛和不適感。盡管使用這類取樣器得到的是細胞學(xué)診斷，但絕經(jīng)后女性和子宮內(nèi)膜萎縮的患者進行組織學(xué)取樣相對困難，細胞學(xué)取樣器可以提供子宮內(nèi)膜細胞標本，獲取標本的滿意度不受絕經(jīng)年限和子宮內(nèi)膜厚度的影響，得到的細胞學(xué)診斷能夠協(xié)助診治。但由于脫落細胞樣本需聯(lián)合液基薄層細胞學(xué)技術(shù)進行子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查，細胞涂片、閱片相對困難，目前缺乏細胞學(xué)家一致認可的嚴格的子宮內(nèi)膜細胞學(xué)診斷標準，需要經(jīng)驗豐富的專家進行判讀；而且子宮內(nèi)膜細胞的變化與體內(nèi)激素水平相關(guān)，對細胞取材的時間不同也會影響細胞學(xué)檢查結(jié)果的判讀；另外，子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查無法提供關(guān)于子宮腺體狀態(tài)、比例和內(nèi)膜間質(zhì)等情況的信息，不能代替組織病理學(xué)檢查的“金標準”方法[28]。

2.3 微量組織子宮內(nèi)膜取樣器2001 年，我國研制了微量組織取樣器SAP-1 進行子宮內(nèi)膜取樣，SAP-1取樣器直徑2.8 mm，長度250 mm，由外鞘、采集環(huán)和手柄組成。外鞘是一標有刻度的塑料軟管，鞘內(nèi)有可滑動、尖端分布有鋸齒狀刮刀的采集環(huán)，采樣時可達到而不超過內(nèi)膜基底層，獲得微量子宮內(nèi)膜組織用于病理診斷；于宮腔內(nèi)打開采集環(huán)，其形狀與宮腔形狀相似，可360°旋轉(zhuǎn)取樣器采集宮腔四壁及兩側(cè)宮角的內(nèi)膜標本，旋轉(zhuǎn)15 圈左右以保證采樣充足[29]。取樣結(jié)束后，將采集環(huán)收回外鞘中，避免其他細胞和周圍環(huán)境污染內(nèi)膜標本。SAP-1 取樣器結(jié)構(gòu)輕薄，可順利進出宮腔，無需擴張宮頸，微創(chuàng)、無痛、安全且快捷，適用于門診篩查。

Zhang 等[28]一項納入1 551 例子宮內(nèi)膜病變高危患者的隨機對照研究，使用SAP-1 取樣器獲取內(nèi)膜組織標本的充足率達81.2%，標本充足率與患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜病變的類型有關(guān)；與宮腔鏡下定位活檢比較，SAP-1 取樣器在鑒別良性與惡性子宮內(nèi)膜病變方面具有良好的一致性，診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為91.7%、100.0%、100.0%和99.3%，診斷子宮內(nèi)膜增生不伴非典型增生的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為82.0%、100.0%、100.0%和99.4%，可作為篩查子宮內(nèi)膜癌及其癌前病變的可靠方法。但使用SAP-1 采樣時患者子宮內(nèi)膜須達到一定厚度，若為絕經(jīng)后女性或子宮內(nèi)膜厚度小于5 mm 的患者，取樣不足時可出現(xiàn)假陰性診斷，因此需結(jié)合超聲檢查等綜合評估。有研究推薦SAP-1 取樣器適用于內(nèi)膜厚度大于6.5 mm 及可疑子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜不典型增生的患者[28]。SAP-1 對子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等宮內(nèi)良性占位性病變采樣的標本滿意度較低，在診斷方面存在局限。此外，使用這種方法用于病理診斷的組織標本塊相對較小，閱片、診斷相對困難，需要由經(jīng)驗豐富的高年資病理科醫(yī)師進行判斷，以保證診斷的準確性[6，28]。

3 宮腔鏡下定位活檢

宮腔鏡直視下定位活檢是診斷宮內(nèi)疾病的“金標準”，隨著技術(shù)不斷發(fā)展，宮腔鏡已能在門診條件下使用，誕生了“診室宮腔鏡（office hysteroscopy）”這一概念，實現(xiàn)在宮腔鏡檢查中“即診即治”[30]。目前，外鞘直徑小于5 mm 的宮腔鏡無需應(yīng)用陰道窺器或?qū)m頸鉗，可直接置于宮腔進行經(jīng)陰道內(nèi)鏡技術(shù)的檢查，明顯減輕患者的疼痛，可對宮內(nèi)病變進行定位活檢，是一種安全、有效的內(nèi)膜評估工具[31-32]。隨著各種微型設(shè)備（如迷你電切鏡等）不斷推廣，診室宮腔鏡下定位活檢逐步得到普及。宮腔鏡下定位活檢診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度和特異度分別為83.6%～86.4%和99.2%～99.7%[31，33]。當其他內(nèi)膜取樣方法的樣本不足時，可進行宮腔鏡下定位活檢以明確診斷，研究證實宮腔鏡檢查可提高內(nèi)膜取樣的準確性，是目前子宮內(nèi)膜取樣方法的“金標準”[34-35]。

宮腔鏡下定位活檢的最大優(yōu)勢是可對局灶性病變進行定位取樣活檢，可直視下觀察到病變，并可檢查中直接摘除局灶病變組織，是目前診斷和處理子宮內(nèi)膜息肉等局灶性病變應(yīng)用最多的方法[8]。當超聲檢查可疑子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤等局灶性病變時，與Pipelle 取樣、診斷性刮宮術(shù)等盲法操作對比，宮腔鏡下定位活檢能夠明確診斷，獲取的組織標本含量也更多[3]。目前宮腔鏡下定位活檢常采用外鞘直徑為4.4～5.5 mm 的宮腔鏡，使用7Fr（直徑2.33 mm）活檢鉗能夠比5Fr（直徑1.67 mm）的器械抓取更多的組織，定位活檢時抓取病灶后適當向前推并鉗夾可獲得更多組織，還可對可疑病變部位進行多點活檢。對于子宮內(nèi)膜菲薄、表面光滑的絕經(jīng)后女性或內(nèi)膜萎縮患者，鉗夾、定位活檢相對困難時，可聯(lián)合電鉤、電針等器械對病灶周圍組織進行分離，再使用活檢鉗定位活檢[36]。此外，當超聲可疑高位宮頸內(nèi)膜惡性病變時，可宮腔鏡下對高位宮頸內(nèi)膜病變定位活檢，以明確病變來源于宮腔還是宮頸[37]。因其成本較高、操作時間較長及患者耐受性存在差異等因素，目前宮腔鏡下定位活檢不作為子宮內(nèi)膜病變的篩查方法[30]。當使用其他取樣方法對子宮內(nèi)膜病變高?；颊吆Y查結(jié)果不滿意時，需進行宮腔鏡下定位活檢。當其他取樣方法已診斷子宮內(nèi)膜癌，此類患者則無需再進行宮腔鏡檢查，因為膨?qū)m介質(zhì)是否會造成惡性內(nèi)膜病變的播散仍存在爭議[31]。

4 結(jié)語

診斷性刮宮術(shù)作為傳統(tǒng)的子宮內(nèi)膜取樣方法，因為其盲法操作、患者疼痛、可能需要麻醉等不足，在子宮內(nèi)膜取樣方面逐漸被各種新的子宮內(nèi)膜取樣方法所替代。多種子宮內(nèi)膜取樣方法均可用于異常子宮出血、慢性子宮內(nèi)膜炎的診斷，部分方法可用于對子宮內(nèi)膜癌高危人群的篩查[38]。當子宮內(nèi)膜厚度尚可、未提示明確局灶性病變時，可采用一次性的子宮內(nèi)膜組織取樣器或微量組織子宮內(nèi)膜取樣器；當患者為絕經(jīng)后女性或內(nèi)膜萎縮時，可采用子宮內(nèi)膜細胞學(xué)取樣器；當影像學(xué)檢查提示局限性病灶、其他方法不能獲取足夠標本或無法明確診斷時，需進行宮腔鏡下定位活檢，其是診斷宮內(nèi)疾病的“金標準”。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)不同的適應(yīng)證及患者需求，針對不同人群選擇適當?shù)姆椒ㄟM行子宮內(nèi)膜取樣，及早發(fā)現(xiàn)病變，及早治療。